年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是一种导致中心视力进行性、不可逆性丧失的疾病。其病理生理特征表现为：玻璃膜疣形成、Bruch膜增厚、视网膜色素上皮细胞及感光细胞的损伤、黄斑区脉络膜新生血管的形成。该病好发于50岁及以上中老年人,可导致单眼或双眼部分乃至完全性视力丧失^[1]。AMD是一种多因素致盲疾病，其确切病因尚不清楚，致病的危险因素主要包括年龄、种族、吸烟、饮酒、日光暴露、内眼手术及遗传因素等，多数研究认为环境因素与遗传因素共同作用导致AMD的发生^[1]。AMD可分为“干性(萎缩型)”和“湿性(渗出型)”两种类型，湿性AMD相较干性AMD更少见，但后果更严重，可导致约90%的急性失明。目前针对渗出型病变的主要治疗方式是玻璃体内注射抗血管内皮生长因子，以一定程度上稳定或提高患者的视力，但对预防和阻止AMD发展没有帮助。该疗法无法改变疾病的进程，仅可延缓其发展^{[2, 3]}。针对AMD的其他治疗方法还包括：激光治疗、手术治疗、放射治疗和中医治疗等，但效果不一，仍需进一步验证。

       MRI作为一种神经科学研究领域常用方法，可以非侵入性地评估大脑的结构、功能和神经化学改变。近年来，各种先进的磁共振成像技术逐渐应用于视觉病变研究，对理解患者潜在的中枢发病机制及相关脑区的结构与功能改变具有重要意义。磁共振成像技术非侵入性地显示眼部疾病对整个视觉通路以及相关大脑结构的影响。结构磁共振成像可显示局部/整体脑灰/白质的体积异常，血氧水平依赖功能磁共振成像(blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)可显示视力丧失后涉及整个视觉通路以及涉及记忆、语言、运动、情绪等多脑区功能改变，为理解视觉病变后的中枢机制提供了功能影像学依据。而dMRI则可揭示不同白质纤维束的微观结构变化^[4]。总体而言，使用MRI研究眼部疾病和视觉功能障碍对大脑的影响，能够更好地描述和评估疾病中枢机制演变的特征。

1 结构磁共振成像

       近年来，高分辨MRI技术的出现使得探索视觉缺陷和皮质结构之间的关系成为可能，尤其是在更细微的结构如外侧膝状体和可能反映缺陷来源或后果的视辐射白质中。在MRI中，通常使用T1和T2加权扫描测量大脑结构。特别是T1加权图像主要通过定义解剖学标志来显示和测量大脑各区域。近年来，以高分辨T1加权图像为基础，基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry，VBM)和基于表面的形态学(surface-based morphometry，SBM)分析技术已成为目前研究中枢神经系统灰质(皮质及皮质下神经核团)、白质的重要技术手段，其中VBM可定量计算特定脑区灰质、白质体积的改变，精确显示视力缺陷患者大脑存在的形态学结构异常的位置和程度^[4]。SBM则可通过一系列后处理重建步骤计算出皮质厚度、表面积、体积及曲率等脑组织的形态学参数，并以此来量化生理、病理状态下脑皮质结构的改变^{[5, 6]}。

       Hanson等^[7]对AMD导致单侧视力丧失的患者进行长期随访，检测到患者大脑出现明显的皮质萎缩，具体表现为枕叶整体的平均灰质体积减小、黄斑病变投影区皮质厚度减少。在研究期间，受试者接受抗血管生成治疗稳定视力和中央视网膜厚度，且既往研究表明年龄相关的皮质萎缩往往表现在枕叶周边而非中央区，据此推测病变投影区皮质厚度减少的原因是长期视网膜视觉输入的减少，而非年龄的增长。Prins等^[8]对丧失单眼视力的患者和健康对照组进行高分辨率T1加权磁共振成像，使用VBM和SBM比较组间的灰质和白质体积、皮质厚度、平均曲率和表面积等，结果发现单眼失明患者的单侧视神经、视交叉、双侧视束和双侧枕叶外上侧皮质的体积明显小于健康对照组。以上研究表明AMD视觉病变可引起中枢系统视觉通路各组成部分灰白质体积发生变化。

       进一步探究显示，除了引起单纯的视觉通路形态学改变，AMD与认知、情绪相关脑区的改变也存在一定联系。在一项大规模的多中心研究中，Hernowo等^[9]检测了AMD患者的全脑和区域结构差异。与对照组相比，AMD患者的双侧外侧膝状体、视辐射和视皮质中的灰质和白质体积均减少，这与前述研究是一致的。同时，AMD患者的额叶皮质也出现白质体积减小的现象，这可能构成了AMD与轻度认知损害之间的神经学关联。Qiu等^[10]对磁共振图像和蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)综合分析发现，AMD患者得分较对照组更低，但二者在海马体积的测量上尚无具有统计学意义的差异。鉴于AMD和阿尔茨海默病存在一些共同的病理和临床机制，有报道认为二者可作为共病^[11]，而AMD的认知损害可能提示潜在的阿尔茨海默病变。在针对湿性AMD患者的研究中^[12]，除右侧额下回、左颞极、颞上回等灰质体积显著低于健康对照，相应ROC曲线分析显示出较好的诊断准确性，更有部分差异脑区的灰质体积与“医院焦虑抑郁量表”评分相关，这一结果除进一步证明AMD患者特定脑区灰质体积发生改变外，更提示AMD与抑郁、焦虑的病理相关性。

       部分学者亦将结构磁共振成像技术运用于AMD新型疗法的疗效评估。一项针对地图样萎缩晚期黄斑变性患者的干预性研究^[13]在为患者植入“Argus Ⅱ视网膜假体系统”前后，测量3个感兴趣区域的平均皮质厚度：初级视觉皮层(V1)，次级视觉皮层(V2)和顶盖中的一个与视觉皮质厚度相当的非视觉控制区域(OP2)。结果发现患者V1和V2初始平均皮质厚度低于对照组，在植入假体13个月后有所增加，而OP2的平均皮质厚度与对照组接近，无明显波动。因此，Argus Ⅱ作为一种人工视网膜装置，不仅能够直接为大脑传递信号以辅助患者形成视觉，还可能阻止AMD患者脑皮质厚度进一步减少，甚至有望通过恢复大脑的视觉输入来逆转这一趋势。

       目前AMD患者视觉通路中主要发生的灰、白质体积改变已相对明确，结构磁共振成像既可进一步作为诊断补充，同时也可用于评估治疗效果。虽与认知损害相关的大脑形态学改变仍待进一步确认及研究，但AMD患者发生认知、情绪障碍的可能性较大，关注这些患者认知、情绪障碍的发展有助于我们对疾病进行早期干预、提高患者的生活质量。

2 BOLD-fMRI

       BOLD-fMRI利用探测到的血液氧合水平的变化作为大脑活动的生理标志，可用于研究大脑不同部分在静息态或任务态下对给定刺激的反应，已迅速成为认知神经科学研究中使用的主要技术之一^[14]。fMRI使用最广泛的分析方法之一是功能连接分析——通过不同脑区BOLD活动的时间协变及其如何随外部输入和内部目标而变化的函数，可以推测大脑各区域之间的联系和相互作用，揭示功能连接网络。

       Zuo等^[15]在研究中发现，AMD患者的情景记忆测试表现与对照组并无明显差异，而采用内侧前额叶皮质作为BOLD-fMRI种子点进行分析，患者组内侧前额叶皮质-后扣带回皮质功能连接明显增强，且与情景记忆表现呈正相关，这说明AMD患者可能通过加强认知相关脑区的功能连接以代偿性维持记忆功能，甚至掩盖了随年龄或疾病损伤出现的认知障碍。Whitson等^[16]对招募到的AMD患者及对照组进行了音素流畅性测试及静息态fMRI数据采集，结果发现AMD患者的静息状态功能连接与音素流畅性评分相关，AMD患者中有6个脑区的静息状态功能连接强度与音素流畅性评分之间呈负相关，包括：从右侧辅助运动区到左侧额下回岛盖部分、左侧下顶叶、右侧下顶叶和右侧上顶叶，从右侧中央前回到左侧颞上回、右侧缘上回。同时，AMD患者的默认模式网络连接性明显高于健康对照组，其中以海马旁回到外侧顶叶皮质、海马旁回到后扣带回皮质最为显著。该研究提示，AMD患者音素流畅性差与运动、视觉空间网络和语言网络之间的连接性增强有关。而Plank等^[17]的任务态fMRI研究对包含AMD在内的中心视力丧失患者及对照组进行为期三周的纹理识别任务训练，并在采集fMRI的过程中进行相应的视觉刺激，患者优选视网膜注视点(preferred retinal locus，PRL)的早期视觉皮层投射区BOLD信号发生改变，提示纹理识别任务训练可以增强中心性视力丧失患者的偏心视力，提高PRL的有效利用。同时，对青少年黄斑变性的研究^[18]也发现任务态下患者初级视觉皮层视野缺损的病变投射区表现出明显的BOLD反应，提示二者可能存在共同的中枢改变。另一项关于使用残余视力处理不同空间频率场景的研究^[19]显示，AMD患者在高空间频率方面的缺陷更明显，相关中枢改变不仅体现在枕叶，也体现在专门用于场景感知的海马旁区。增加对比度可以改善AMD患者对高空间频率的处理，并刺激枕叶皮质的激活，可能会为AMD患者的康复带来新的视角。这些发现表明，除传统认知中的枕叶视觉皮层功能改变外，AMD患者还可发生相应的认知、语言、运动等多脑区网络的功能变化，也提示我们对疾病的关注可能需要不仅仅局限于视觉缺陷。

       综上，BOLD-fMRI不仅可探测AMD患者不同脑区的活动状态变化、功能连接改变等^[20]，以明确疾病中枢机制，还可以用于综合评估外界干预对患者大脑中枢神经活动产生的影响、探索视觉通路重建机制^[21]。未来有望作为临床试验中的治疗终点指标^[22]，进而形成一套独特的预后和治疗评价模式。

3 扩散加权磁共振成像

       扩散加权磁共振成像(diffusion-weighted magnetic resonance imaging，dMRI)技术以水分子布朗运动为基础，能够提供活体水分子分布运动的特征信息^{[23, 24]}，是目前唯一能够无创探查活体组织的微观结构的方法。经过不断演变，除基本的扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)外，还发展出更好显示白质纤维的扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、扩散频谱成像(diffusion spectrum imaging，DSI)等。DWI作为常规序列广泛应用于临床MRI扫描。DTI则利用组织内水分子的扩散运动各向异性进行成像，适用于观察并测量脑白质纤维等组织的微观结构。通过显示视觉通路神经纤维，DTI在视路疾病的诊断、治疗等领域发挥重要作用^[25]。然而基于固有缺陷，其不能充分刻画出脑组织微观结构，作为DTI的拓展，DKI采用非高斯分布模型，更符合高b值下组织内水分子实际扩散分布情况，不仅可以获得DTI相关指标(如平均扩散系数MD、各向异性分数FA等)，同时还获得DKI特有指标(如轴向峰度、径向峰度、平均峰度等)，为临床、科研提供丰富信息^[26]。DSI则采用多b值、多方向的q空间成像，通过概率密度函数来描述非高斯分布的水分子扩散信号，以高角度分辨率精确地描述纵横交错的纤维束，从而得到最为准确的六维扩散图像。DSI可以降低DTI纤维成像中估计角度时产生的误差、弥补视交叉纤维无法显示的缺憾^{[27, 28]}。

       既往DTI研究认为FA值降低可表明轴突破裂和结构完整性下降，而RD值升高则反映髓鞘变性和胶质细胞损伤。在Malania等^[29]的研究中，黄斑变性患者视神经的FA值与视网膜神经纤维层厚度呈显著正相关，而视束的RD值明显升高。视束FA值的异常可能反映了视网膜神经纤维层中轴突的丢失或胶质细胞的减少。该研究还发现，来自不同视野投射的五组视辐射纤维部分的FA值均低于对照组，这可能意味着不仅接受中心凹输入的纤维受到影响，接受外周视野视网膜投射的纤维也被波及，这与患者组视网膜神经纤维层整体厚度减少的现象是一致的。

       对8名AMD患者及12名健康对照进行dMRI成像和白质纤维追踪，Yoshimine等^[30]发现视辐射中央部分(投射到视觉皮质V1区中央凹所对应的核心白质)的平均FA值在患者组和对照组之间差异有统计学意义，而视交叉、视束部分及视觉通路外的大脑主要白质纤维束的参数均无明显改变。这提示视辐射中FA值的差异可能是由于视网膜病变与视白质之间的联系，而非两组被试者之间的大脑整体性差异所致。

       Beer等^[31]将初级和次级视觉皮层从后到前分为四个与双眼视野对应的偏心水平区域(e1，e2，e3，e4)，从该角度比较双眼中心视力丧失的AMD患者与对照组可以发现AMD患者视野中央区(e1、e2)的大部分扩散参数平均扩散系数(MD)、轴向扩散系数(AD)、径向扩散系数(RD)值均较周围区(e3、e4)高，且初级视觉皮层中表现更明显、灰质比白质中更明显。FA值则在白质和灰质中都相对较低，但视野中央区FA值相对更高。

       AMD患者大脑的认知相关改变在dMRI研究中也得到了支持。杜克大学^[32]使用DSI Studio对39名AMD患者的扩散影像分析显示，患者组胼胝体压部和左侧视辐射白质的定量各向异性明显弱于健康对照组。结合认知测评，尽管直接对比两组的表现差异无统计学意义，但患者特定脑白质束的连接强度与语言流畅性和记忆表现评分之间的关系均弱于健康对照组，提示认知方面较为早期或潜在的改变趋势。

       目前dMRI用于AMD的研究还相对较少，已有研究均表明扩散参数的改变可反映视觉通路白质纤维异常及视网膜神经纤维层受损的事实，可能与损伤程度相关联，进而为疾病的诊断与进展评估提供依据。同时，与认知相关的白质改变也进一步为AMD的认知功能研究提供了支持。对于仍处于探索阶段、尚未成熟的DKI与DSI技术，所获得的初步研究结果还需要后续实验或增加样本量来进一步验证。

4 总结

       AMD的病因复杂，病程迁延且呈进行性发展，目前通过临床检查可获得患者的视功能和视网膜病变相关指标，但难以直接评估其发病的中枢改变及病理机制。而以MRI为主的神经影像检查方法能够直观、无创地检测从视束到视觉皮层的病理改变。通过磁共振的结构MRI、BOLD-fMRI及dMRI等多种模态成像方法，可以从不同角度反映AMD对患者大脑产生的影响：不仅初、高级视觉皮层的结构与功能存在损伤，而且还可能累及大脑语言、运动、记忆皮层的功能连接及复杂的网络连接，同时AMD患者还存在多个以视觉通路为主的相关脑白质纤维异常。MRI的应用使AMD的研究更直观、更深入、更便捷，但如何应用MRI技术为AMD的中枢机制病因判断、分型治疗及疗效评估提供有力的理论支持仍然是一个值得研究的方向。当前研究所招募的受试者数目均较小，今后有望在扩大样本量的基础上联合多模态磁共振成像技术探究AMD的中枢改变，进一步探索该疾病所造成的视觉障碍对认知、情绪、语言、运动等相关脑区结构和功能的影响，并对接受了治疗、康复训练等干预措施的患者进行预后及疗效评估。