0 前言

       伴中央颞区棘波儿童自限性癫痫（self-limited childhood epilepsy with centrotemporal spikes, SeLECTS）又称Rolandic癫痫，旧称伴中央颞区棘波儿童良性癫痫（benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes, BECTS），典型脑电图表现为Rolandic区棘慢波放电，是最常见的儿童特发性局灶性癫痫，占儿童癫痫的8%～23%，预后良好^{[1, 2, 3]}。为此，将以前所称的“良性癫痫”改为“自限性癫痫”，并用SeLECTS代替BECTS^[1]，前者是指随着时间推移癫痫发作和认知障碍会自发缓解^[2]。然而，最近的研究表明，SeLECTS患儿仍存在心理、行为以及认知功能障碍^[4]。近些年来，利用静息态功能磁共振成像（resting state functional MRI, rs-fMRI）技术和图论分析方法被广泛应用于量化癫痫患者神经网络拓扑结构和脑功能特性^{[4, 5, 6, 7, 8]}，其中基于二值化和加权度中心度（degree centrality, DC），能间接的反映在某一时间段内大脑网络节点的重要程度和变化情况，这种度量指标可能会揭示更多功能网络细微的改变。有研究发现癫痫的病程长短会影响大脑的结构和功能^[9]。不过目前尚无基于二值化和加权DC对SeLECTS患儿癫痫持续时间相关性的研究报道。

       在此，我们假设大脑重要节点属性变化与癫痫的持续时间以及认知障碍有关。因此，本研究基于二值化和加权DC分析方法观察SeLECTS静息状态下大脑功能网络重要节点属性的变化情况，以评估疾病持续时间以及认知障碍与拓扑功能网络度量指标之间的关系，为进一步了解SeLECTS的病理生理机制提供脑网络拓扑学上的新见解。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究前瞻性收集来自遵义医科大学附属医院门诊及住院经过临床及脑电图诊断的26例SeLECTS儿童（SeLECTS组），男15例，女11例，年龄7～15（10.4±2.9）岁，病程4～84个月，中位病程53个月，部分性发作18例，全面强直-阵挛性发作8例。纳入标准：（1）符合2014年国际抗癫痫联盟制定的癫痫综合征分类中BECTS的诊断标准，表现为发作期间正常脑电图背景下出现一侧或双侧典型的中央颞区棘慢波，现已改名为SeLECTS^[1]；（2）头部MRI未见明显异常；（3）年龄7～18岁；（4）无外伤、肿瘤、脑部感染等病史。排除标准：（1）头颅常规MRI检查存在器质性病变；（2）伴其他神经精神疾病；（3）MRI扫描过程头部旋转超过2°或头动平移超过2 mm，自诉扫描过程处于睡眠状态。同时招募与SeLECTS组年龄、性别及教育程度相匹配的26名健康儿童为对照组，男15例，女11例，年龄7～17（11.4±2.5）岁。所有受试者均为右利手。我们采用儿童韦氏智力量表第4版（the Wechsler Intelligence Scale for Children-IV, WISC-IV）对SeLECTS组进行智商评估。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并得到了遵义市第一人民医院伦理委员会所批准，批准文号：伦审（2021）1-212号），所有参与者都签署了书面的知情同意书。

1.2 MRI数据采集

       使用配备标准8通道头部线圈的3.0 T MRI（HDxt，General Electric, Milwaukee, Wisconsin, USA）行头部扫描。使用泡沫垫和耳塞分别降低头部运动和扫描仪噪声。参与者被指示闭上眼睛保持清醒。首先行T2-液体衰减反转恢复序列扫描以排除器质性病变，之后扫描rs-fMRI和3D-T1WI序列。rs-fMRI采用梯度平面回波序列（gradient echo sequences-echo planar imaging, GRE-EPI）：TR 1500 ms，TE 30 ms，层厚2 mm，层间隔0，FOV 240 mm×240 mm，矩阵 112×112，翻转角60°，共扫描72层，重复扫描260次，扫描时间8 min，共190个时间点。3D-T1WI：采用脑容积MRI序列，TR 1900 ms，TE 2.1 ms，TI 900 ms，翻转角9°，层厚1 mm，矩阵256×256，获得160层轴位图像，分辨率1.0 mm×1.0 mm。

1.3 脑成像数据分析

       采用统计参数图（statistical parametric mapping, SPM 8，http://www.fil.ion.ucl.ac.uk）及脑成像分析（data processing assistant for brain imaging DPABI 2.1，http://rfmri.org/DPABI）软件进行数据分析。对原始数据格式进行转换、移除前10个时间点、校正时间和头动、空间标准化、去线性漂移及滤波预处理和后处理，通过应用组水平的mask，所有受试者共同覆盖范围包含上述体素的90%，因此在此mask内构建一个具有54 807×54 807的相关矩阵。通过设置每个相关矩阵在r＞0.25时为阈值，获得了无方向的相关矩阵。基于单个体素功能网络，通过计算每个受试者显著超阈值相关性（或二值化和加权邻接矩阵的程度）的数量来计算DC。使用以下等式将每个个体的体素DC值转换为z轴分数图，其中DCmean为脑mask中所有体素的DC值的均值，DCstd为脑mask中所有体素的DC值的标准差。

1.4 统计学分析

       采用SPSS 19.0统计分析软件。计量资料符合正态分布时以x¯±s表示，采用独立样本t检验进行比较，不符合正态分布以中位数（上下四分位数）表示，采用非参数检验进行比较。计数资料比较采用χ²检验。采用脑成像分析软件DPABI对二值化和加权DC值进行分析，组内（左右侧）比较采用单样本双尾t检验（体素P＜0.001，聚类P＜0.05，采样高斯随机场校正）；组间比较采用双样本t检验（体素P＜0.005，聚类P＜0.05，采用高斯随机场校正）。

2 结果

2.1 组间一般资料比较

       两组间性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05），受教育年限差异有统计学意义（P＜0.01），见表1。SeLECTS组言语智商67～109（93.46±14.73）分，操作智商54～120（85.77±14.71）分，总智商45～81（69.42±9.52）分。

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表1  一般人口统计学信息
Tab. 1  Demographic information

2.2 组内比较

       以教育程度为协变量，SeLECTS组及对照组组内二值化的DC值（图1）和加权的DC值（图2）的空间分布图呈广泛相似性。

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图1  二值化DC空间分布图。SeLECTS组二值化DC的空间分布图（1A），对照组二值化DC的空间分布图（1B），其中暖色表示二值化的DC值较高区域，冷色表示二值化的DC值较低区域。DC：度中心度；SeLECTS：伴中央颞区棘波儿童自限性癫痫。
Fig. 1  Spatial distribution maps of binary degree centrality (DC). The spatial distribution of binary DC in the selflimited epilepsy with centrotemporal spikes (SELECTS) group (1A) and the control group (1B), where the warm color represents the area with high binary DC value and the cold color represents the area with low binary DC value.

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图2  加权DC空间分布图。SeLECTS组加权DC的空间分布图（2A），对照组加权DC值的组内空间分布图（2B），其中暖色表示加权的DC值较高区域，冷色表示加权的DC值较低区域。DC：度中心度；SeLECTS：伴中央颞区棘波儿童自限性癫痫。
Fig. 2  Spatial distribution maps of weighted degree centrality (DC). The spatial distribution map of the weighted DC of the selflimited epilepsy with centrotemporal spikes (SELECTS) group (2A) and the intra group spatial distribution map of the weighted DC value of the control group (2B), where the warm color represents the area with higher weighted DC value and the cold color represents the area with lower weighted DC value.

2.3 组间DC值比较

       以教育程度为协变量，与对照组相比，SeLECTS组双侧距状回、双侧枕中回和右侧梭状回二值化的DC值增加，右侧颞下回和左侧小脑、左侧小脑脚及左侧顶上小叶减低（表2、图3A）；SeLECTS组双侧距状回、双侧枕中回和右侧梭状回加权的DC值增加，右侧颞下回和左侧顶下小叶、左侧小脑、左侧小脑脚及左侧楔前叶减低（表3、图3B）。

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图3  与对照组相比，SeLECTS组二值化DC（3A）和加权（3B）DC值有差异脑区（红色区域表示SeLECTS组二值化的DC值或加权的DC值高于正常对照组，蓝色区域表示SeLECTS组二值化的DC值或加权的DC值低于正常对照组）。DC：度中心度；SeLECTS：伴中央颞区棘波儿童自限性癫痫。
Fig. 3  Compared with the control group, the values of binary degree centrality (DC) (3A) and weighted DC (3B) in the selflimited epilepsy with centrotemporal spikes (SELECTS) group are different in brain regions (red regions indicate that the values of binary DC or weighted DC in the SeLECTS group are higher than those in the normal control group, and blue regions indicate that the values of binary DC or weighted DC in the SeLECTS group are lower than those in the normal control group).

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图4  相关分析发现距状回二值化的DC值和加权的DC值与病程呈正相关（r=0.712, r=0.700, P＜0.001），而顶上小叶的二值化的DC值和加权的DC值与病程呈负相关（r=-0.680, r=-0.717, P＜0.001）。DC：度中心度。
Fig. 4  Correlation analysis showed that the binary degree centrality (DC) value and weighted DC value of the calcaroid gyrus were positively correlated with the course of the disease (r=0.712, r=0.700, P＜0.001), while the binary DC value and weighted DC value of the superior parietal lobule were negatively correlated with the course of the disease (r=-0.680, r=-0.717, P＜0.001).

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表2  SeLECTS患儿组二值化DC值显著变化脑区
Tab. 2  Brain regions with significant changes in binary DC values in the group of children with SeLECTS

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表3  SeLECTS患儿组加权DC值显著变化脑区
Tab. 3  Brain regions with significant changes in weighted DC values in the group of children with SeLECTS

3 讨论

       既往的rs-fMRI功能网络分析是基于种子点功能连接（functional connection, FC）和独立成分分析（independent component analysis, ICA）等方法，由于这些方法依赖于先验假设，所以得出的结果往往存在主观性。而DC是一种基于图论分析方法的度量指标^[10]，二值化和加权DC是一种不同于常规DC的网络复杂性度量指标，具有多维度属性，并克服了既往使用的网络拓扑和复杂性度量的限制（如先验假设、种子点的选择或预定义模板来分析大脑区域的局限性），可比较不同类型网络的复杂性，以中心斥力为特征的分形图和具有强中心吸引力的小世界网络之间，二值化和加权具有中等规模大量网络信息能力，因此成为分析大脑网络的重要工具。它不依赖于先验假设，而是通过计算从一个节点到其他所有节点的实际连接数量来确定的节点连接性。常规DC是网络分析中直接衡量节点中心性简单且实用的方法。一般而言，常规DC值的高低与节点的重要性呈正相关。而二值化DC和加权DC是连边数目和连接强度的累计，更能反映静息状态下大脑神经活动的复杂变化，并且二值化和加权结果能相互验证^[11]，目前该方法已广泛应用于神经-精神疾病静息态功能网络的评价。

3.1 SeLECTS患儿二值化和加权DC脑网络改变

       本研究采用基于二值化和加权DC分析方法，发现SeLECTS组和对照组组内二值化的DC值和加权的DC值空间分布均存在广泛的相似性。与对照组相比SeLECTS组双侧距状回、枕中回和右侧梭状回加权的DC值增加，而右侧颞下回、左侧顶下小叶、小脑脚、小脑及楔前叶下降，SeLECTS组双侧枕中回、距状回和右侧梭状回二值化的DC值较对照组增加，右侧颞下回、左侧顶上小叶、小脑及小脑脚下降。除此之外，我们的研究基于二值化和加权的DC分析方法还得到了SeLECTS病程与距状回的相关系数呈正相关性，而与顶上小叶的相关系数呈负相关。SeLECTS患者的FC的改变与癫痫的持续时间以及发病年龄有关^[12]。XIAO等^[13]基于fMRI发现SeLECTS患者功能网络拓扑结构被破坏，表现为聚类系数、局部以及整体效率下降，特征路径长度增加，反映网络间信息传输能力和传递效率下降，另外发现感觉运动区DC下降。这些结果提示癫痫的持续时间与SeLECTS患儿功能网络拓扑结构损害程度相关，SeLECTS患儿上述脑区功能网络的细微改变，进一步反映了SeLECTS患儿自发性神经活动的信号改变。

       脑网络研究显示，脑网络枢纽过载和障碍致使大脑网络的正常层次结构被破坏，是几种神经-精神系统疾病的潜在最终共同途径^[14]。本研究发现部分皮层和皮层下二值化的DC值和加权的DC值出现变化，表明SeLECTS患儿存在皮层及皮层下多个脑区间连边数目和FC强度发生了改变，进一步导致脑网络拓扑结构属性改变。JI等^[15]通过结合基于静息态和图论的分析发现，与对照组相比，患有SeLECTS的患者的整体和局部效率以及Rolandic区域节点的DC降低。WANG等^[16]以25名儿童失神性癫痫（childhood absence epilepsy, CAE）和25名健康儿童为研究对象，研究CAE患儿DC的变化，他们发现与健康对照组相比，CAE患儿默认网络（default mode network, DMN）（内侧前额叶皮质、后扣带回、楔前叶和颞中皮质）的DC显著减少，而丘脑DC显著增加，另外在楔前叶，癫痫持续时间与DC呈显著负相关。在一项针对癫痫患者和脑部肿瘤的前瞻性研究中，显示出术后随访网络整合较好且无癫痫发作的患者的局部网络DC更高^[17]。综合来看，本研究的结果与这些研究发现具有一定的相似性，因为这些局部脑区已经通过大量的研究被证明是脑网络的枢纽脑区，这些研究表明节点，尤其是中枢节点的受损可能是SeLECTS致病机制基础。

3.2 SeLECTS患儿与默认网络

       本研究显示，这些受影响的脑区（包括楔前叶、顶上小叶和颞下回）是DMN的基本组成部分之一，与认知和其他基本大脑功能有关^[4,18]。最近的一项研究表明，发作间期的癫痫样放电可能会扰乱SeLECTS患者的DMN，并认为这可能是患者出现认知障碍的原因^[19]。许多精神和神经疾病被认为与DMN脑区的网络异常有关，特别是在PCC区域内^[20]。先前的研究表明，患有SeLECTS的儿童DMN的DC显著减少^[21]。OFER等^[4]探讨SeLECTS患儿在癫痫发作间歇期的认知发育与DMN连接性即网络拓扑结构的相关性时发现，癫痫的持续时间与局部网络内枢纽节点效率以及中心性的改变有关，特别是位于左侧顶下小叶节点中心性的降低与儿童的认知发育（cognition development, CD）相关，而支持DMN子系统内分离处理的效率改变也与CD相关。ZENG等^[22]利用局部一致性（regional homogeneity, ReHo）研究，验证了既往的大多数研究所证明的ReHo在DMN存在异常，而且SeLECTS大脑枕叶和小脑的ReHo也出现不同程度的下降，这反映了在相关区域的低频波动一致性被破坏。LI等^[12]则发现伴或不伴IEDs的SeLECTS患者均表现出楔前叶和后扣带回皮质的动态FC密度增加，并且与发病年龄呈负相关，在早期发病的患者中更明显。基于fMRI和脑磁图（magnetoencephalography, MEG）研究均发现SeLECTS患者DMN改变具有频率依赖性，在特定频段表现为FC减少^[21]。另外，有研究发现临床用药和未用药SeLECTS患者DMN改变表现出相反的改变模式，为将来SeLECTS治疗提供了可能的靶点^[23]。综上所述，SeLECTS患者的DMN的DC发生了变化，结合本研究结果，我们认为癫痫发作所造成的认知及意识损害与DMN内重要节点的DC下降呈明显相关。

3.3 SeLECTS患儿与其他脑网络

       本研究中SeLECTS患儿以下脑区的DC出现增加：右侧梭状回和双侧枕中回、距状回，并且距状回的相关系数增加还与患儿的病程呈正相关性。这些结果在一定程度上表明在上述区域的FC存在着异常。先前一项关于脑网络分析的前瞻性研究表明，患有SeLECTS的儿童比对照组具有更高的整体发育结构，这可能与认知障碍有关^[24]。最近一项结合结构与功能成像的研究显示，在SeLECTS中，Rolandic皮层丘脑回路的结构和功能发展受到干扰，丘脑与局部皮质之间FC增加可能促成癫痫发作风险的增加^[25]。CAE中也得到了类似的结果，表明部分网络间连接的增加和大脑网络超同步性增加可能导致癫痫发作^{[26, 27]}。另一项利用fMRI信号的自发血氧水平依赖性低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）的研究，确定了SeLECTS的潜在致痫区，并发现左前扣带皮层、双侧尾状核和左小脑的ALFF下降，而ALFF在右侧中央前回和双侧距状回却出现明显的增加，并且发现患者的言语智商与尾状核的ALFF值呈正相关，而表现智商分数与小脑的ALFF值呈负相关^[28]。XU等^[29]利用皮层体积构建协变网络显示SeLECTS患者的Rolandic区与执行功能区域间结构连接减少，进一步格兰杰因果关系分析发现随着疾病的进展，Rolandic区对执行功能区域因果效应增加。综上所述，本研究中的基于二值化DC与加权DC分析方法与上述多种方法所得出的研究结果基本一致，说明我们的研究具有一定的同质性。

3.4 本研究的局限性

       本研究的局限性：（1）未对SeLECTS组MR扫描时有无癫痫放电进行研究；（2）样本量较少；（3）未对已用药和未用药的患儿作亚组分析，接受药物治疗与否可能会影响相关结果的稳定性；（4）未对对照组进行智商测定。

4 结论

       综上所述，本研究首次基于二值化和加权DC对SeLECTS患儿脑网络展开研究，发现SeLECTS组和对照组二值化DC值和加权DC值空间分布均存在广泛的相似性；并且SeLECTS患儿脑网络的中枢性节点在一定时间范围内发生了改变，尤其是主要涉及语言皮层与默认网络皮层的异常功能网络节点；此外，我们还得到了SeLECTS病程与距状回的相关系数呈正相关性，而与顶上小叶的相关系数呈负相关。这些相应脑区内高度连接的网络节点选择性与特异性受损，可能与SeLECTS的发病机制有关。