重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）是最常见的严重精神疾病之一^[1]，其致残率高，发病率呈增加趋势。27%的人在一生中会出现抑郁症或与抑郁症发作类似的症状^[2]。MDD的主要症状是对日常生活缺乏兴趣、失眠、无法享受生活、甚至有自杀的想法^[3]。失眠表现为反复入睡困难，睡眠维持困难和早醒，并伴有日间的痛苦与功能障碍。它通常与生活质量降低和死亡发病率增加有关^[4]。据2018年美国的一项调查报告显示，MDD发作者85.2%有过失眠症状^[5]。并且上述失眠症状都是MDD患者典型的睡眠问题^[4]。尽管MDD和失眠之间发病的因果关系尚未明确，但多项研究显示MDD和失眠之间关系存在双向性：最近的全基因组分析和研究^{[6, 7, 8]}显示MDD与失眠存在显著的遗传相关，转录因子4基因可能参与了MDD与失眠的相互影响；一项为期6年的前瞻性研究也确定改善入睡困难可以有效预防MDD的发生^[9]，并且对MDD合并失眠患者的药物、行为和物理治疗都可以同时改善这两种症状^{[10, 11]}。MRI作为一种无创、无电离辐射的先进成像技术，可以从不同维度表征脑内的功能、分子和神经化学过程以及对治疗的反应^{[12, 13]}。MRI的这些优势有助于我们解释MDD合并失眠的神经病理机制和联系。本文从结构磁共振成像（structural MRI, sMRI）、功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）、磁共振波谱（magnetic resonance spectrum, MRS）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和MDD合并失眠的脑功能网络异常这几方面对现有的MDD和失眠相关的MRI研究作一综述，从脑结构、功能、代谢和功能网络几方面阐述了MDD合并失眠的神经病理机制和联系，以期优化临床治疗决策，并为后续研究提供建议和新的方向。

1 sMRI

       sMRI采用高空间分辨率的扫描方法，可视化分析大脑的解剖特性和结构异常，并可利用基于体素的形态学测量等常用的数据处理方法实现对图像的量化分析^[14]。一项研究^[15]对65名MDD和67名PI患者进行sMRI扫描，结果显示：抑郁对皮层厚度的主要影响部位为顶上小叶、扣带回中部和海马，而失眠对皮层厚度的主要影响部位为扣带回后部。重要的是，MDD伴失眠患者的右侧眶额皮层的脑容量比不伴失眠者小。眶额区与情绪处理有关，尤其是在奖励处理、决策和解决问题方面^[16]。因此，眶额皮层体积的减少可能表明在MDD合并失眠患者中，觉醒系统自上而下的控制异常、情绪调节和奖赏加工功能失调^[16]。来自ENIGMA MDD工作组的一项研究^[17]对15个队列的1053名MDD患者的T1加权sMRI图像的皮层厚度、表面积和皮层下体积进行了评估。结果显示，MDD伴失眠患者的皮层表面积较小，主要有右岛叶、右顶叶上皮层、右内侧眶额皮层、左额下回、左额极等脑区，这些改变与失眠的严重程度有关，而与总体抑郁的严重程度无关。Vassil等^[18]对抑郁症性及精神病性MDD患者和正常对照组的几个脑区体积的研究发现，抑郁症性MDD的杏仁核体积更大，左前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）膝部体积更小。此外，无论抑郁亚型如何，伴有失眠的MDD患者的杏仁核体积明显大于不伴失眠者；杏仁核在控制快速动眼睡眠中发挥重要作用^[19]，即MDD患者的脑区结构异常与睡眠异常密切相关。综上所述，现有的sMRI研究表明MDD伴失眠患者的右眶额皮质及右岛叶体积较小、而杏仁核体积增大，这些发现提示这些脑区在MDD共病失眠的神经病理学有重要的作用，但它们之间的因果关系尚未明确，这也为以后研究提供了方向。

2 fMRI

       近年来fMRI技术飞速发展，最常见的fMRI技术之一是基于血氧水平依赖（blood oxygenation level depended, BOLD）的效应来成像，以识别在静息或认知任务状态下大脑活动信号的改变。它利用与神经活动相关的血管和代谢反应，以血管组织中的脱氧血红蛋白含量为基础，创建大脑活动的功能地图^[20]。BOLD已被广泛应用于研究MDD和失眠的脑功能活动。

2.1 静息态fMRI

       静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）反映了个体在休息状态或者非任务态的脑功能活动，具有高度标准化和可重复性的特点。目前rs-fMRI的各种算法一般是从功能分化和功能整合两个基本方面来理解和研究大脑活动^[21]。功能分化主要研究单个rs-fMRI信号的特征，包括低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）等。功能整合研究多个rs-fMRI时间序列信号之间的关系，包括功能连接（functional connectivity, FC）等。

       功能分化评价了局部脑区域的功能。一项使用fMRI技术的研究^[22]比较了伴有重度失眠、轻度失眠的MDD患者和健康对照组右额下回/前岛叶、右侧颞中回、左侧距状回、双侧背外侧前额叶皮层等脑区ALFF的差异。结果上述区域的ALFF组间差异显著，右额下回/前岛叶的ALFF增加为MDD伴失眠患者所特有且与失眠的严重程度正相关；而双侧背外侧前额叶皮层的ALFF增加为MDD患者所特有。Liang等^[23]研究了MDD患者的整体脑功能与ReHo和ALFF值之间的相关性。结果发现ReHo和ALFF值在MDD患者和健康者之间有显著差异：左距状回/舌回/楔回ReHo的减少与职业功能障碍评分呈负相关，右距状回/舌回ALFF的降低与语言学习方面认知障碍呈正相关，而这些区域是默认网络（default mode network, DMN）的重要组分。这些结果提示右额下回/前岛叶中ALFF的增加可能与伴有失眠症状的MDD患者的过度觉醒有关，而不受焦虑和抑郁的影响；首发未服药MDD患者的DMN功能改变可能与职业和语言的功能障碍有关。

       功能整合则强调的是不同脑区之间的相互作用。青春期是MDD的易感时期，一项基于种子-体素的静息态功能连接（resting-state FC, rs-FC）研究^[24]表明首发未治疗的MDD青少年大脑中与情绪处理、调节和记忆有关的几个区域的连通性较低。而在可能解释生理觉醒、反刍、注意力不集中的大脑区域观察到更高的连通性。Gong等^[25]用rs-fMRI的方法测量了148名MDD合并失眠患者的全局功能连接密度（global functional connectivity density, gFCD），并依据失眠程度分为MDD合并重度失眠、轻度失眠组。结果显示两个MDD组双侧海马旁回/海马回的gFCD均高于对照组。重度失眠MDD组左侧颞下回gFCD高于轻度失眠MDD组和对照组。与临床量表得分的相关性分析表明MDD组左颞下回和后海马旁回/海马回的gFCD与失眠相关，而左前海马旁回/海马回的gFCD与其他抑郁症状相关。海马旁回/海马回是一个涉及记忆、识别和空间信息处理的核心区域^[26]。颞下回相当于视觉处理的腹侧流^[27]。Yan等^[28]的研究也发现失眠患者颞下回局部活动增加。因此，上述研究提示MDD患者脑功能可能存在一种代偿机制，但当伴有严重失眠时该机制的功能会被破坏；同时研究提示MDD合并重度失眠的患者在静息状态下视觉加工处于高度觉醒状态。

2.2 任务态fMRI

       任务态fMRI用于研究受试者完成任务时的脑区域激活，因此需要严格控制混杂因素和良好的实验设计。奖赏相关功能障碍已被认为是MDD症状发展的一个重要因素。有研究表明，失眠可能会破坏大脑对奖赏相关的神经反应，从而使青春早期的失眠症状转化为后期的抑郁症状的风险增加^[29]。但失眠如何导致抑郁的机制还没有明确。睡眠质量差和睡眠剥夺对情感刺激的反应性与右顶叶为主的皮层活动减少有关^[30]。一项纵向研究^[31]测试了123名少女在预期奖励任务中四个脑区的BOLD活动，包括纹状体、背侧前额叶皮层、眶额皮层和杏仁核。这些少女都存在入睡困难、睡眠维持时间短和睡眠质量差等失眠相关症状，并与抑郁症状相关。研究表明，在存在睡眠质量差的症状的个体中，青春期早期的失眠症状预示着青春期后期背侧前额叶奖赏相关BOLD信号的改变。即失眠症状可能通过改变与情感控制有关的前额叶皮层区域的活动来干扰奖赏处理，从而促进抑郁症的发生。脑岛已被证实参与具有认知需求的情绪任务和自我意识的形成^[32]。另一项Meta分析^[33]也发现在任务态fMRI中，与无自杀倾向的MDD患者相比，自杀未遂者的左侧脑岛激活增加，而双侧梭状回的激活减少。这些区域的脑激活变化与情绪调节、负面信息处理和自我意识功能障碍有关，从而增加抑郁症患者自杀行为的易感性。而情绪反应失调也在失眠患者中普遍发现。

       总之，这些fMRI研究表明MDD伴失眠患者的脑功能分化、整合和激活存在脑区的差异，这些脑区集中于右额下回、背侧前额叶、双侧海马旁回/海马回及脑岛，且这些脑区的功能异常和临床功能评估具有相关性。并且fMRI从神经发育学的角度提示我们奖惩相关功能障碍及自我意识功能障碍介导了MDD和失眠之间的关系。但这些研究尚未得到确切的结论且多为横断面研究，提示我们针对MDD合并失眠的青少年患者的较长期的纵向研究可以被考虑。

3 DTI

       DTI是一种基于水分子的扩散运动来可视化和量化脑组织的结构和生理状态的一种MRI方法^[34]。脑内不同的功能区由白质相互连接，而白质异常被认为是MDD的潜在生物标志物^[35]，而失眠患者也存在脑白质异常。部分各向异性（fractional anisotropy, FA）指数量化了水在各向异性组织（如白质）中不同方向的扩散程度，是最常用的DTI测量指标^[34]。FA值对脑白质损伤较为敏感，现将失眠和MDD相关的DTI研究综述如下。

       睡眠-觉醒过渡功能障碍被认为与失眠的病理相关^[36]，之前的动物研究已经报道了纹状体和大脑皮层之间的大脑回路可以调节睡眠-觉醒的转换。一项研究^[37]对原发性失眠（primary insomnia, PI）患者和健康对照组的纹状体中心回路的追踪强度进行了比较，结果显示PI患者以纹状体为中心的纤维束强度较低，并且与匹兹堡睡眠质量指数呈负相关。Hossein等^[38]纳入11项研究共541例PI患者和679例健康对照组的Meta分析显示，失眠患者在放射冠的不同部位、内囊和上纵束显示出微结构性质的改变。PI患者的脑白质中断在额-纹状体、额-丘脑、皮质-皮质网络以及边缘系统这些神经网络为主，因此这些似乎是PI患者的主要神经网络。另一项DTI研究^[39]发现，失眠组右侧扣带角束和钩状束的FA值显著增加，右扣带角束的平均扩散率和径向扩散率均降低；FA值与匹兹堡睡眠质量指数呈显著正相关，平均、径向和轴向扩散度与总睡眠时间和睡眠效率呈负相关。这些研究提示全局和节点白质完整性在PI患者中的重要性，且PI患者的脑白质完整性发生了不对称的广泛改变。

       最近的DTI研究表明，MDD患者在胼胝体（corpus callosum, CC）、ACC、内囊、上纵束和前纵束等白质区域存在异常^{[40, 41, 42]}。Tae等^[41]利用DTI研究了MDD患者脑白质的全脑完整性变化，通过基于纤维束的空间分析发现MDD患者CC、ACC、钩回、内囊前肢、上纵束和丘脑前辐射的FA值降低；同时基于体素的分析显示MDD患者的前额叶皮层、颞叶、顶叶、小脑和丘脑的FA值显著降低。一项对首发未服药的MDD患者进行的研究和Meta分析^[42]表明，MDD患者的CC、双侧内囊前肢、右侧颞下回和额上回的FA显著减少；且Meta回归分析显示，右侧内囊前肢和右侧额上回的FA降低分别与抑郁症状严重程度和持续时间呈负相关。Jiang等^[43]对药物洗脱MDD患者和亚组分析显示，右侧小脑半球、CC和双侧上纵束Ⅲ的白质FA显著减少，而仅在未接受药物治疗的患者中，可见到CC膝和右侧丘脑前辐射的FA减少。另一项研究^[44]采集了包括116名MDD患者的DTI数据，并对研究者进行了神经认知评估。结果显示，白质损伤的范围、严重程度与抑郁症状的严重程度正相关，且白质异常与认知障碍严重程度呈正比。这可能为解析MDD的异质性提供证据，并有助于优化特定类型的治疗方法。综上所述，失眠和MDD患者均存在白质结构损伤，共有的白质区域包括：内囊、上纵束和额叶皮层，这些损伤导致参与睡眠及情绪调节的多个神经回路中断，而DTI可以用FA值等参数更好地量化这些损伤。未来的研究可以用DTI的方法把MDD合并失眠和PI患者进行对照，从而解释失眠对MDD脑白质的影响。

4 MRS

       MRS是一种非侵入性检测脑内代谢物的生理和病理过程的MR神经成像技术^[45]。它利用氢质子信号来测量大脑中的生化改变，在诊断和监测代谢紊乱方面发挥了重要作用。

       神经生物学研究表明MDD主要的物质代谢改变位于兴奋性谷氨酸神经元和抑制性γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）神经元^[46]，对MDD患者的MRS研究也显示前额叶、ACC和枕叶GABA减少^{[47, 48]}。而脑内抑制性神经递质GABA减少已被证实为失眠患者物质代谢的一个特征。为了研究GABA在失眠中的作用，一项横断面研究^[49]测量了失眠患者ACC、枕叶皮层和丘脑中的GABA与肌酸（creatine, Cr）比值（GABA/Cr）。结果显示失眠症患者ACC和枕叶皮质中的GABA/Cr显著降低；而最近的MRS研究^[50]也显示睡眠时间短的人ACC和内侧前额叶皮层的GABA水平较低。这些结果表明MDD和失眠的神经化学改变存在重叠。Benson等^[51]用4 T单体素质子MRS检测了51名非药物治疗的MDD患者、24名PI患者的背侧ACC和顶枕皮层的GABA+和Glu相对于Cr的变化。结果显示：PI组GABA+/Cr值与对照组相比无显著组间差异，MDD受试者背侧ACC的Glu/Cr降低了15%，且在MDD组中，背侧ACC的 Glu/Cr与快感缺失评分呈负相关。Schur等^[52]对MDD患者MRS研究的Meta分析也发现，MDD与枕叶脑区的GABA减少有关，而且GABA减少是状态依赖的，即抑郁持续期患者的GABA水平明显低于症状缓解期的MDD患者。以上结果存在差异，未来更多的横断面及纵向研究将失眠和MDD患者的脑区直接进行比较是有必要的。

       在青春期，随着大脑皮层不断发育成熟，睡眠结构也发生着相应的改变，随着心智的成熟抑郁和失眠症状显著增加^[53]。随访发现，患MDD的成年人的额叶结构（如ACC）中肌醇含量也减少。一项研究^[54]使用MRS测量ACC、背外侧前额叶皮层和额叶皮层的物质代谢，结果显示MDD青少年双侧额叶皮层肌醇浓度均低于对照组，且浓度与失眠症状呈负相关，与总睡眠时间以及日间嗜睡之间的相关性具有统计学意义。额叶皮层肌醇浓度可能与青少年的抑郁和伴随的失眠症状的病理生理学有关。由于总肌醇浓度对细胞能量稳态至关重要，与失眠相关的低总肌醇水平可能表明额叶皮层中的能量代谢下降^[55]。基于低肌醇水平，有证据表明青少年大脑成熟过程中抑郁和失眠症状的发展可能与包括功能性皮层结构改变和全身炎症反应等有关^[56]。因此，MRS研究从神经生物学方面突出了MDD和失眠之间的代谢相似性，GABA异常常见的共有脑区为ACC和枕叶，而肌醇异常的脑区位于双侧额叶。且近年来，应用MRS检测MDD和失眠患者的神经代谢的应用已大幅增加，有望得到新的突破，从而为我们从分子方面治疗该疾病提供帮助。

5 MDD伴失眠患者的脑功能网络障碍

       脑功能MRI技术的发展使构建活的脑功能网络成为可能。目前，在神经系统相关疾病的研究中，已有大量MRI研究内在脑功能网络问题。一项针对1017名参与者的来自人类连接体项目的研究^[57]表明，主观失眠症状和抑郁问题得分都与几个大脑区域之间更高的FC有关，这些区域包括外侧眶额叶皮层、背外侧前额叶皮层、前后扣带皮层、岛叶、海马旁回、海马、杏仁核、颞叶皮层和楔前叶，这表明内在的FC异常介导了抑郁症状和睡眠质量之间的关系。我们将MDD和失眠之间的内在脑功能网络改变的潜在共同神经学基础讨论如下。

       DMN主要包括内外侧顶叶、内侧前额叶和颞叶皮层，与想象未来、回忆过去、自我参照过程和心理状态的稳定有关^[58]。中央执行网络（central execution network, CEN）主要用于认知和情绪的自我管理^[59]，涉及前扣带回、额叶和后顶叶皮层。突出网络（salience network, SN）通常参与情绪处理或显著事件的监测^[60]，包括岛叶、杏仁核、背侧前扣带回和尾状核等。之前的研究显示MDD的病理生理涉及到脑功能网络如DMN、SN和CEN的大规模功能障碍。Zhu等^[61]的研究显示MDD患者中，几乎所有的共识连接都是DMN、SN、CEN、视觉皮层网络等之间的跨网络交互作用，提示跨网络交互作用可以作为MDD临床诊断的有效生物标志物。Wu等^[62]的研究表明，结构网络主要是边缘-皮层-基底神经节回路和DMN异常，是与失眠严重程度相关的神经影像学特征。Yu等^[63]使用gFCD量化了PI患者的大脑功能改变，表明在PI患者中DMN、ECN、SN、背侧注意网络和视觉网络异常。相关性分析表明，岛叶的gFCD升高与PI患者失眠症状严重性相关，楔前叶gFCD的降低可能与抑郁症状严重性相关。而在无药物治疗的PI患者中，岛叶前部的自发活动和情感异常共同导致了睡眠障碍^[64]。背侧注意网络和视觉网络中的脑区如梭状回的gFCD增加也表明PI患者白天存在高度觉醒。

       内侧前额叶是DMN系统的重要组成部分。McKinnon等^[65]对71名50岁以上的有MDD史的参与者进行了rs-fMRI成像，结果显示MDD患者腹内侧前额叶皮层和颞极之间的FC显著增加；有睡眠障碍的MDD患者的内侧前额叶皮层、海马旁皮层和海马之间的连通性显著增加。此结果表明伴有睡眠障碍的MDD与DMN功能的异常显著相关，包括负责自我反思和陈述性记忆过程的区域，且睡眠障碍与这些区域之间连接增强有关。另一项研究^[66]用fMRI的方法测量了首发未治疗的MDD患者和ACC亚区的rs-FC。结果显示：MDD患者ACC亚区到前DMN区域的rs-FC增加，右前下ACC到左侧楔前叶的rs-FC减少（左侧楔前叶属于后DMN）。与之前的研究^[67]一致表明前后部DMN之间的联系减少可能导致信息传导和情绪调节的异常。更重要的是，右前ACC和左侧顶上小叶之间的rs-FC异常介导了MDD中快感缺乏症和睡眠质量差之间的关系。该研究的这些发现证实了ACC亚区功能的改变，揭示了ACC亚区在MDD患者睡眠和奖励功能障碍中的中介作用。此外，Liu等^[22]的研究表明右额下回/前岛叶静息状态的ALLF增加提示MDD并主诉失眠患者SN活动增加，可能与MDD患者的失眠高觉醒状态特征相关。

       上述研究表明在MDD和失眠的患者中，DMN的内侧前额叶和SN内的杏仁核、岛叶和CEN内的ACC的功能异常分别被观察到，提示这些区域也是MDD和失眠患者脑网络异常的共有区域，为后续研究提供方向。

6 小结与展望

       本文综述了MDD合并失眠的现有MRI研究，从sMRI、DTI方面阐述了脑内的灰质、白质及白质纤维束的结构异常，从fMRI方面阐述了脑功能的分化、整合及激活的差异，从MRS的角度阐述了脑内代谢物的异常，从脑功能网络的角度阐述了脑网络连接的异常。我们发现在MDD合并失眠的患者中前额叶皮层、脑岛、ACC等脑区同时存在结构、功能和代谢的异常，且这些异常可能导致了脑功能网络障碍。这有助于我们理解MDD和失眠之间的潜在神经病理机制和联系，为临床治疗方案优化提供了影像学依据。此外，目前不同的MRI研究中使用的样本量不足、参数也不统一，未来的研究应该使用更大的样本量并应具有更好的数据兼容性，以获得在诊断标准、症状严重程度和其他合并症等方面条件控制良好的研究数据。同时，遵循标准的预处理和分析协议将有助于阐明MDD和失眠之间的共同病理生理机制。