重性抑郁症(major depressive disorder，MDD)是一种严重危害人类健康的高危精神疾病，其主要临床表现为情绪低落、兴趣减退以及认知功能受损^[1]。预计到2030年，重性抑郁症将位居全球疾病负担首位^[2]。研究发现女性与男性抑郁症患病率约为2︰1，且男女性抑郁症患者临床表现和自杀率等方面存在性别差异^{[3, 4]}，随着磁共振新技术在抑郁症研究中的应用与发展，许多研究发现MDD患者存在脑结构异常，如灰质体积、皮层厚度及皮层表面积等，同时有研究认为MDD患者灰质体积存在性别差异，但关于不同性别抑郁症患者灰质表面积差异的研究甚少。本研究旨在探讨不同性别MDD患者的灰、白质表面面积改变，以期为抑郁症患者临床表现的性别差异提供解剖学基础。

1　材料与方法

1.1　研究对象

1.1.1　MDD组

       纳入标准：(1)符合美国精神疾病诊断与统计手册第四版(DSM-IV)抑郁症的诊断标准；(2)年龄18～60岁；(3)量表评分：17项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)评分≥18分；(4)处于抑郁发作期，2个月内未经过任何治疗，均为右利手；(5)无双相情感障碍或其他精神疾病；无意识丧失的脑外伤及其他心血管、肝、肾、肺等脏器性疾病、以及糖尿病、甲亢等代谢性疾病；无酒精及药物滥用史；无磁共振扫描禁忌，经影像科医师判断无器质性脑结构异常。排除标准：(1)既往有精神疾病或现患除抑郁症外的其他精神疾病；(2)其他脑部器质性病变或全身系统性疾病所致抑郁；(3)精神损害、药物或物质依赖、学习障碍及合并心血管疾病患者；(4)妊娠或哺乳期女性。最后共纳入MDD患者61例，其中男25例，女36例，所有患者均由2名精神科医师评定，若意见不一致，则请更高年资的医师进行判定。

1.1.2　正常对照组(HC)

       通过广告征集方式选择与MDD患者性别、年龄、受教育程度均与患者匹配的正常人，均为右利手。纳入标准：(1)不符合中国精神障碍分类与诊断标准第三版(CCMD-3)和DSM-IV抑郁症的诊断标准，亲属无精神疾病及自杀行为发生；(2)入组前2个月没有服用过任何药物；(3)无磁共振扫描禁忌，经影像科医师判断无器质性脑病变；在知情同意的情况下参加影像学研究。排除标准：(1)既往符合CCMD-3和DSM-IV的物质滥用和物质依赖诊断标准；(2)精神发育迟滞和现患严重的躯体及神经系统疾病；(3)有精神疾病史或一级亲属中有严重精神或神经系统疾病史。共纳入健康受试者61例，其中男25例，女36例。本研究获得宜宾市第二人民医院医学伦理委员会批准(批准号为2014-056-01)。所有受试者和家属均签署知情同意书。收集患者组和对照组一般人口学资料(包括性别、年龄、受教育年限、病程)和患者组抑郁量表评分(抑郁程度评价采用HAMD-17 量表检测临床症状，评分≥18分纳入本研究，详见表1。

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表1  所有受试者的人口统计学和临床特征(x¯±s )
Tab. 1  Demographic and clinical characteristics of all subjects (x¯±s )

1.2　MRI数据采集

       MRI扫描使用GE 3.0 T MR成像系统(EXCITE；General Electric)，行常规临床T1WI、T2WI、T2-FLAIR序列排除大脑的器质性病变后进行全脑高分辨率3D-T1结构像。高分辨率3D-T1采用3D扰相梯度回波序列(spoiled gradient recalled echo，SPGR)，扫描参数如下：TR 1900 ms，TE 2.26 ms，翻转角(Flip angle)12°，层厚(slice thickness) 1 mm，单次激发(one NEX)，FOV 24 cm×24 cm，矩阵(matrix size)256×256，体素大小(voxel size) 0.47 mm×0.47 mm×1 mm，全脑共采集156层轴位图像。所有受试者均为头先进仰卧位，扫描时要求受试者平卧佩戴耳塞，保持清醒、闭眼、头部固定尽量保持不动。

1.3　影像数据处理

       高分辨率3D-T1结构数据采用Freesurfer 5.3.0软件包进行自动化流程处理，主要过程包括：头动校正，去除非脑组织，标记白质及灰质软脑膜边界，重建全脑三维表面，经过坐标变换将重建得到的个体全脑表面，映射到fsaverage标准球形坐标系统中。自动化流程结束后，人工查看重建的图像，对偏移部分进行校正，采用高斯平滑核半高全宽25 mm进行平滑处理。根据Freesurfer软件自带的结构模板，软件包自动将每个大脑半球分割33个脑区，获得全脑各区域的灰、白质表面面积图像^[5]。以性别(男、女)和诊断(MDD、HC)作为组间因素，分别计算灰、白质表面面积性别差异脑区，采用Bonferroni多重校正，以P＜0.01为差异有统计学意义，并分别提取灰、白质表面面积性别差异脑区。

1.4　统计学处理

       采用SPSS 25.0统计软件比较各组间的人口学和临床资料，其中计量资料比较(年龄、受教育年限、HAMD评分、病程)使用双样本t检验，计数资料(性别及诊断)采用双因素方差分析比较组间差异，将提取的灰、白质表面面积性别差异脑区采用post-hoc检验进行各组间两两比较(Student-Newman-Keuls法，S-N-K)，并采用Bonferroni多重校正，以P＜0.01为差异有统计学意义。最后采用Pearson相关分析，分析男女性MDD灰、白质表面面积性别差异脑区与患者临床特征(病程、HAMD评分)的相关关系，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　一般资料

       MDD组和正常对照组年龄、受教育年限差异无统计学意义(P＞0.05)；男女性MDD的HAMD评分差异无统计学意义，男性MDD组病程较女性MDD组病程长，差异有统计学意义(P＜0.05，表1)。

2.2　受试者灰白质表面面积性别差异主效应结果脑区

       四组受试者白质表面面积性别差异主效应结果脑区为：左侧额上回、额中回喙部、中央前回、岛叶、颞上回、颞中回、枕外侧回，右侧额上回、额叶三角部、眶额内侧回、颞上回、颞中回、梭状回、顶下小叶(表2；图1)；灰质表面面积性别差异主效应脑区包括左侧额上回、额中回喙部、颞中回、缘上回、枕外侧回，右侧中央前回、额上回、额中回喙部、梭状回、颞中回、颞下回、前缘扣带回、枕外侧回(P＜0.01，Bonferroni 多重校正)(表3；图2)。经Bonferroni校正后，四组间诊断-性别主效应间无交互作用。

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图1  四组受试者白质表面面积性别差异的主效应结果脑区(L：左侧大脑半球；R：右侧大脑半球)，右下角数值代表-log P
图2  四组受试者灰质表面面积性别差异的主效应结果脑区(L：左侧大脑半球；R：右侧大脑半球)，右下角数值代表-log P
Fig. 1  The main effect of sex difference in the surface area of white matter among four groups (L, Left hemisphere; R, Right hemisphere). The number of color bar indicates -log P value.
Fig. 2  The main effect of sex difference in the surface area of gray matter for the four groups (L, Left hemisphere; R, Right hemisphere), The number of color bar indicates -log P value.

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表2  四组受试者性别主效应白质表面面积差异脑区
Tab. 2  The main effect of sex difference in the surface area of white matter among four groups

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表3  四组受试者性别主效应灰质表面面积差异脑区
Tab. 3  The main effect of sex difference in the surface area of gray matter among four groups

2.3　post-hoc两两比较结果

       提取四组间性别差异主效应结果脑区的白质表面面积(表4)和灰质表面面积值(表5)。对四组受试者性别差异主效应脑区皮层表面面积行post-hoc两两比较，结果显示女性MDD组左侧额上回、额中回喙部、中央前回、岛叶、颞上回、颞中回、枕外侧回，右侧额上回、额叶三角部、眶额内侧回、颞上回、颞中回、梭状回、顶下小叶白质表面面积较男性MDD组小；女性MDD组左侧额上回、额中回喙部、颞中回、缘上回、枕外侧回，右侧中央前回、额上回、额中喙部、梭状回、颞中回、颞下回、前缘扣带回、枕外侧回灰质表面面积小于男性MDD组(P＜0.01，Bonferroni 多重校正)。

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表4  post-hoc检验男性MDD组与女性MDD组差异脑区白质表面面积(mm²，x¯±s )
Tab. 4  The differences of white matter surface area between male MDD group and female MDD group after post-hoc test (mm2, x¯±s )

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表5  post-hoc检验男性MDD组与女性MDD组差异脑区灰质表面面积(mm²，x¯±s )
Tab. 5  The differences of gray matter surface area between male MDD group and female MDD group after post-hoc test (mm2, x¯±s )

2.4　相关分析

       对男性MDD组与女性MDD组post-hoc检验差异脑区灰、白质表面面积分别与男性MDD及女性MDD的病程、HAMD评分进行相关分析，结果显示男性MDD组右侧额中回喙部(r=-0.398，P=0.049)和右侧梭状回(r=-0.440，P=0.028)的灰质表面面积与HAMD评分呈负相关(图3，4)；左侧颞中回灰质表面面积与男性MDD病程呈负相关(r=-0.419，P=0.037)(图5)。这些差异脑区灰、白质表面面积与女性MDD患者的病程及HAMD评分均无相关性(P ＞0.05)。

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图3  男性MDD右侧额中回喙部灰质表面面积与HAMD评分相关性
图4  男性MDD右侧梭状回灰质表面面积与HAMD评分相关性
图5  男性MDD左侧颞中回灰质表面面积与病程相关性
Fig. 3  Correlation between the gray matter surface area of right rostral middle frontal gyrus and the HAMD scores in male MDD patients.
Fig. 4  Correlation between the gray matter surface area of right fusiform gyrus and the HAMD scores in male MDD patients.
Fig. 5  Correlation between the gray matter surface area of left middle temporal gyrus and the illness duration in male MDD patients.

3　讨论

       研究表明，男女性MDD患者发病率、临床特征及自杀风险等方面均存在性别差异^{[6, 7, 8]}。女性患者更易出现食欲增加、体重增加、疲劳和睡眠障碍等症状，而男性患者则更易出现冲动、易怒和失眠等症状^{[3, 4,8]}。此外，女性抑郁症患者自杀的可能性更大，其自杀率约是男性的3～5倍，而男性抑郁症患者自杀成功的可能性更大，因此成功自杀的风险更高^[4]。本研究发现男性MDD组多个脑区灰、白质表面面积大于女性，同时男性MDD右侧额中回喙部和右侧梭状回灰质表面面积与HAMD评分呈负相关，左侧颞中回灰质表面面积与男性MDD病程呈负相关，提示男女性抑郁症患者大脑存在结构差异，且这些差异脑区可能与不同性别抑郁症患者临床表现差异有关。

3.1　男女性MDD灰白质表面面积差异

       既往研究认为抑郁症患者脑功能和结构均存在性别差异，部分学者使用静息态功能磁共振研究发现不同性别抑郁症患者低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)值存在广泛差异^[9]，本研究组前期研究也发现男性MDD双侧尾状核和后扣带回ALFF值较女性MDD减低，且女性MDD右侧尾状核ALFF值与病程呈正相关^[10]。目前关于抑郁症性别差异脑结构方面的研究多集中于灰质体积。Yang等^[8]发现男性MDD左侧前额叶腹内侧回灰质体积减小，女性MDD左侧前额叶背内侧回灰质体积减小。大脑皮层灰质体积由皮层厚度和表面面积构成，两者均具有高度遗传性，但皮层厚度和表面面积具有独特的发育轨迹以及遗传和表型独立性，两者所反映的皮层结构属性不同^{[11, 12, 13]}。皮层厚度受神经元细胞排列和密度影响，体现了皮层结构的空间变化；而皮层表面积反映皮层柱状排列细胞的数目，能更敏感地反映皮层体积的改变^[11,14]。

       本研究结果显示女性MDD多个脑区的灰、白质表面面积小于男性MDD组，提示不同性别MDD存在广泛的脑结构差异，尤其是额颞叶皮层。这些差异脑区位于边缘-皮层-纹状体-苍白球-丘脑环路，该神经环路输出信息通过丘脑投射到大脑皮层，参与快乐、悲伤及恐惧等情绪反应调节，同时与食欲动机、追求奖赏行为有关^[15]。Kong等^[16]采用基于体素的灰质形态学分析方法发现男女性抑郁症患者脑皮质-边缘-纹状体系统存在性别差异。该研究认为女性患者主要为前额叶-边缘环路异常，而男性患者为前额叶-纹状体环路异常。杏仁核在持续焦虑(恐惧)和攻击性行为中起关键作用，其在该情绪反应过程中受前额叶内侧皮层抑制^[17]，前额叶边缘神经回路功能失调参与了焦虑的发展^[18]，本研究中女性MDD前额叶多个多个脑区皮层表面积较男性MDD减少，可能与女性患者更容易焦虑有关。同时，前额叶功能障碍还与多种抑郁症状有关，如注意缺陷、精神运动迟滞、执行功能障碍等，并与抑郁症的治疗有关^[8]。既往研究发现前额叶背内侧(dorsal medial prefrontal gyrus，dmPFC)病变与抑郁易感性有关^[19]。本研究结果中，女性MDD患者较男性患者表现出明显的dmPFC灰质表面面积减少，可能与女性抑郁症患病率更高有关。睡眠障碍是抑郁症患者的常见表现，女性患者较男性更为严重。有关研究表明dmPFC损失通过调节快速眼动睡眠，而与MDD患者睡眠障碍密切有关^[8,20]。女性MDD患者额叶多个脑区表面面积较男性减低，可能提示其dmPFC皮层损失较男性患者更为严重，可能是女性患者睡眠障碍更常见的原因之一。前额叶-纹状体神经回路是行为去抑制的基础^[21]，行为去抑制与男性MDD增加的自杀行为、精神躁动、冲动失控有关^[5,16]。有研究表明，与未尝试自杀的MDD患者相比，自杀未遂者左侧中央后回和枕外侧回表面面积更大，而左侧额上回表面面积较更小^[22]，本研究中女性MDD患者左侧额上回和枕外侧回表面面积低于男性MDD，可能与男女性MDD患者自杀风险不同有关。基于以上研究，本研究显示的男女性MDD患者边缘-皮层回路广泛脑结构差异可能与不同性别MDD患者在情绪反应、认知执行等方面的临床表现差异及发病率差异有关，女性MDD多个脑区灰质表面面积较男性MDD减小，可能与女性患者更易出现焦虑和睡眠障碍等症状有关；由于本研究女性MDD病程低于男性MDD，因此女性MDD多个脑区的灰质表面面积减少，不能排除病程对脑结构的影响。

3.2　相关分析

       本研究发现男性MDD组右侧额中回喙部和右侧梭状回灰质表面面积与HAMD评分呈负相关。Lai等^[23]发现额叶总灰质体积与和HAMD评分呈负相关，并认为额叶灰质体积下可能是MDD的生物标志物，也可能是导致认知和情感领域各种缺陷的原因。Carlson等^[24]发现在男性患者中，抑郁程度的增加与dmPFC体积的减少有关，而女性患者中无此相关性，并认为背内侧前额叶可能是男性发展为抑郁症的易感机制。同时本研究还观察到右侧梭状回灰质表面面积与疾病严重程度呈负相关。研究表明MDD患者面部视觉网络功能失调，而梭状回是视觉皮层异常神经活动的常见区域，其在负性情绪面孔刺激中活动增强，正性情绪面孔刺激中活动减弱^[25]。一项关于情绪反应的Meta分析结果显示女性MDD患者对负性情绪的反应更强，而男性患者对正性情绪的反应更强，并且在正性情绪中，男性患者比女性患者在右侧梭状回的激活更高^[26]。Keedwell等^[27]发现右侧视觉皮层对面部情绪刺激的反应与抑郁症的严重程度相关，并认为视觉皮层对情绪刺激的反应是抑郁症状严重程度的标志。另一项研究发现随着抑郁症严重程度增加，右侧梭状回灰质体积增加^[28]。上述研究结果提示，作为视觉皮层的重要脑区，右侧梭状回灰质表面面积的改变可能是其对情绪刺激反应改变的解剖基础，同时可能反映抑郁症的严重程度。另外，本研究发现男性MDD左侧颞中回灰质表面面积与病程呈负相关。由于社会角色、精神疾病相关耻辱感等方面的性别差异，男性抑郁症患者在药物治疗和寻求帮助方面不及女性，因而男性抑郁症患者常常延迟就医而得不到充分治疗^{[29, 30]}，这可能是本组男性患者病程较长的原因。有研究认为抑郁症患者病程与认知功能损害程度有关^[31]。Cheng等^[32]发现缓解期抑郁症患者左侧颞中回ALFF值升高，且升高的ALFF值与贝克抑郁量表评分呈正相关。颞中回被认为在自动语义信息检索和执行性目标导向认知的整合中起着关键作用，同时在记忆和物体视觉加工等认知加工过程中发挥着重要作用^{[32, 33]}。本研究男性患者左侧颞中回灰质表面面积与病程呈负相关，可能反映了男性患者抑郁症状长期未得到有效治疗，机体认知功能持续受损。目前，关于抑郁症白质表面面积的研究较少，有研究发现精神分裂症断裂基因1 (disrupted-in-schizophrenia-1，DISC1)在男女性白质表面面积具有相反的遗传效应，该基因与神经发育、认知和记忆有关，同时与抑郁症、双相情感障碍等多种精神疾病的易感性有关^[34]。DISC1表达改变似乎与特定皮质区表面的趋势性增加有关^[35]，提示MDD白质表面面积变化可能与独立的遗传易感因素有关。本研究发现男女性MDD灰、白质表面面积均存在多个脑区结构异常，但这些差异脑区并不完全重叠，推测灰、白质表面面积在抑郁症的发生发展过程具有相对独立的神经生物学特性，反映抑郁症不同的临床特征。本研究结果显示的特定脑区灰质表面面积与抑郁症严重程度及病程存在相关性，而在白质表面面积中无相关性，提示灰质表面面积较白质表面面积更能反映抑郁症的疾病特征。

3.3　本研究局限性

       本研究也具有一定局限性，如采集样本数量相对较少，可能对数据结果有一定影响，从而限制了本研究结果的普遍性；本研究纳入的MDD患者中，男性MDD患者病程较女性MDD长，不能完全排除病程对MDD皮层表面积性别差异的影响。此外，本研究属于横断面设计研究，无法观察MDD在疾病进展过程中和治疗反应的性别差异。因此，在未来的研究中需要扩大样本量并结合纵向设计进行更深入的研究。

       总之，目前的研究发现男女性MDD患者灰、白质表面面积均存在性别差异，这些差异可能是不同性别抑郁症患者临床表现差异的解剖学基础；灰、白质表面面积差异脑区并不完全重叠，提示灰、白质表面面积的生物学基础及遗传表型可能有一定差异；部分脑区灰质表面面积与抑郁症严重程度及病程存在相关性，而白质表面面积无类似相关性，提示灰质表面面积更能反映抑郁症的疾病特征。