肾癌是成人肾脏最常见的恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的80%～90%^[1]，死亡率占泌尿系肿瘤第一位。肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma，CCRCC）是肾癌最常见的病理类型^[2]，其手术方式的选择、预后及五年生存率与病理分级密切相关^[3,4]。研究表明，病理分级不同，手术方式也不同，低级别者可选择保留肾单位手术，高级别者应行根治术^[4]，而且病理级别越高，术后复发及预后不良的风险越大^[5]。DWI是一种简便无创的MRI功能成像技术，能够在分子水平检测肿瘤内水分子的扩散情况，其定量指标ADC值，可量化组织的灌注、扩散效应，反映肿瘤的恶性程度。由于肿瘤异质性，ADC值信息也呈现多样化。笔者旨在探讨及比较不同ADC值在预测肾透明细胞癌Fuhrman分级中的应用价值。

1　材料与方法

1.1　临床资料

       回顾性分析2012年6月至2019年9月徐州医科大学附属医院经手术病理证实的肾透明细胞癌患者，纳入标准：(1)术前行双肾MRI常规检查及DWI检查；(2 )术后病理证实为肾透明细胞癌，有明确的Fuhrman分级；(3) MRI检查前未行手术、射频消融等任何抗癌治疗。排除标准：(1)图像质量欠佳或资料不齐全；(2）合并其他恶性肿瘤者。

       共计92例，依据Fuhrman核分级标准，Ⅰ级12例，Ⅱ级45例，Ⅲ级25例，Ⅳ级10例；高级别组(Ⅲ、Ⅳ级）35例，低级别组(Ⅰ、Ⅱ级)57例。

1.2　检查方法

       采用GE公司signa3.0 T超导型MR扫描仪，仰卧位，头先进。扫描范围包括全部肾脏，所有患者均行MR常规扫描、DWI成像，部分行轴位多期动态增强扫描。常规MR平扫：包括轴位T1WI，冠状位T2WI，轴位T2WI，及轴位压脂T2WI (T2WIfs)。DWI采用平面回波成像序列（echo planar imaging，EPI)，b值为0和800 s/mm²，TR 7500 ms，TE 65 ms，矩阵为96×130，FOV 40 cm×40cm，层厚6 mm，层间距2 mm。

1.3　数据分析

       所有原始图像数据传至GE ADW4.6后处理工作站，自动生成ADC伪彩图，调整阈值范围以包含整个肾脏，由2名高年资MRI诊断医师应用双盲法对所有图像进行分析，意见不一致时，协商解决。选择增强、T2WI、DWI及ADC伪彩图同一层面，完全避开坏死、囊变、出血及钙化区域，测量肿瘤实质的ADCmean、ADCmin，选取肿瘤最大层面放置感兴趣区（region of interest，ROI)，大小为80~100 mm²，为减少误差，每个病灶至少测量三次，取平均值。测量对侧正常肾脏肾门水平前唇、后唇及肾体部实质的ADC值，取平均值，然后计算rADCmin (ADCmin与正常肾脏ADC值的比值）。

1.4　统计学分析

       应用SPSS 25.0统计软件进行统计学分析，服从正态分布的计量资料以均数±标准差(±s）表示。Ⅰ～Ⅳ级不同病理分级间的ADCmean、ADCmin及rADCmin比较采用单因素方差分析，事后两两级别间的比较采用LSD法；高、低级别组间三者的比较采用独立样本t检验；病灶的三种不同ADC值与Fuhrman分级之间的相关性采用Spearman秩相关分析；用ROC曲线比较三种不同ADC值的诊断效能，分别计算ROC曲线下面积，最佳诊断阈值，以及相应的敏感度、特异度，P<0.05差异有统计学意义。

2　结果

2.1　CCRCC的常规MRI及增强扫描表现

       常规MR图像上，病灶实质部分在T1WI呈等、低信号，在T2WI成等、高或混杂信号，增强后皮髓质期强化最明显，DWI图像上，肿瘤实质部分呈等、高信号，坏死部分呈低信号，ADC伪彩图上，肿瘤实质部分一般呈黄色或黄绿色混合信号，液化坏死区呈红色信号（图1，图2)。

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图1  患者，男，69岁，右肾CCRCC，FuhrmanⅠ级。A：病灶T1WI呈等信号；B：T2WI呈等、稍低信号；C：增强扫描皮髓质期强化明显；D：DWI呈等、稍高信号，b值为800 s/mm²；E：ADC伪彩图病灶呈黄色与绿色；F：病理切片（HE　×200)示细胞核小且规则，核仁不明显
图2  患者，女，49岁，左肾CCRCC，Fuhrman Ⅲ级。A：病灶T1WI呈等高低混杂信号，伴斑片状坏死、出血区；B：T2WI呈混杂高信号；C：增强扫描皮髓质期病灶实质成分明显强化，液化坏死区无强化；D：DWI示病灶实质部分为高信号，b值为800 s/mm²；E：ADC伪彩图病灶实质为黄色与绿色，液化坏死区呈红色；F：病理切片（HE　×200)示细胞核较大，形态不规则，可见核仁

2.2　不同Fuhrman病理分级间三种ADC值的差异

       不同病理级别间ADCmean、ADCmin、rADCmin差异均有统计学意义，两两比较各组间差异均有统计学意义（表1)。

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表1  不同病理分级CCRCC的ADCmean、ADCmin、rADCmin比较(±s)

2.3　高、低级别组间三种不同ADC值的比较

       高、低级别组间ADCmean、ADCmin、rADCmin的差异均有统计学意义（表2)。

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表2  高、低级别组间CCRCC的ADCmean、ADCmin、rADCmin比较(±s)

2.4　三种ADC值与CCRCC Fuhrman分级之间的相关性

       CCRCC病灶的ADCmean、ADCmin、rADCmin与Fuhrman分级均呈高度负相关(r=-0.755、r=-0.826，r=-0.880 ，P< 0.01)，即随着Fuhrman分级的升高，三者均呈明显下降趋势，以rADCmin相关性系数最高。

2.5　不同Fuhrman分级CCRCC的ADCmean、ADCmin及rADCmin ROC曲线分析

       在鉴别高、低分化CCRCC方面，ADCmin、rADCmin的AUC分别为0.948，0.963，而ADCmean的AUC为0.916，明显低于前两者，故ADCmin具有更高的诊断效能，且rADCmin诊断效能最高（表3，图3)。

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图3  ADCmean、ADCmin、rADCmin鉴别高、低级别CCRCC的ROC曲线图

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表3  ADCmean、ADCmin、rADCmin鉴别高、低级别CCRCC的效能

3　讨论

3.1　DWI序列在肿瘤病理分级中的应用

       DWI是目前唯一能在活体组织中无创性检测水分子扩散运动的功能成像，ADC值是其定量指标。肿瘤细胞致密，构成比高，水分子扩散较正常组织受限，ADC值降低。高病理级别者，肿瘤生长活跃，异形性大，细胞更致密，水分子扩散受限加重，ADC值更低。许多研究^[6,7,8,9]表明肿瘤ADC值与组织分化程度呈密切负相关，即随着病理级别的增高，ADC值呈下降趋势。本研究应用三种不同的ADC值参数，均得到与既往文献类似的结论。

3.2　ADCmin与肾透明细胞癌Fuhrman分级的相关性

       以往研究中应用的ADC值参数多采用ADCmean。由于肿瘤异质性，单一的ADCmean可能不能真实准确地反映肿瘤的恶性程度及生物学行为。近年来认为ADCmin是肿瘤的"热点区"，能够准确反映肿瘤内部分化程度差异，从而评估肿瘤的恶性程度。ADCmin在食管癌、脑膜瘤的病理分级预测中已有应用^[11,12]，结果大多是发现ADCmin具有相对的优势。张宇馨等^[10]研究发现，在ADC直方图所有参数中，ADCmin对肾透明细胞癌的诊断效能最高。本研究结果显示ADCmin与CCRCC病理分级的负相关性系数及ROC曲线下面积均大于ADCmean，与前者的结论基本一致。分析原因可能是ADCmin反映的是肿瘤细胞最致密、增殖最活跃的区域，因此能有效地排除混杂成分的干扰，相比ADCmean，ADCmin具有更高的可比性。

3.3　rADCmin的应用价值

       组织中水分子扩散复杂，影响因素较多。在固定机型及选定b值的前提下，为了消除个体生理差异引起的基础灌注、呼吸、心跳等因素对ADC值的影响，本研究在基于ADCmin有相对优势的基础上引入了rADCmin，即病灶的ADCmin与正常肾脏的ADC值的比值。有许多学者应用rADCmean值对疾病研究^[13,14]，结论不尽一致，但rADCmin的应用较少。She等^[15]研究发现，rADCmin在鉴别诊断神经胶质瘤和毛细血管星形细胞瘤方面有较高灵敏度和特异度。在肾脏肿瘤方面，rADCmin的应用鲜有报道。本研究引入rADCmin作比较，结果发现，三种不同的ADC值参数中，rADCmin的相关性系数最高，诊断效能最大，对应的敏感度、特异度可达91.2%、88.6%。笔者认为可能rADCmin在一定程度上消除了个体差异对ADCmin的影响，所以更加标准化，可比性及客观性更强。

       综上所述，ADCmin、rADCmin及ADCmean均与CCRCC的Fuhrman分级密切相关，其中rADCmin参数最优。相比以往常用的ADCmean，ADCmin及rADCmin具有更高的诊断、预测价值，可为临床手术方案的选择及预后评估提供更好的参考依据。

       本研究尚存在一些不足之处：本研究属于回顾性研究，病例的选取可能存在偏倚，四个病理级别间样本量分布不均；选取b值单一，未能对其他b值所得ADC值进行分析，有待于日后进一步研究。