前列腺癌(prostate cancer,PCa)已成为男性最常见的恶性肿瘤之一^[1]。非临床显著性前列腺癌(clinically insignificant prostate cancer,ciPCa)通常进展缓慢,不需要进行干预治疗,而临床显著性前列腺癌(clinically significant prostate cancer,csPCa)需要根据分期选择激素治疗、放疗、化疗、手术治疗等治疗方案^［2］。因此对csPCa的早期明确诊断对于对患者进行及时有效地治疗具有重要意义。

       随着医学影像检查技术的发展，MRI已成为诊断csPCa的重要方法之一^{［3, 4］}。然而常规影像诊断流程存在较明显的主观性，影响诊断结果的准确性。影像组学(radiomics)通过计算机算法从常规医学检查图像中高通量地提取大量可挖掘的数据，结合机器学习算法，辅助临床诊断、治疗等工作^{［5, 6, 7］}。目前已经有学者运用影像组学预测csPCa^{［8, 9, 10, 11, 12, 13］}，然而这些研究的ROI仅局限于病变内部，忽略了病变的微环境内影像组学特征的诊断价值。所以，本研究建立基于病变周围及病变内部的影像组学特征的影像组学模型预测csPCa。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       本研究回顾性分析了烟台毓璜顶医院于2017年3月至2019年12月进行前列腺磁共振扫描的病例。纳入标准：(1)磁共振检查图像至少包括T2加权成像(T2 weighted imaging,T2WI)、ADC序列；(2)磁共振检查前未进行过放疗、化疗、激素治疗等治疗；(3)前列腺病变的病变类型在磁共振检查后4周内经前列腺穿刺或前列腺切除病理检查结果证实。排除标准：(1)图像未发现可疑病灶或可疑病变边缘模糊无法勾画病灶边缘；(2)图像存在伪影；(3)前列腺被其他恶性肿瘤侵犯。最终有140例患者被纳入研究，并随机按照4∶1的比例分为训练集112例、测试集28例。

       通过查询电子病历系统获取患者的病理结果以及患者的年龄、血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）浓度。当系统中同时存在穿刺活检与前列腺切除的病理结果时，选择前列腺切除的病理结果。

1.2　图像采集

       图像采集使用美国GE公司3.0 T 750W磁共振扫描仪、16通道腹部线圈。扫描参数：T2WI：回波时间(echo time,TE)：95 ms,重复时间(repetition time,TR)：3000 ms,层厚：3 mm,扫描矩阵：400×400,扫描视野(field of view,FOV)：252 mm×224 mm；DWI：TE 67 ms，TR 4600 ms，层厚4 mm，扫描矩阵128×128；b值为0、1000 mm²/s。

1.3　图像分割

       首先由影像科医师用3D slicer (Version 4.10.2 r28257)^［14］中的“Segment Editor”模块同时在T2WI、ADC图像上手动逐层勾画可疑病灶边缘，得到病变内部区域(intralesional volume，ILV)。然后通过“Dilate Label Map”模块ILV进行膨胀处理。本研究将病变周围5 mm范围定义为病变周围区域（PLV）。根据T2WI、ADC图像的像素尺寸，膨胀半径分别为10、2，以像素为单位。最后从膨胀后的ILV中去除未膨胀处理的ILV，剩余的区域即为PLV。ROI勾画示意图见图1。

       首先随意挑选30例患者，由分别具有5年、7年前列腺磁共振工作经验的医师1、医师2同时进行ROI分割工作，剩余110例患者的分割工作由医师2完成，1个月后由医师2重复对上述30例患者的图像的分割工作。上述分割工作在一位具有15年前列腺磁共振诊断经验的高年资医师的监督与审核下完成。

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图1  T2WI、ADC序列中ROI示意图。A：T2WI序列原始图像；B：ADC序列原始图像；C：T2WI中的ROI，绿色区域表示病变内部区域，蓝色区域表示病变周围区域；D：ADC中的ROI，绿色区域表示病变内部区域，蓝色区域表示病变周围区域
Fig. 1  ROI in T2WI and ADC map. A: T2WI image before segmentation. B: ADC map before segmentation. C: ROI in T2WI: green area represent intralesional volume, blue area represent perilesional volume. D: ROI in ADC: green area represent intralesional volume, blue area represent perilesional volume.

1.4　影像组学特征提取及稳定性评估

       ILV与PLV内影像组学特征的提取通过3D slicer(Version 4.10.2 r28257)^［14］中的“Radiomics”模块实现。被纳入的影像组学特征包括一阶特征、形状特征、纹理特征(灰度共生矩阵、灰度游程长度矩阵、灰度尺寸区域矩阵、邻域灰度差矩阵、灰度相关矩阵)及小波特征。运用医师1与医师2同时勾画的30例患者的ROI内的影像组学特征计算组间相关系数，运用医师2的两次勾画的30例患者的ROI内的影像组学特征计算组内相关系数，通过组内相关系数及组间相关系数^［15］间接评估ROI勾画的稳定性，组内相关系数及组间相关系数大于0.8则认为ROI勾画具有良好的稳定性。

1.5　影像组学特征筛选及预测模型建立

       病理结果中Gleason评分大于6 (3+3)为csPCa的参考标准^［16］。首先对所有影像学特征进行单变量分析，筛选患有csPCa患者与未患有csPCa患者存在显著统计学差异的特征。然后用最小绝对值收敛和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)^［17］筛选出诊断csPCa最有价值的特征，运用10折交叉验证选择最优λ值。运用最优λ值对应的特征的系数及截距项建立基于LASSO回归的预测模型。

1.6　预测模型的评价

       运用ROC曲线分析评价预测模型在训练集及测试集中的预测效能。为了提高预测模型AUC的稳健性，运用自举法(bootstrap)分别在训练集、测试集随机生成1000个样本数据集并分别计算其AUC，取其平均数作为最终的AUC。选择约登指数作为预测模型的截断点。运用临床决策曲线分析评价模型的实用性。临床决策曲线综合考虑预测模型假阳性与假阴性，评估预测模型在不同诊断阈值下的净收益，体现了预测模型的临床效应，帮助医生进行临床决策。

1.7　统计分析

       统计分析软件为R (Version 3.6.2)。运用中位数、四分位间距描述年龄、血清PSA浓度，运用曼-惠特尼U检验、卡方检验验证训练集及测试集患者临床资料的差异性。运用t检验或曼-惠特尼U检验进行单因素分析。P＜0.05为组间有显著统计学差异。

2　结果

2.1　一般资料

       训练集与测试集患者中分别有65、17例患者患有csPCa，分别占58%、61%，无显著统计学差异(P＞0.05)。训练集患者与测试集患者的血清PSA浓度、年龄以及病变的体积均无显著统计学差异。训练集及测试集患者的详细临床特征见表1。

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表1  训练集及测试集患者一般资料
Table 1  Characteristics of patients in the train and testing sets

2.2　影像组学特征提取与筛选

       每个患者的每个序列从每个ROI中提取851个影像组学特征，最终每个患者一共提取3404个影像组学特征。影像组学特征的组内相关系数及组间相关系数分别为0.84、0.81，表明ROI分割具有良好的稳定性。单因素分析后，影像组学特征数据集剩余169个特征。最终LASSO回归预测模型中共包括10个特征，特征的名称及对应的系数见图2。

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图2  模型中的特征及其系数
图3  A：预测模型在训练集中的ROC曲线；B：预测模型在测试集中的ROC曲线
图4  预测模型在测试集中的临床决策曲线
Fig. 2  Features and coefficients in model.
Fig. 3  A: ROC curve of model in train set. B: ROC curve of model in test set.
Fig. 4  Decision curve of prediction model in test set.

2.3　预测模型的评价

       预测模型在训练集中的AUC、准确率分别为0.93(95%置信区间：0.88～0.98，特异度：0.87，敏感度：0.89)、0.84(95%置信区间：0.76～0.90)。测试集的AUC、准确率分别为0.92(95%置信区间：0.81～1.00，特异度：0.95，敏感度：0.68)、0.89(95%置信区间：0.72～0.98)。预测模型的截断点为0.60。ROC曲线见图3。运用自举法计算得出的预测模型在训练集的AUC为0.93，测试集的AUC为0.92。在临床决策曲线分析中，在测试集中诊断阈值位于0.01～0.83或0.87～0.98时，净收益大于“均为阳性”及“均为阴性”的模型的净收益。临床决策曲线见图4。

3　讨论

3.1　总结与发现

       该研究分别提取了前列腺MR图像中可疑病变内部及病变周围区域的影像组学特征，特征筛选后构建基于LASSO回归的机器学习模型预测csPCa。在训练集及测试集中均取得了良好的预测表现，在临床决策曲线分析中表现出了良好的实用性。

3.2　相关研究比较

       国内外学者已经在相关研究中探究了影像组学机器学习模型在csPCa预测中的价值。Li等^［8］比较了临床数据机器学习模型、影像组学机器学习模型、临床数据联合影像组学机器学习模型对csPCa的诊断效能，发现临床数据联合影像组学机器学习模型预测表现优于影像组学机器学习模型，两者的预测表现均优于临床数据机器学习模型。Zhang等^［11］通过多中心研究探究了基于影像组学特征、ADC值及临床风险因子的机器学习模型的列线图区分csPCa与ciPCa的表现，最终列线图在训练集、内部验证集及独立验证集中均表现了良好的区分能力。Cuocolo等^［10］通过对影像组学形状特征的统计学分析发现提取自ADC的形状特征表面积与体积之比在预测csPCa中最有价值。上述研究均体现了影像组学机器学习模型在预测csPCa中的应用价值，然而忽略了病变的微环境中的影像组学特征的诊断价值。本研究中的影像组学机器模型，不仅包括了病变内部的影像组学模型，病变周围的影像组学特征也参与机器学习模型的建立，进一步探究了MRI影像组学特征诊断csPCa的价值。

3.3　影像组学特征与病理特征

       影像组学特征主要包括一阶直方图特征、形状特征及纹理特征、小波特征等。形状特征主要包括感兴趣区的体积、最大直径等特征；一阶直方图特征主要描述体素强度的均值、偏度及中位数等分布相关的特征；纹理特征主要描述体素空间分布强度等级，主要包括灰度级长矩阵、灰度共生矩阵以及灰度级带矩阵等；小波特征，就是将原图像经过小波变换，然后再重复计算上述特征。通过影像组学的方法，将传统影像图像转换为大量数字化特征，从而揭示肉眼无法发现图像内部蕴含的的生物学特性^［18］。临床显著性前列腺癌病变内部及周围组织的生物学特征与非临床显著性前列腺癌病变内部及周围的生物学特性存在差异，这些差异可以通过影像组学特征的数值的大小体现出来，通过对数字化特征的进一步挖掘，体现出影像组学特征与病理特征的相关性。

3.4　肿瘤周围组织内影像组学特征的相关研究

       病变周围的影像组学特征的应用价值已经在其他肿瘤性病变中得到了初步探究。Wang等^［19］分别建立了基于肺癌内部、肺癌周围及肺癌周围结合肺癌内部CT影像组学特征的机器学习模型预测淋巴结转移的风险，三者均具有良好的预测性能，基于病变周围结合病变内部影像组学特征的机器学习模型的预测表现最佳。Fan等^［20］探究了乳腺癌内部及周围组织内的MRI影像组学特征在预测乳腺癌分子分型中的价值。D′antonoli等^［21］应用肺癌内部及肺癌周围组织内的CT影像组学特征及TNM分期数据构建机器学习模型预测肺癌术后复发风险，并与单独使用TNM分期数据的机器学习模型做了比较，结果表明加入影像组学后预测模型预测性能明显提高。Braman等^［22］运用基于治疗前乳腺MRI增强扫描图像内肿瘤内部及肿瘤周围的影像组学特征的预测模型预测新辅助化疗的治疗效果，预测模型表现出了良好的预测效果。

3.5　研究局限性

       本研究不足之处：首先，本研究纳入样本量相对较少，且为回顾性研究，未来需要大样本量的前瞻性研究做进一步探究；其次，病变内部区域的勾画方法为手动勾画，效率低下且存在一定主观性，不利于大数据的处理；最后，本研究样本来自单中心，缺少独立验证数据集，未来将会运用多中心研究对该研究的结果做进一步验证。

3.6　结论

       总之，基于病变内部及病变周围的MRI影像组学特征在预测临床显著性前列腺癌中具有良好的表现，对辅助临床决策具有一定的应用价值，为未来MRI诊断csPCa提供了新方向。