多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是影响年轻人最常见的非创伤性致残疾病。尽管其发病机制仍然未明确，但无论在发达国家还是发展中国家，其发病率和流行率仍然在增加^[1]。许多诱因增加了MS的易感性，比如维生素D缺乏、紫外线B照射、EB病毒感染、肥胖和吸烟^[2]。MS的早期诊断和治疗是预防残疾的关键。近些年，MRI在MS的诊断^[3]、预后^[4]和治疗反应评估^[5]等方面发挥着关键作用。随着MRI新技术的出现和图像后处理方法的进步，特别是多种磁共振定量技术的应用，使其在探究MS的发病机制做出了更多的贡献，对提高MS诊断的准确性和与其他中枢神经系统(central nervous system，CNS)炎症疾病的鉴别诊断提供更多的帮助^[6]。

       最初MS被认为是脑白质局灶性脱髓鞘，在2014版的中国专家共识中被定义为“以CNS白质炎症性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病”^[7]。而2018版被定义为：一种以CNS神经炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变主要累及白质^[8]。因此MS的受累部位不仅局限于白质，而是以白质受累为主的炎症反应造成的局灶性和广泛性的损害。这些病理改变是由MS过程中不同程度的炎症(如细胞浸润和小胶质细胞活化)、脱髓鞘和神经变性(轴突和神经元丢失)的动态级联反应引起的^[9]。

       MS的病程常有两种不同的临床表现：一种是复发和缓解的交替，另一种是不良临床表现的进展和不可逆转的恶化。这些过程在个体患者中以不同的方式表达，导致了复发缓解型MS (relapsing-remitting MS，RRMS)、继发性进展型MS(secondary progressive MS，SPMS)、原发进展型MS (primary progressive MS，PPMS)等类型^[10]。现在MRI主要用于评估CNS白质的病灶，其特点是以散在分布的多病灶(空间多发性)与病程中呈现的缓解复发(时间多发性)并存^[3]。有大量研究表明磁共振定量技术在MS患者颅脑的活动性病灶、无活动病灶、以及看似正常脑白质(normal appearing white matter，NAWM)有较大的临床应用价值。本文将对颅脑磁共振定量技术在MS的应用及研究进展进行阐述。

1 常规MRI序列的现状

       在过去的30年里，MRI方法的技术革新带来了巨大的收益，同时也给医学领域提出了新的挑战和问题。尽管常规MRI对MS诊断敏感性很高，但缺乏特异性，且在临床鉴别诊断和预测残疾进展等方面受到限制。越来越多的研究发现常规MRI不能检测到NAWM的损伤^[11]，而NAWM的异常变化在MS的早期已出现，并且与残疾、认知障碍和脑萎缩程度等相关^[12]。

       用于诊断大脑和脊髓MS病变的常规MRI序列是T2序列，包括T2WI和T2 FLAIR序列。在最新的MS标准中列出了相应常规MRI序列的应用^[8]。典型的T2病灶呈椭圆形或卵圆形，直径大于5 mm，而FLAIR对脑室周围和皮质/皮质旁损伤的检测更为敏感，MRI的场强越高，图像的信噪比越高，检测病变的灵敏度也就越高^[13]。MS的T2高信号斑块在空间模式有一定的特征性，例如“道森手指”征，毗邻并垂直于大脑侧脑室的长轴，具有放射方向的指状形态，在矢状位上更具特征性。2016年，Filippi等^[14]发表研究论文建议将视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)作为另一种类型的疾病，以提高MS诊断敏感性和特异性的另一个区域，并被McDonald MS诊断标准2017采用^[3]。

       MS炎症的特点是免疫细胞浸润，尤其是脱髓鞘病变周围的淋巴细胞和浆细胞。评估炎症活动最常用的方法是钆类对比增强T1WI，白质出现强化病灶表明中枢神经系统血脑屏障的破坏。然而，钆增强只反映了白质的局灶性和短暂性炎症反应。现在认识到这些免疫细胞浸润不仅存在于活动性病灶、无活动病灶中，也存在于软脑膜以及NAWM中，尽管其浸润的程度较轻，而且不易在MR上发现^[15]。有些研究使用了在钆注射后延迟至少10 min进行3D T2 FLAIR 扫描，可以提高强化病灶的检出率，配合减影成像技术，会更好地查找病灶^{[16, 17]}。T2 FLAIR增强扫描可避免脑膜血管影响，对脑膜的病灶较CE-T1WI更敏感(10倍)^[18]。有研究表明3D双反转恢复(3D-double inversion recovery，3D-DIR)^[17,19]、相位差增强成像(phase difference enhanced imaging，PADRE)^[20]检测近皮质的病变、灰白质共同受累病灶的敏感度明显优于T2 FLAIR。在各个序列的优势中互补，才能达到常规MRI序列的最佳应用。但是常规序列可以观察MS病灶的形态、有无新发病灶等，无法预测其进展及预后评估。

2 定量MRI在MS的应用

2.1 磁共振波谱

       磁共振波谱(MR spectroscopy，MRS)是利用磁共振化学位移现象来测定组成物质的分子成分的一种检测方法，是目前唯一可测得活体组织代谢物的化学成分和含量的检查方法。当前常用的是氢质子波谱技术(¹H-MRS)。由于¹H在不同化合物中的频率存在差异，通过在MRS的谱线中共振峰的位置判断化合物的性质，而共振峰的峰高和面积定量分析化合物的浓度。一些重要的分子已经可以用¹H-MRS进行定量测量，包括N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、肌酸(creatine，Cr)、胆碱、乳酸、脂质、肌醇、γ-氨基丁酸和谷氨酸/谷氨酰胺。目前MRS在MS的临床应用主要是作为与其他脱髓鞘病变和肿瘤鉴别的一种影像学检查手段。MRS通过所选感兴趣的选取而获得定量数据，这些数据代表了MS潜在的病理学特征。MRS评估MS的两个主要病理方面：活动性炎症性脱髓鞘和轴突/神经元损伤^[21]。

       NAA为正常神经元的标志物，存在于神经元包体及轴索中，是神经元/少突胶质细胞轴突和偶联的标记^[22]。因此，NAA的减少通常被认为神经元、轴突完整性受到破坏，因此与MS斑块轴突损失相关^[23]。另外有研究一致表明，临床孤立综合征(clinically isolated syndromes，CIS)的灰质、PPMS、RRMS中均出现NAA降低，这说明了MS为持续性的神经退行性变^[24]。还有研究表明，NAA/Cr比值可以作为MS活动性的指标，在活动期NAA/Cr比值明显下降，缓解期逐渐恢复^[25]。

       MRS还显示MS中广泛存在谷氨酸异常，即与该神经递质相关的细胞和代谢功能障碍。在T2高信号病灶中的谷氨酸浓度升高^[26]，谷氨酸浓度升高的程度可以预测NAA的下降、脑萎缩、身体残疾和认知障碍的程度^[27]。

2.2 灌注

       早期使用单光子发射计算机断层扫描或正电子发射断层扫描的研究表明，与健康对照组相比，MS患者组NAWM的脑血流(cerebral blood flow，CBF)明显减少^[28]。随着脑灌注技术的发展，动态磁化率对比磁共振成像(dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI)^{[29, 30, 31]}和动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)磁共振成像^{[32, 33, 34, 35, 36]}已广泛应用于神经系统。

2.2.1 DSC-MRI

       DSC-MRI利用顺磁性对比剂(通常为钆对比剂)作为示踪剂，能准确地测量脑组织的灌注值，其常用的参数有局部脑血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)、局部脑血容量(regional cerebral blood volume，rCBV)、平均通过时间(mean transit time，MTT)等^[29]。研究表明非活动期MS脑组织为低灌注状态^[31,37]，活动期的白质特征是rCBV、rCBF值的同时升高^[38]，MS患者深部灰质组织灌注减少与疲劳程度相关^[31]。DSC-MRI可用于检测MS常规序列不易发现的炎症活动，血管损害相关的血流动力学异常等。

2.2.2 ASL

       ASL无需引入外源性对比剂，利用动脉血中的水作为内源性示踪剂，其测量的主要参数是CBF^[33]。MS患者T2高信号病灶体积与局部脑血流呈负相关，ASL测定CBF可作为监测MS疾病活动性的客观指标^[34]。Ma等^[35]实验结果表明，SPMS、RRMS患者的NAWN灌注降低、代谢减少，而且灌注水平且与患者性别、年龄显著相关。MS患者的早期灌注改变可以用ASL序列来评估，即使对没有或仅有微小结构改变的患者，额叶皮层和丘脑的灌注数据可以为评估这些患者的认知功能障碍提供相关信息^[36]。

2.3 扩散成像

2.3.1 扩散加权成像

       尽管扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)由Stejskal和Tanner于1965年提出，但直到20世纪90年代才进入临床应用。DWI主要依赖于水分子的运动而非组织的自旋质子密度、T1或T2值，可以体现组织中水分子的微观布朗运动，其信号与水分子在体素中的表观扩散系数成反比，反映了水分子沿扩散梯度方向在不同组织腔中的平均扩散。其参数为ADC、扩散系数(Diffusion，D)。

       DWI表现与病程的进展密切相关，早期由于急性乏氧引起脱髓鞘炎性细胞和巨噬细胞浸润，水分子扩散受限，DWI表现为高信号，ADC呈低信号，随着病程的进展，髓鞘崩解，细胞外水分增加，ADC亦显著增加，DWT表现为等或低信号，因而DWI能够对病变的性质进行鉴别(活动期或静止期)^[39]。NAWM的ADC或D值高于对照组相应白质的ADC或D值，但低于T2可见病变的ADC或D值^[40]。

2.3.2 扩散张量成像

       扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的特征是3个主要扩散系数，它们与3个主要扩散方向相关。最常用的计算扩散系数是平均扩散系数(mean diffusivity，MD)、分数各向异性(fractional anisotropy，FA)、轴向扩散系数(axial diffusivity，AD)和径向扩散系数(radial diffusivity，RD)。MD反映水分子的平均扩散率，与髓鞘损伤、轴突丢失等有关；FA是水分子各向异性成分占整个扩散张量的比例，与白质结构的完整性、纤维的致密性及平行性呈正相关；RD为垂直轴突方向扩散率，反映髓鞘的损伤；AD为平行轴突方向扩散率，反映轴突的丢失。这些参数反映了每个体素在微观结构水平上对病理变化非常敏感，主要针对白质纤维束的完整性。

       Roosendaal等^[41]指出MS患者在双侧视辐射、辐射冠、穹窿、胼胝体区域表现为FA值的降低、RD值的升高。Andersen等^[42]研究SPMS胼胝体的RD增加和FA减少，但AD没有改变，若出现RD增高，是疾病进展的一个显著特征；RRMS、PPMS没有任何参数显示出差异。Kolasa等^[43]对46例MS患者4年的DTI动态监测提示复发性MS患者DTI指标与健康对照组之间存在显著差异，然而其扩散异常的位置随时间变化而不同，胼胝体的扩散指标(高MD和AD)可能与复发性MS的残疾累积有关。

       DTI模型过度简化了水在复杂介质中的扩散行为，也会受到白质的自然空间变化的影响，其指标缺乏对MS发生的细微病理变化的敏感性和特异性，Zhang等^[44]在2012年开发的一个多室模型轴突定向扩散和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)，该模型能够估计更具体的指标，如神经轴突密度、定向和游离水成分。与DTI测量结果相比，NODDI对神经退行性变显示出更高的特异性和敏感性。NODDI比DTI能更好地区分取向色散和纤维密度，在MS微观结构中提供更好的对比度，并且可能对神经轴突定向等微观结构特征具有更大的特异性^[45]。

2.4 磁化传递成像

       磁化传递成像(magnetization transfer imaging，MTI)是通过测量游离水分子和中枢神经系统大分子(如髓鞘中的脂质)之间的相互作用来评估髓鞘的形成和组织的损伤。MTI的半定量指标是MT比值(MT ratio，MTR)，它代表随髓鞘和轴突含量，MTR降低表明自由水与与之紧密接触的脑组织基质交换磁化的能力降低。在临床应用中，MTI技术主要与Gd联合应用以增强强化与非强化组织之间的对比度，或与TOF联合应用以增强血液与其他组织之间的对比度。

       有研究表明，MTI可能是评估MS患者再髓鞘程度有价值的技术，MS患者的MTR低于正常对照组，SPMS患者的MTR低于RRMS患者，MTR异常在脑室附近更显著，有助于发现除脱髓鞘病变以外的白质损伤迹象^[46]。5年随访结果显示，MS病灶内MTR显著降低，NAWM也发生了明显的病灶^[47]。

       MTI针对MS的特异性是有限的，因为MTR可以受到含水量(水肿、炎症)和激活的活化小胶质细胞的影响，并且取决于采集和扫描仪参数的差异^[48]。定量MT (quantitative magnetization transfer，qMT)通过提供更多的组织特异性指标来减少水肿等的影响^[49]；不均匀磁化转移(inhomogeneous magnetization transfer，ihMT)对中枢神经系统的髓磷脂具有特异性^[50]等一些新的MTI技术对MS的特异性诊断有一定的帮助。

2.5 铁沉积成像

       磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是根据不同组织间的磁化率差异来提供图像对比的一种成像方法。MS在SWI特征表现是白质病中出现中心小静脉，被称为中心静脉征(central vein sign，CVS)，这是静脉周围炎性脱髓鞘的影像学表现。MS的病理特征是白质和灰质的炎性脱髓鞘，脱髓鞘是由髓鞘蛋白特异性T细胞和髓鞘吞噬巨噬细胞介导的炎症反应，在过程中铁被巨噬细胞吞噬保留，这可以通过SWI以铁沉积的形式表现出来。MS患者在尾状核、苍白球、壳核、丘脑等部位发现有铁质沉积的表现^[51]。MS病灶在SWI的中央静脉信号的存在，可增进对MS病变分布的了解，并可作为MS疾病的辅助诊断标准。基于一些研究，提出了40%的临界阈值(其中40%的白质病变显示CVS)来区分MS和非MS疾病^[52]。但SWI只能查看铁质沉积的形态，不能进行定量。

       磁敏感定量成像技术(quantitative susceptibility mapping，QSM)利用相位图信息而不是幅值图信息进行成像。QSM使用不同的采集方法和后处理技术，以及年龄等因素的影响，研究结论不完全一致^[53]。对MS患者QSM成像的回顾性研究表明，随着病灶长时间的变化，病变易感值急剧增加^[54]。QSM成功地检测到健康对照组(healthy control，HC)和CIS患者尾状核和壳核的差异，HC和MS受试者苍白球的差异，随着神经功能缺损的加重，敏感性增高^[55]。MS病灶中小胶质细胞中的铁来源可能是少突胶质细胞和髓鞘，它们在被破坏后释放铁到细胞外空间^[56]。QSM检测到白质灶变中的铁主要积聚在病灶的边缘、T2WI显示的病灶外侧，或者QSM阳性值与脑脊液检查相关^[57]。

2.6 集成磁共振成像

       集成磁共振成像(synthetic magnetic resonance imaging，SyMRI)一次扫描可以得到T1、T2弛豫时间和质子密度，以及R1和R2弛豫率等多个定量参数，而且序列稳定，具有重复性和可靠性^{[58, 59]}。定量集成磁共振成像可以避免每个定量参数(如：T1 mapping、T2 mapping、PD、R1、R2等)单独采集，耗时而且扫描层数不一致等影响扫描结果的缺点。SyMRI除了可以得到定量数据外，还可以得到多组对比加权图像，包括T1加权、T2加权和FLAIR图像等多组对比图像，而不需要额外的扫描时间^[60]。

       质子密度、T1弛豫和T2弛豫定量对中枢神经系统疾病的诊断有较大的临床意义，并被证明是MS的诊断和治疗评估很有价值的方法^{[61, 62]}。有研究表明，NAWM的T2弛豫时间的延长是神经元损伤的标志^[63]。MS患者的皮质和丘脑中存在细微的灰质损伤，其表现为T1弛豫的延长；皮质T1弛豫的延长是认知功能障碍的一个独立预测因子^[64]。

       SyMRI通过相关的后处理算法还可以得到髓鞘体积分数(myelin volume fraction，MVF)，MVF是测量髓鞘含量的重要参数。MVF与健康人群^[65]和MS患者^[66]的髓磷脂值与组织学相关，因此适用于MS患者的髓鞘评估^[59]；它对斑块或周围区与NAWM的差异有较好的敏感性，可以为MS患者的显微组织损伤提供额外的补充信息，为临床诊断和预后评估提供依据^[66]。5年随访结果是MWF每年损失1.7%，其降低提示MS脑内髓鞘完整性的改变和髓鞘的丢失能是弥漫性和长时间的，慢性进行性髓鞘损伤是一个发生多年的演变过程^[47]。

       因此，SyMRI不仅可以定量显示MS患者斑块和斑块周围白质的组织异常，而且还能测量髓鞘的含量。但是目前SyMRI的临床研究相对较少，关于各组定量值以及定量值比值的临床价值需要更多的探索。

       综上所述，近年来，脑定量磁共振的大量研究为研究MS的发病机制及临床应用提供了有价值的信息。但是，图像采集相关的参数的标准化、定量数据的诊断阈值等还需要大量多中心数据的支持以及国家化专家共识的形成。期待未来更多有价值的研究使各种定量技术转化为临床实践，为MS的临床诊断、疗效评价、预测进展及预后评估提供影像学依据。