室管膜瘤和间变性室管膜瘤是中枢神经系统内的原发肿瘤，肿瘤细胞主要来源脑室周围的室管膜细胞，可发生于侧脑室、第三脑室和第四脑室，脑实质内也可发生，临床上最常见于第四脑室^[1]。根据最新版世界卫生组织对中枢神经系统肿瘤分级显示，室管膜瘤和间变性室管膜瘤归属不同的级别，后者级别更高，也被称为恶性室管膜瘤^[2]。恶性程度不同的室管膜瘤，其临床治疗策略是有差别的，肿瘤是否转移和复发取决于肿瘤的级别和治疗措施，因此术前准确评估室管膜瘤的分级对医生制定临床策略和改善患者预后都很有意义^[3,4]。室管膜瘤与间变性室管膜瘤术前常常不易区分，一方面是因为患者的临床表现相似，体征亦无明显区别^[5]。另一方面，常规MRI提供的信息有限，二者的表现也无特异性^[6]。

       扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)的优势在于无需对比剂就能捕捉病灶内部微小的差异，比如水分子的微观扩散运动。ADC是由DWI重建计算得到的，它可以将DWI捕获的信息通过ADC值定量表示出来。多种因素如组织的代谢、结构和功能会影响水分子的运动，所以DWI和ADC可以用来表征组织的病理生理情况。充分利用肿瘤所有体素是全域ADC直方图分析法的特点，此时整个病灶都作为感兴趣区，直方图各个参数代表全部ADC值的分布情况，整合分析这些数据可以间接反映肿瘤的病理特征^[7]。目前，在脑肿瘤的分级和鉴别诊断中^{[8,9,10,11,12]}，全域ADC直方图分析法得到了广泛应用。本研究旨在通过对比分析室管膜瘤及间变性室管膜瘤ADC直方图的特征，探讨其在区分二者中的价值。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       本研究获得了医院伦理委员会的批准。从河南省人民医院影像归档和通讯系统(picture archiving and communication systems，PACS)中搜集了2017年1月至2020年5月所有诊治的室管膜瘤和间变性室管膜瘤患者的资料。排除既往有其他肿瘤史、图像质量不合格、检查项目不全的病例。最终入组的患者包括20例室管膜瘤、14例间变性室管膜瘤。表1详细展示了两组患者的统计学资料。入院时的临床表现无特异性，以头痛、恶心、呕吐、肢体麻木和行走不稳最常见。纳入标准：(1)已获知肿瘤病理类型；(2)术前在河南省人民医院行常规MRI平扫、动态增强检查和DWI检查；(3)磁共振图像质量合格，不影响进一步图像分析。

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表1  室管膜瘤与间变性室管膜瘤人口统计学资料比较
Tab. 1  Comparison of demographic data between ependymoma and anaplastic ependymoma

1.2　成像技术

       德国西门子3.0 T MR扫描仪器，标准头颅线圈。增强扫描的参数同常规平扫。具体参数如下：T1WI：TR 300.0 ms，TE 2.46 ms，层厚6 mm，层数18层；T2WI：TR 3800 ms，TE 93.0 ms，层厚6 mm，层数18层。DWI：TR 2400 ms，TE 89 ms，层厚6 mm，层数18层。

1.3　获取图像和直方图

       将患者术前的图像以BMP格式从PACS工作站导出并储存。分析处理的软件采用MaZda4.6版本(http://www.eletel.p.lodz.pl/programy/mazda/)。以患者的ADC图像为基础，绘制每层肿瘤的边界作为分析的对象，即ROI，利用软件自带的功能生成该区域的ADC直方图，从中选提取所需的参数，包括平均值、方差、偏度、峰度和第1、10、50、90、99百分位数值，记录每一个病灶的数据，见图1、图2。

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图1  女，53岁，室管膜瘤。A：T2WI FLAIR轴位图像；B：增强T1WI轴位图像；C：ADC轴位图像；D：同一层面对应的ROI；E：ROI对应的ADC直方图
图2  女，24岁，间变性室管膜瘤。A：T2WI FLAIR轴位图像；B：增强T1WI轴位图像；C：ADC轴位图像；D：同一层面对应的ROI；E：ROI对应的ADC直方图
Fig. 1  Female, 53 years old, ependymoma. A: T2WI FLAIR axial image; B: Enhanced T1WI axial image; C: ADC axial image; D: ROI corresponding to this level; E: ADC histogram corresponding to ROI.
Fig. 2  Female, 24 years old, anaplastic ependymoma. A: T2WI FLAIR axial image; B: Enhanced T1WI axial image; C: ADC axial image; D: ROI corresponding to this level; E: ADC histogram corresponding to ROI.

1.4　统计学分析

       所有数据使用SPSS 22.0(IBM公司)统计学分析软件。使用柯尔莫可洛夫-斯米洛夫检验法评估连续变量的正态性分布。采用卡方检验比较分类资料；计量资料如患者的年龄和直方图各参数值采用独立样本t检验。ADC直方图各参数及联合参数区分室管膜瘤和间变性室管膜瘤的能力通过受试者操作特性曲线(receiver operating characteristic，ROC)下面积(area under curve，AUC)来量化。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2　结果

       两组患者的人口统计学资料无明显差异(表1)。室管膜瘤与间变性室管膜瘤ADC直方图各参数结果见表2。室管膜瘤的ADC平均值、峰度、第99百分位数大于间变性室管膜瘤(P值分别为0.010、0.034和0.008)，差异有统计学意义；两组之间无显著差异的参数有方差、偏度、第1、10、50、90百分位数(P分别为0.675、0.319、0.942、0.420、0.190和0.160)。ADC直方图的平均值、峰度和第99百分位数区分两组肿瘤的诊断效能良好，AUC分别为0.78、0.75和0.76，最佳临界值分别为107.83、107.83和199.82，诊断的敏感性及特异性分别为75.0%和71.4%、85.0%和64.3%、70.0%和78.6%。当平均值、峰度和第99百分位数这3个参数联合诊断时，AUC、敏感性和特异性普遍提高，分别为0.89、85.0%、85.7%。见表3，图3、图4。

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图3  ADC直方图平均值、峰度、第99百分位数的ROC曲线
Fig. 3  The ROC curve of ADC histogram average, kurtosis, and 99th percentile.

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图4  联合ADC直方图平均值、峰度、第99百分位数3个参数的ROC曲线
Fig. 4  The ROC curve of combining three parameters of ADC histogram average, kurtosis, and 99th percentile.

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表2  室管膜瘤与间变性室管膜瘤ADC直方图各参数比较
Tab. 2  Comparison of parameters of ADC histogram of ependymoma and anaplastic ependymoma

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表3  ADC直方图参数及联合变量区分室管膜瘤和间变性室管膜瘤的诊断效能
Tab. 3  Diagnostic efficacy of ADC histogram parameters and joint variables to distinguish ependymoma and anaplastic ependymoma

3　讨论

       本研究采用全域ADC直方图对室管膜瘤与间变性室管膜瘤进行分析，获取一系列参数，利用这些能够表征肿瘤异质性的参数对两者进行区分。通过对9个参数进行统计分析，结果表明平均值、峰度和第99百分位数有助于区分室管膜瘤和间变性室管膜瘤，当联合3个参数时，诊断效能、敏感性和特异性得到了进一步提高，说明ADC直方图分析法区分室管膜瘤和间变性室管膜瘤是可行的。

3.1　ADC直方图各参数的意义与价值

       前期研究结果表明，随着肿瘤级别的升高，ADC值反而降低^[13,14]，本研究也得出了类似的结果，级别更高的间变性室管膜瘤的ADC直方图均值反而更低。这可能与间变性室管膜瘤细胞增殖活跃有关，一方面肿瘤细胞数量增多，另一方面肿瘤细胞因相对缺氧发生毒性水肿导致体积增大，细胞内外水分子运动的空间均减少，综合作用导致扩散受限，最终表现为ADC平均值也偏低。肿瘤细胞特性作为肿瘤病理分级的主要决定因素，而细胞特性与ADC值之间具有相关性，这一点在之前的研究中得到了证明^[15]。

       直方图的峰度、偏度和方差分别用来衡量ADC值分布的形态、对称性和离散程度^[16]。峰度值大，说明肿瘤实质内信号均一、强度集中。正偏度表示大部分ADC值集中分布在直方图的左侧，负偏度则与之相反。组织病理学上，与室管膜瘤相比，间变性室管膜瘤的瘤细胞分化程度差、异型性明显，肿瘤内部常伴有囊变坏死、出血和血管增生；影像学上间变性室管膜瘤更易出现混杂信号、强化不均^[17,18]。复杂的组织成分和影像表现共同作用导致在直方图上间变性室管膜瘤的峰度小于室管膜瘤，偏度和方差大于室管膜瘤。然而，方差和偏度在室管膜瘤和间变性室管膜瘤之间的差异无统计学意义，可能是因为本研究的数据量偏小。

       室管膜瘤的ADC值第1、10、50、90、99百分位数均高于间变性室管膜瘤，但只有第99百分位数有统计学意义，表明两者ADC直方图曲线分布在较高灰度值范围内差异更明显。与室管膜瘤相比，间变性室管膜瘤的坏死成分较多，导致高ADC体素的出现频率较高，从而使得第99百分位数在两者间存在差异。然而，ADC值的百分位数在区分高低级别肿瘤中的前期研究结果不一致。ADC直方图的低百分数值可以区分高、低级别脑胶质瘤，而高百分数值能够区分Ⅲ级和Ⅳ级神经胶质瘤^[14]。与Ⅲ级神经胶质瘤相比，Ⅳ级神经胶质瘤中经常发现的坏死成分导致这些肿瘤中高ADC体素出现的频率较高，从而可以区分这两个级别。在乳腺癌和前列腺癌的研究中，低百分位数的ADC被证明对于区分肿瘤恶性程度很重要^[13,19]。低百分位数ADC值对应肿瘤组织实性致密区，高级别肿瘤细胞增殖能力强，更易限制水分子的扩散。但在肺癌、子宫内膜癌的研究中，与低百分数ADC相比，高百分数ADC具有更好的诊断性能^[20,21]。本研究认为导致结果不一致的原因可以归为肿瘤内部成分复杂多样。对某种肿瘤来说，如果不同级别之间细胞密度相差较大，此时ADC直方图的低百分位数值具有更好的诊断性能；如果级别较高的肿瘤其内部坏死成分更多，则高百位数的ADC更有助于区分高级别与低级别肿瘤。

3.2　ADC参数联合诊断的价值

       为了进一步提高诊断性能，将平均值、峰度和第99百分位数3个参数联合诊断，此时的AUC、敏感性和特异性普遍提高，与单独使用一个参数相比，诊断的准确性更高，有助于更好地区分室管膜瘤和间变性室管膜瘤。

3.3　局限性

       本研究的局限性：(1)室管膜瘤和颅内其他肿瘤相比，数量少、比例低，所以纳入的病例数相对较少，有待今后扩大样本量进一步研究，以确认本研究结果的可靠性；(2)未进行儿童和成人分组，需要在以后的研究中进一步探讨；(3)只聚焦于室管膜瘤和间变性室管膜瘤，没有同时研究其他肿瘤，如髓母细胞瘤、脉络从乳头状瘤，需要日后进一步研究。

       综上所述，表观扩散系数直方图分析法在区分室管膜瘤和间变性室管膜瘤中具有应用价值，尤其是多参数联合诊断价值更高。