肝纤维化是一种慢性肝损伤的修复反应，其特征为细胞外基质和胶原蛋白沉积。若不及时治疗，则肝纤维化可进展为肝硬化及严重的并发症，甚至发展为肝细胞肝癌。大量临床研究表明部分病因导致的早期或中期肝纤维化通过治疗干预是可逆转的^[1]，因此，肝纤维化的早期诊断对提高患者生存率和治愈率有重要意义。目前肝活检病理学检查是慢性肝病诊断和分期的金标准，常用METAVIR评分系统^[2]将肝纤维化分为F0～F4期：F0期无纤维化；Fl期汇管区纤维化，无纤维间隔；F2期汇管区纤维化，少量纤维间隔形成；F3期间隔纤维化并破坏肝小叶；F4期早期肝硬化；但肝活检是一种有创性检查，患者接受度低，且存在抽样误差和观察者间的主观差异，不适合纵向监测纤维化进展和疗效^[3]。寻找简单、无创、准确的肝纤维化诊断和分期方法成为临床研究的热点。

       多种磁共振成像定量技术通过反映组织微观结构特征，成为近年来肝纤维化影像研究的热点，但研究者间结果差异较大，效能不稳定是普遍存在的问题。磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)通过机械装置产生机械波，对产生的图像进行后处理获得组织硬度，间接反映纤维化程度，相比其他技术有最高的诊断性能；但MRE检查需要额外硬件，且易受一些生物混杂因素的影响，特别是铁过载会降低图像信噪比，影响测量结果^[4]。扩散成像技术通过检测受胶原纤维限制的水分子的布朗运动来评估纤维化^[5]；其局限性在于缺乏标准化，使用不同的b值和分析技术时，得到的结果可重复性较差^[6]。钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)增强成像通过观察肝细胞特异性对比剂的摄取评估肝细胞功能，从而间接反映纤维化程度，但需要更多的研究来评估该方法在所有纤维化阶段的分期准确性^[7]。T1ρ成像是一种测量旋转坐标系下自旋晶格弛豫时间的技术，研究发现肝纤维化时T1ρ值增加，因此可以区分正常肝脏与肝纤维化^[8]，但T1ρ值升高的机制尚待明确，且此技术对磁场不均匀性很敏感，需要更多的技术来验证其临床实用性。

       医学成像中存在着大量人眼无法利用的信息，而影像组学和机器学习(machine learning，ML)等人工智能技术能更深入地挖掘及整合这些信息，有望全面客观地评估图像特征，帮助影像医生做出更准确的临床决策。笔者就基于MRI成像的影像组学和ML技术在肝纤维化诊断和分期中的临床研究进展进行综述。

1 影像组学在肝纤维化分期中的应用进展

       影像组学最早由荷兰学者Lambin等^[9]在2012年提出，是从CT、MRI或PET等医学图像中高通量挖掘定量图像特征，将图像转换成可开采的数据，并对这些数据进行后续分析以应用于临床决策支持系统。影像组学定量特征包括形态特征、一阶、二阶和高阶统计特征^[10]。形态特征描述病变的大小、体积和形状。一阶统计特征为直方图特征描述ROI内灰度值的分布模式，而不考虑空间关系，包括平均值、中位数、最大值、最小值、熵、偏度和峰度等。二阶统计特征通常为纹理特征，描述每个体素及其相邻体素间的空间关系，在实践中有几十种方法和多个变量可用于提取纹理特征，从而产生数百个特征值，其中灰度共生矩阵和灰度游程矩阵最为常用。高阶统计特征是对图像进行滤波或数学变换得到的定量数据，包括分形分析、小波变换、拉普拉斯变换等，这些特征可识别或突出图像中一些更精细的细节。影像组学的分析步骤包括：(1)确定问题和患者队列；(2)图像采集和预处理；(3)图像ROI分割；(4)图像特征提取与量化；(5)统计分析和建模；(6)分类和预测。在特征选择和建模过程中会引入不同的机器学习算法。

1.1 影像组学在肝纤维化中的应用

1.1.1 直方图影像组学分析

       随着纤维化的演变，肝脏正常的组织结构遭到破坏，细胞外胶原沉积增加，肝窦变窄和血管改变等，使组织异质性增加，从而导致直方图的变化。目前大多数研究在肝脏中勾画ROI，提取相应直方图特征，进一步通过传统统计学方法筛选出与肝纤维化分期相关的特征，对纤维化进行评估。Yang等^[11]及Zheng等^[12]对肝纤维化患者全肝ADC图进行直方图分析，发现多个参数与纤维化分期有很强相关性，验证了直方图分析可反应纤维化组织的异质性改变，但ADC图分辨率低，影响参数与纤维化分期相关性的分析结果。体素内非相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像的双指数模型可以获得分别反映组织扩散率和微血管灌注的定量参数，较单指数ADC图模型能提供更多的定量指标。Hu等^[13]对慢性肝病患者IVIM检查获得的ADC图、真扩散系数(D)图、伪扩散系数(D^*)图和灌注分数(F)图进行直方图分析，结果显示D^*图的均值、四分位数间距、第50、75、90百分位诊断显著肝纤维化(≥F2)的AUC分别达0.901、0.859、0.876、0.943、0.886，对肝纤维化有较好的诊断分期性能。此外，水分子的运动实际上会受到细胞内部结构及细胞间相互作用的影响，而扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)可以量化水分子的非高斯扩散，更真实地反映水分子的各向运动情况。Sheng等^[14]对纤维化大鼠模型DKI检查的校正扩散系数(D)、扩散峰度(K)和ADC图进行直方图分析，发现在纤维化分期中D图的相关参数与纤维化分期有较强相关性，但大鼠与人之间的肝纤维化病理学改变存在差异，未来仍需进一步深入探索DKI直方图分析的应用价值。Asayama等^[15]发现Gd-EOB-DTPA增强肝胆期图像的直方图参数偏度和峰度作为组合数据进行分析，可以鉴别不同纤维化分期。Yang等^[16]探讨了磁化率加权成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)直方图分析对肝纤维化分期的潜在应用价值，发现方差对预测晚期(进展期)肝纤维化(F4)和肝硬化有很高准确性，可能源于在反映组织异质性的同时，SWI能够检测肝脏铁沉积。直方图分析无需额外的序列参数及复杂的后处理，操作过程相对简单，为肝纤维化提供了良好的无创性诊断分期方法。但直方图表征了ROI内信号强度的整体分布，仅反映组织的二维特征，不能全面评估组织异质性。

1.1.2 纹理特征影像组学分析

       纹理分析反映了区域的纹理模式，如纹理粗糙度，可有效地量化疾病。随着肝纤维化进展，纤维化组织不断增加，图像纹理粗糙、不规律变化，同时肝表面颜色变暗，对比度降低，因此反映图像强度和复杂度的平均灰度值和熵发生相应变化，且3.0 T比1.5 T MR图像更能反映这些改变^[17]。Yu等^[18]对小鼠11.7 T MRI采集的T1和T2图像进行纹理分析，发现T1图直方图的四分位数间距、灰度梯度矩阵的方差梯度对肝纤维化有极好的分类能力，其AUC值分别达0.9、0.91；T2图中灰度梯度矩阵的峰度对肝纤维化进行分类的AUC值达0.9。Barry等^[19]对小鼠ADC图进行纹理分析，发现直方图、灰度共生矩阵和灰度游程长度与肝纤维化分期之间存在中度到非常强的相关性。这些研究都证实了基础MR参数图纹理分析无创诊断肝纤维化的潜在价值，而一些特殊的成像序列及方法也被应用于肝纤维化纹理分析。钆对比剂和超顺磁性氧化铁对比剂的双对比增强图像可以更好地显示与纤维化相关的组织网格样改变，该图像的纹理分析可对肝纤维化进行准确评估^{[20, 21]}，且对早期纤维化有较好的诊断能力^[21]。Yu等^[22]对小鼠质子密度图进行纹理分析发现灰度共生矩阵的相关性和对比度两个特征与肝纤维化分期具有中度至强相关性。Li等^[23]还提出对Laws纹理特征进行增强，可以改进特征提取和整体量化，提高模型对肝纤维化分期的准确率。纹理分析可检测到纤维化早期人眼无法识别的信号强度的细微差异，对肝纤维化的无创、定量诊断有重要价值。尽管大多数MR图像的纹理分析研究对纤维化分期得到了较好的结果，但均未在独立的验证集中进行验证，未来的研究应进一步验证模型的适用性，并运用多模态成像的纹理分析，提高模型诊断效能。

1.1.3 高阶特征影像组学分析

       目前运用高阶特征影像组学分析进行肝纤维化分期的研究相对较少，Park等^[24]将436例行Gd-EOB-DTPA增强检查的肝纤维化患者随机分为训练集和验证集，对训练集的肝胆期图像进行影像组学分析，提取高阶纹理特征并建立了影像组学纤维化指数模型，该模型在训练集中诊断纤维化的AUC为0.87～0.91；通过使用训练集中确定的阈值在验证集中对纤维化分类的准确性范围为80%～81%；Gd-EOB-DTPA增强肝胆期影像组学分析能够较准确地诊断肝纤维化，且其诊断效能优于归一化肝脏增强指数及血清标志物(APRI和FIB-4)。高阶特征更能突出图像中的细节特点，有效提高模型准确率，在未来研究中需要进行高阶特征提取及大样本量验证，并结合相关临床指标，不断优化纤维化分期模型。

1.2 影像组学在肝纤维化中的不足及改进

       尽管不同影像组学分析方法在肝纤维化诊断分期方面显示了各自优势，但仍面临类似的挑战，是未来研究亟待解决的问题。第一，影像组学可以在多模态MR上进行分析，但最大局限性是缺乏标准化。首先，影像组学分析结果取决于成像和预处理参数^[25]，且肝脏ROI的选择及大小也会对模型诊断结果产生影响^[17,26]，目前就此还未达成共识。另外，文献报道了不同的特征和特征组合，且研究结果间存在差异，导致结果的重复性和研究之间的可比性受限^[27]，因此，有必要引入影像组学质量评分系统(radiomics quality score，RQS)^[28]。第二，运用MR图像进行影像组学分析时使用高维特征开发的模型容易过拟合，且纹理特征之间的多重共线性可能会导致传统的统计建模失败，因此，在特征选择和建模过程中会引入不同的机器学习算法来克服这个问题，目前常用的算法包括Logistic回归、LASSO回归、弹性网络正则化^[24]、支持向量机(support vector machine，SVM)^[29]、决策树、随机森林等。Schawkat等^[30]发现肝脏T1图纹理分析结合SVM及主成分分析的方法所构建的模型，与MRE对肝纤维化进行分类具有相似的准确性。未来研究仍需不断改进算法以提高模型的鲁棒性和准确性。第三，慢性肝病往往存在多种病理改变，如纤维化、炎症、铁沉积、脂肪变性等。肝纤维化中不同炎症活动会降低纤维化诊断模型的准确性，Wu等^[31]发现根据炎症活动度和纤维化程度，采用线性判别分析结合1-近邻分类器(LDA/1-NN)进行数据分类可有效消除纤维化分期和炎症活动分级对纹理特征的干扰。纤维化和正常组织的强度存在差异，肝脏铁沉积会进一步增加肝脏组织间的对比度，相反，脂肪含量增加使组织间对比度降低；而House等^[26]发现将年龄、肝脏脂肪和肝脏R2变量纳入广义线性模型后，可以明显改善模型对肝纤维化的诊断效能。Cannella等^[32]对非酒精性脂肪性肝病患者T1图进行纹理分析发现脂肪变性、炎症等组织学参数都与纹理参数无显著相关性，这表明在MR图像上这些因素可能不影响对肝纤维化的评估。未来研究需进一步考虑不同病因及其他因素对纤维化的影响，确保结果的客观性。

2 机器学习在肝纤维化分期中的进展

       ML被认为是人工智能的一个子集，在医学图像中受到了广泛关注，近年来也有部分研究应用于肝纤维化诊断。人工神经网络是常规ML技术的方法之一，深度学习作为其中的一个分支，它与简单的神经网络的不同之处在于增加了节点层的数量，并且网络的整体规模更大，从而更准确地表示复杂的相互关系^[33]。与影像组学相比，深度学习可以自动学习而不需要从图像中手动提取特征。卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)是深度学习最流行的算法，在图像识别中有极高的性能。Yasaka等^[34]分析了634例肝纤维化患者的Gd-EOB-DTPA增强肝胆期图像，采用CNN模型进行图像训练，发现通过机器学习获得的纤维化评分与纤维化分期显著相关，其诊断F4、F3和F2期的AUC分别达0.84、0.84和0.85。但基于CNN的方法在派生表示方面的解释性有限，且往往需要有标签的大样本量数据进行训练。此外，肝纤维化往往伴随肝脏的形态及体积变化，Soufi等^[35]从51例纤维化患者MR增强图像中手动分割肝脏，使用偏最小二乘法构建肝脏统计形状模型以评估纤维化分期，该模型可发现肝脏常规形态变异以外更细微的变化，如尾状叶和右叶后部增大、右叶前部缩小，同时，此模型区别F0-1与F2-4期的AUC值达0.90。该研究表明与纤维化阶段的相关肝脏形态变化对肝纤维化分期的可行性，且相比CNN模型有更好的可解释性。机器学习算法在肝纤维化的分期方面具有广阔的研究前景，未来随着循环神经网络(recurrent neural network，RNN)^[36]等算法的应用和新兴算法开发，有望更大程度利用MR图像信息，全面评估肝纤维化。

3 小结和展望

       人工智能，特别是影像组学和机器学习，正迅速成为肝脏疾病影像学评估中非常有前途的辅助工具。先前大多数研究集中在使用影像组学或机器学习算法的技术可行性，且相关论文没有原代码共享，因此到目前为止还不能准确地评估结果的有效性。相信随着研究过程及方法的标准化、纳入数据量的增加、不断地临床验证及模型的优化，影像组学的和机器学习的进步会在很大程度上促进个性化医疗和精确医学的发展。