类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的慢性系统性自身免疫性疾病，主要影响关节滑膜，其主要特征为滑膜炎^[1]。随着病程进展，关节症状逐渐加重，关节形态结构也逐步发生改变，进而出现关节僵直等永久性的功能损伤，致使患者生活质量和劳动能力受到严重影响。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)具有良好的软组织分辨率，能够无创检测滑膜、肌腱、腱鞘及骨组织等关节结构^[2]。RA累及滑膜后，由于大量血管翳的出现，增强扫描后滑膜信号强度增加，从而能够对增厚滑膜和关节积液进行鉴别诊断^{[3, 4, 5, 6]}。然而，增强扫描技术并不适用于许多罹患肾功能异常者的关节滑膜的评估，并且增强扫描技术还存在检查时间长、费用高、有创及可重复性较差等诸多缺点^[7]。随着MRI硬件、软件等不断提升，高场强磁共振在临床应用逐步增加，使体素内非相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM) MRI得以在临床和科研方面开展。这种技术最早是由Le Bihan等^[8]首先提出，因其同时对组织中的分子扩散和毛细血管内血液的随机流动敏感，一次IVIM检测可以同时获得扩散和灌注信息。目前IVIM技术主要集中在体部影像学研究当中，对骨骼肌肉系统尤其是滑膜炎的诊断和鉴别诊断方面应用较少^[2,7]。本研究假设IVIM用于RA患者腕关节滑膜炎的诊断。以动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)结果为参考标准进行对比研究，评估IVIM MRI技术诊断RA滑膜炎的可行性。

1 材料和方法

1.1 研究对象

       本前瞻性研究通过无锡市中医医院伦理委员会批准(批准文号：SWJW2019112103-01)，于2019年11月至2022年1月在院内持续招募因RA于我院行腕关节磁共振检查的志愿者，所有志愿者均签署知情同意书。纳入标准：所有志愿者均由风湿免疫专科医生明确诊断为RA患者，符合2010 ACR/EULAR诊断与分类标准^[9]：排除其他原因导致的滑膜炎为前提，对以下四个方面进行评分：(1)关节累及：1个大关节0分，2～10个大关节1分，1～3个小关节2分，4～10个小关节3分，大于10个关节(至少有一个小关节) 5分；(2)血清学：类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体阴性0分，类风湿因子或抗环瓜氨酸肽抗体低滴度阳性(正常值上限＜低滴度阳性＜3倍正常上限) 2分，类风湿因子或抗环瓜氨酸肽抗体高滴度阳性3分；(3)急性期反应物：血沉和超敏C反应蛋白正常0分，血沉或超敏C反应蛋白升高1分；(4)症状持续时间＜6周0分，≥6周1分。(1)～(4)积分之和大于等于6分可诊断为RA。排除标准：(1)磁共振检查禁忌和不能耐受；(2)肾功能异常；(3)对磁共振对比剂过敏；(4)孕妇及未满18周岁。

1.2 磁共振图像获取

       入组志愿者MRI扫描均采用高场强(Phlips ingenia 3.0 T，飞利浦公司，荷兰)磁共振扫描仪，8通道相控阵线圈，体位选择俯卧位，被检侧掌心向下，以腕关节为中心置入线圈内并适度固定。扫描范围包括第1～5掌指关节，腕关节以及尺桡骨远端。轴/冠状位FOV：120 mm×120 mm、119 mm×119 mm，轴/冠状位矩阵：344×280、340×288。快速自旋回波(turbo spin echo，TSE) T1加权成像(T1 weighted imaging，T1WI)轴/冠状位：TR/TE 366 ms/8.3 ms，层厚2 mm，层间隔0.2 mm。质子密度加权频率衰减翻转恢复序列(proton density weightedspectral attenuated inversion recovery，PDW-SPAIR)轴/冠状位：TR/TE 2000 ms/25 ms，层厚2 mm，层间隔0.2 mm。IVIM成像冠状位：7个b值(s/mm²)分别为0、10、30、80、100、200、1000，TR/TE 683 ms/73 ms，层厚5 mm，层间隔 1 mm，NSA 1.0，FA 90°，扫描时间1 min 53 s。增强T1WI冠状位FOV：119 mm×119 mm，TR/TE 3.5 ms/1.67 ms，层厚3 mm，层间隔 0 mm，NSA 2，FA 5°、15°。静脉注射对比剂(Gd-DTPA，0.1 mmol/kg)，动态扫描50次，扫描时间2 min 28 s，时间分辨率3 s。

1.3 MRI图像后处理、分析

1.3.1 MRI平扫图像分析

       为了方便分析图像，将扫描图像划分为腕关节和第1～5掌指关节两个大区域进行研究，其中腕关节需包含远端尺桡关节、桡腕关节、腕骨间关节^[10]。腕关节再划分19个小区域绘制感兴趣区(regions of interest，ROI)，分别是8块腕骨两两间区域11个(依据腕骨解剖划分，分别是三角骨-豌豆骨、三角骨-钩状骨、三角骨-月骨、月骨-舟状骨、月骨-头状骨、头状骨-钩状骨、头状骨-舟状骨、头状骨-小多角骨、小多角骨-舟状骨、小多角骨-大多角骨、大多角骨-舟状骨间隙)，1～5腕掌间区域共5个，远端尺桡间隙、桡腕间隙、尺腕骨间隙区域共3个；第1～5掌指关节区域共5个。13位志愿者总计312个区域用于放置ROI。选取常规平扫图像(图1A、1B)确定解剖位置，并寻找冠状位PDW-SPAIR图像中滑膜或积液高信号区域，逐一手动绘制ROI，对冠状位PDW-SPAIR图像上所有表现为滑膜增厚和/或关节腔积液的区域进行标记，要求ROI大小尽可能保持一致(4～5 mm²)，由一名磁共振影像诊断主治医师(有14年影像诊断工作经历，8年磁共振工作经验)采用盲法(隐藏患者RA临床相关指标)完成。此步骤主要是初步标记ROI，无需鉴别积液和滑膜，关键点在于避免骨破坏区域等组织纳入ROI而造成影响。每1个腕关节和第1～5掌指关节两个区域描绘的ROI总数不少于10个，由1位住院医师(有4年影像诊断工作经历及磁共振工作经验)以冠状位PDW-SPAIR为参考，在IVIM图像中(选取b=0 s/mm²序列)描绘相同ROI，要求尽可能保持解剖范围和ROI范围一致，随后软件自动将ROI复制到不同b值的图像中，以便下一步进行分析。表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)图在后处理工作站中采用b=0 s/mm²、b=200 s/mm²、b=1000 s/mm²的图像合成。

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图1  女，50岁，类风湿性关节炎病史3年。1A～1C分别为冠状位平扫T1WI、PDW-SPAIR及增强T1WI脂肪抑制图像，通过增强图像能够显示广泛强化、增厚的滑膜，从而鉴别滑膜和积液(箭)。1D～1H为分别勾画了ROI的动态对比增强图像、K^trans (196.44×10^-3 min^-1)伪彩图、Kep (468.73×10^-3 min^-1)伪彩图、Ve (419.10×10^-3 min^-1)伪彩图、Vp (52.18×10^-3 min^-1)伪彩图，ROI面积为4.68 mm²，对患者增厚滑膜经过通透性分析。1I为对腕关节滑膜的定量分析时间信号强度曲线。
图2  ADC值和D值鉴别有无滑膜增厚的ROC曲线，参数D的AUC值(0.793)稍大于参数ADC的AUC值(0.703)。

1.3.2 MRI增强图像判断方法

       选取增强图像(图1C)，采用盲法(隐去ADC值、IVIM参数f、D^*、D)由3位(2位同上述，另1位有25年影像诊断工作经历，11年磁共振工作经验)磁共振影像诊断医生来独立完成，出现不一致的情况，最终协商统一。依照磁共振平扫PDW-SPAIR图像和增强图像中信号增强程度百分比划分为5个等级(信号强度判定采用阅片系统中信号强度测量工具完成)：0级(信号强度小于1%)代表关节积液，1级(信号强度增加1%～25%)、2级(信号强度增加26%～50%)、3级(信号强度增加51%～75%)、4级(信号强度增加76%～100%)代表滑膜增厚，对所有层面不同解剖位置进行评估，并做好记录^[11]。同时，将扫描完成图像通过网络传输，导入飞利浦星云(Intelligence Space，版本号：v7.0.6.40181，飞利浦公司，荷兰)工作站，采用通透性软件包进行分析，选择TOFTS数学模型进行计算，选取上述相同ROI后，软件自动计算获得定量数据，包括K^trans、Kep、Ve、Vp等，见图1D～1I。

1.4 统计方法

       所有的统计学分析采用SPSS 26.0 (IBM公司，美国)和SPSSAU 22.0 (北京青丝科技有限公司，中国)进行。增强图像观察者间一致性评估采用Fleiss Kappa，K值位于0.60～0.80之间说明一致性程度较高。渗透分析定量数据、ADC值、IVIM定量数据与MRI增强程度比较采用Spearman等级相关性分析。如果存在相关性，将数据分为积液组(强化程度0级)和滑膜增生组(强化程度1～4级)，进一步采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析，获得曲线下面积(area under the curve，AUC)、诊断临界值(the cutoff value)，AUC值介于0.70～0.90表示诊断价值中等，大于0.90表示诊断价值较高，小于0.50～0.7表示诊断价值低。AUC比较采用Delong检验。P＜0.05视为有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本临床信息

       本研究初始纳入志愿者15例，2例因肾功能异常剔除，最终纳入13例，其中男1例，女12例。年龄26～74岁，中位年龄47岁，患者基本信息和临床相关资料如表1所示。13位志愿者均完成磁共振检查，在划分的312个ROI中，被认为有滑膜增生和/或积液的ROI共计147个，其中腕骨间ROI共71个，1～5腕掌间ROI共18个，远端尺桡关节间隙、桡腕关节间隙、尺腕骨关节间隙ROI共37个，第1～5掌指关节ROI共21个。以DCE-MRI结果为参考标准，有8个ROI发现既含有增厚滑膜成分又有积液成分(1～5腕掌间3个，远端尺桡关节间隙2个，尺腕骨间隙3个)，做剔除处理。在IVIM图像上，因为部分容积效应影响，出现PDW-SPAIR和扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)图像(b=0 s/mm²)不一致，剔除腕骨间9个ROI。最终，130个ROI纳入研究当中，并获得定量指标，用于进一步统计分析。

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表1  类风湿性关节炎患者基本信息及临床相关资料

2.2 MRI图像特征

       三位诊断医生对DCE-MRI图像的评估，经过Fleiss Kappa一致性检验分析，得出K=0.718 (95% CI：0.717～0.720)，P＜0.05，认为一致性程度较高，数据可进行下一步分析。表2是对MRI增强图像定性等级资料与渗透分析定量数据、IVIM定量数据相关性分析汇总，强化程度与K^trans呈显著性正相关(r=0.933，P＜0.05)，与ADC值、D值存在中等程度负相关(r=-0.451、r=-0.520，P＜0.05)，参数Kep、Ve、Vp、f、D^*在鉴别滑膜增厚方面差异无统计学意义，P＞0.05。

       对于存在相关性的上述各参数进一步分析，发现K^trans与ADC值、D值存在相关性，r分别为-0.395 (95% CI：-0.532～-0.212)、-0.489 (95% CI：-0.609～-0.342)，P均＜0.05。行ROC曲线分析，得出积液组和滑膜增生组相应的AUC、临界值、敏感度、特异度及约登指数(表3)。如图2所示，D值的AUC大于ADC值的AUC，且差异存在统计学意义(P＜0.05)，提示D值鉴别诊断有无滑膜增厚的能力更佳。

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表2  MRI滑膜强化程度与滑膜通透性、IVIM参数的相关性

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表3  参数D、ADC对滑膜炎诊断价值

3 讨论

       检测和定量评估滑膜增厚程度对RA治疗、预后具有重要作用^{[12, 13, 14, 15, 16, 17]}。随着设备和技术的更新和进步，既往研究提示7.0 T平扫磁共振具有鉴别滑膜炎的潜能^[18]，但由于设备普及性差等因素限制，RA滑膜增厚和关节积液的鉴别诊断，主要还是通过磁共振对比增强检查来完成^[19]。尤其是DCE-MRI不仅可以获得定性诊断信息，还可以得到定量或者半定量的信息，在滑膜鉴别诊断以及临床病情评估和治疗疗效方面发挥了重要作用^{[15, 16, 17]}。但DCE-MRI的弊端在于这种方法需要使用钆螯合物的对比剂，不仅增加患者就医成本，且存在过敏反应和肾源性纤维化等风险，对肾脏功能异常者也存在禁忌^[20]。超声对于滑膜炎的相关研究和临床应用也在不断发展和改进^[21]，尽管有研究提示对大于两年RA患者滑膜炎显示方面和磁共振没有明显差别^[22]，但弊端在于操作者间技术熟练程度差异大和实时图像无法在随访中对比等。这就要求我们寻找一种不使用对比剂又无创的检查方法来准确诊断RA滑膜炎，降低检查带来的风险和帮助临床准确诊断，故具有重要的临床应用价值。

       DWI作为一种无创的磁共振检查技术，能够通过图像直观评估水分子扩散运动，对于鉴别RA滑膜增厚具有很好的价值^[23]。本次研究分析发现ADC值可以鉴别滑膜和积液，其可能原因在于，在增厚的滑膜区域水分子扩散程度低于关节积液。此外，本研究采用磁共振增强扫描为参考标准，研究了IVIM成像是否可以对RA患者腕关节增厚的滑膜进行定量鉴别诊断，通过定量和定性的方法深入比较了在积液和滑膜鉴别方面的价值，研究结果表明增生滑膜和关节积液D值存在明显不同，且D值鉴别滑膜增生和积液的能力优于ADC值，这说明D值较f和D^*、ADC更能真实反映滑膜病理特征。IVIM可以同时获得灌注信息和扩散信息，灌注信息用于评估RA滑膜炎，主要是基于RA患者滑膜区域毛细血管数量或面积增加^[24]。有学者^[25]研究认为f值能够提高对青少年特发性关节炎的鉴别能力，但是本次研究中发现，在鉴别RA患者滑膜和积液时，f和D^*差异没有统计学意义。分析出现这种情况的原因，考虑可能和采用的扫描参数不一致有关，在其研究当中，采用了0、200、400和800四个b值，而本次研究当中，选择7个b值，包括多个低b值，目的就是为了获取更多的灌注信息，在选择ROI时能够更加准确，尽可能避免信号差异过大造成数据异常。尽管如此，由于IVIM模型是基于扩散加权序列，受到磁场均匀性和几何失真等众多因素的影响。这对研究中采用仪器设备的性能提出了更高要求，期待不久的将来随着仪器设备性能方面的改进，不论从科学研究的准确性和临床应用的可靠性方面都取得重要进展。

       本研究存在不足之处：第一，受到研究时间等因素限制，积累病例数量有限，需扩大样本量深入研究；第二，此次研究采用患者自身对照，后期研究当中需纳入健康志愿者行对照分析；第三，选择磁共振对比增强图像为参考标准，缺乏“金标准”，需要在后期研究当中不断积累病例并获取病理组织，从病理生理角度深入分析；第四，采用了7个b值来计算IVIM参数，但是最终需要更准确、更可靠的b值数量，目前无统一标准，后期的研究需要选择不同的b值并分析其对f值和D^*的影响，因为这些参数与灌注信息有关，对于评估RA具有更重要的意义。

       总之，IVIM-DWI作为一种无创的非侵入性的方法，对RA患者腕关节滑膜炎具有鉴别诊断能力，其定量参数D值比ADC值具有更好的鉴别诊断能力。同时也为有磁共振对比剂禁忌的RA患者提供可选方法。