0 前言

       突发性聋（sudden sensorineural hearing loss, SSNHL），简称突聋，是指72 h内突然发生的原因不明的感音神经性听力损失，且至少相邻两个频率听力下降≥20 dBHL，其发病以单侧为多，可伴有耳鸣、头晕、耳部闷胀感等症状^[1]。据统计，在美国突聋发病率约为5～27/10万，每年约有6.6万人发病^[2]。我国目前缺少相关流行病学研究，有研究估计发病率约为19/10万^[3]，但因许多自愈的患者并未就医^[4]，实际发病率可能更多。就临床情况看，随着人们工作方式和生活方式的改变，突聋的发病率逐年上升^[5]，且发病年龄趋于年轻化^[6]。

       目前，突聋主要病因可能涉及内耳微循环障碍、病毒感染、内淋巴积水及免疫反应等方面，但都不能完全阐释突聋的发病机制^[7]。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）由于其无创性及实时性等优点，目前在脑功能研究中最为广泛。研究发现，中枢神经系统重组参与突聋的发生发展，包括听觉皮层结构改变和脑网络功能重组^[8]。FAN等^[9]基于体素的方法发现单侧突聋患者对侧颞中回和颞上回灰质显著减少，WOLAK等^[10]研究发现以颞叶为种子点的脑功能连接发生改变，MINOSSE等^[11]借用图论分析和“破坏指数”，发现与健康对照组相比，急性期单侧突聋患者的大脑发生深度重组。然而目前研究多以功能整合相关分析方法为主，较少有研究利用低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）两个指标结合来探讨突聋急性期局部神经活动。ALFF值可以反映局部神经活动强弱，ReHo值可以反映局部神经活动一致性，ReHo在检测局部神经功能异常方面更为敏感，ALFF则是对ReHo测量全脑自发神经活动的有力补充，两者相结合可以为脑区局部功能活动提供更多信息^[12]。本研究利用ALFF和ReHo两个指标，通过计算两组全脑ALFF和ReHo值差异，提取差异有统计学意义的脑区与临床数据行相关分析，以探讨急性期内单侧突聋患者静息状态下全脑内在的神经活动，可以弥补目前研究的缺陷，为以后进一步探索突聋的临床诊疗提供更多参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       招募2021年5月至2022年4月就诊于北京中医药大学东直门医院耳鼻喉科并确诊突聋的患者23例（突聋组）；年龄与性别相匹配的听力正常无耳鸣的健康对照者18例（健康对照组）。突聋组纳入标准：（1）符合《突发性聋诊断和治疗指南（2015）》的诊断标准；（2）单侧发病，发病3周以内；（3）右利手，年龄18～65岁，男女均可。健康对照组纳入标准：（1）右利手，年龄在18～65岁，男女均可；（2）无听力下降及耳鸣。所有受试者排除标准：（1）合并精神及神经系统疾病，如中风、阿尔茨海默病、帕金森综合征等；（2）怀孕或哺乳期妇女；（3）有MRI检查禁忌者。

       所有突聋患者入组前进行以下评估：纯音测听（Pure Tone Audiometry, PTA），耳鸣致残量表（Tinnitus Handicap Inventory, THI），焦虑自评量表（Self-rating Anxiety Scale, SAS），抑郁自评量表（Self-rating Depression Scale, SDS），简易智力状况检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）。本研究遵照《赫尔辛基宣言》，所有受试者均签署知情同意书，研究方案经北京中医药大学东直门医院伦理委员会批准（批准文号：2021DZMEC-059-02），并在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2100045248）。

1.2 数据采集

       采用西门子MAGNETOM Verio 3.0 T MRI扫描仪和12通道头线圈采集MRI数据。扫描时嘱受试者双耳戴上3M 1110型耳塞以降低扫描时机器运行声响对受试者的影响。扫描期间受试者闭目、保持清醒、平稳呼吸、避免头动。先行内听道常规序列及常规MRI平扫，排除颅脑器质性病变。采用梯度回波平面成像序列进行rs-fMRI采集，全脑共扫描200次，总采集时间是6 min 48 s。扫描参数：TR 2000 ms，TE 30 ms，翻转角90°，层厚3.5 mm，33轴层，FOV 225 mm×225 mm，体素大小3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm。

1.3 数据处理

       在Matlab 2014b平台上运行Dpabi^[13]软件，首先对原始数据进行预处理：（1）去掉前5个时间点；（2）层间时间校正（slice timing）；头动校正（realign），剔除在X、Y、Z任一方向上头动大于等于3 mm或（和）转动大于3°的被试；突聋组在X、Y、Z方向上最大平动为2.8、1.2、2.5 mm，最大转动为1.9°、2.5°、2.0°；健康对照组在X、Y、Z方向上最大平动为1.4、0.6、1.3 mm，最大转动为2.5°、0.8°、1.0°；（3）空间标准化至人脑标准脑模板（蒙特利尔神经学研究所脑模板），并重采样图像至3 mm×3 mm×3 mm像素大小；（4）高斯平滑，平滑核半高全宽为8 mm；（5）去除线性漂移；（6）采用回归的方法去除脑脊液、脑白质，及头动对血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent, BOLD）信号的影响；（7）带通滤波处理，滤波窗位0.01～0.1 Hz。

       然后，在预处理的基础上对BOLD数据进行定量指标的计算，主要包括：（8）在步骤（7）的基础上，计算ALFF；（9）在步骤（3）的基础上，进行（5）～（7）的预处理，再计算每个体素与周围27个体素点之间的肯德尔和谐系数（Kendall's coefficient of concordance, KCC），得到ReHo图像。最后，为了消除患侧不同对统计分析结果的影响，本研究在统计分析前，将患耳为右侧的11例患者的ALFF、ReHo图像进行了左右翻转。

1.4 相关性分析

       提取差异有统计学意义的脑区与临床数据如PTA、THI、MMSE得分等进行相关性分析，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

1.5 统计学分析

       采用SPSS 26.0对临床数据进行统计分析，计量资料若符合正态分布，则用均数±标准差（x¯±s），采用双样本t检验；计数资料使用频数（%）表示，分析采用卡方检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

       影像学资料采用SPM12对图像数据进行分析，ALFF、ReHo值进行双样本t检验，其中年龄和性别作为协变量去除，得到患者跟健康对照的ALFF值和ReHo值显著差异的脑区。其中ALFF和ReHo体素水平的统计阈值设置为P＜0.001，FWE校正为P＜0.05的脑区为显著的脑区。

2 结果

2.1 人口统计学及临床资料

       本研究共收集突聋患者23例，健康对照者18例，所有受试者均为右利手，两组受试者人口学特征差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。受试者一般人口学特征及临床资料见表1。

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表1  突聋组和健康对照组的人口学特征及临床资料
Tab. 1  Demographic characteristics and clinical data of SSNHL patients and healthy controls

2.2 突聋组与健康对照组ALFF比较

       与健康对照组相比，单侧听力损失患者同侧颞中回、脑岛、缘上回和对侧额下回ALFF值上升，对侧梭状回、颞中回、中央后回的ALFF值下降（FWE校正后P＜0.05，体素＞20）（表2，图1）。

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图1  突聋组较健康对照组低频振幅（ALFF）变化的脑区。红色代表增高，蓝色代表下降。
Fig. 1  Changes of amplitude of low-frequency fluctuation (ALFF) in the brain regions of patients with SSNHL compared with the control group. Red represents increased, blue represents decreased.

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表2  左侧听力损失患者较健康对照组ALFF值差异脑区
Tab. 2  Different brain regions of ALFF values in patients with left hearing loss compared with healthy controls

2.3 突聋组与健康对照组ReHo比较

       与健康对照组相比，单侧听力损失患者对侧小脑下叶及同侧颞中回、额中回的ReHo值上升，同侧枕上回及对侧额中回、枕上回ReHo值下降（FWE校正后P＜0.05，体素＞20）（表3，图2）。

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图2  突聋组较健康对照组局部一致性（ReHo）变化的脑区。红色代表增高，蓝色代表下降。
Fig. 2  regional homogeneity (ReHo) changes in patients with SSNHL compared with the control group. Red represents increased, blue represents decreased.

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表3  左侧听力损失患者较健康对照组ReHo值差异脑区
Tab. 3  Brain regions with different ReHo values in patients with left hearing loss compared with healthy controls

2.4 相关性分析

       Pearson相关性分析结果显示，突聋患者左侧颞中回ALFF值与PTA结果（r=0.505，P=0.014）和MMSE评分（r=0.450，P=0.027）呈正相关，左侧缘上回ALFF值与PTA结果（r=0441，P=0.035）和MMSE评分（r=0.540，P=0.008）呈正相关，见图3。左侧颞中回ReHo值与PTA结果呈正相关（r=0.502，P=0.015），左侧额中回ReHo值与MMSE评分呈正相关（r=0.677，P＜0.001）；左侧枕上回ReHo值与SDS评分呈正相关（r=0.460，P=0.027），见图4。

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图3  差异脑区ALFF值与临床指标间的Pearson相关分析。红色为正相关，绿色为负相关。THI：耳鸣致残量表；SAS：焦虑自评量表；SDS：抑郁自评量表；MMSE：简易智力状况检查法；PTA：纯音电测听；ALFF：低频振幅。
Fig. 3  Pearson correlation analysis between ALFF values in different brain regions and clinical indicators. Red is positive correlation, green is negative correlation. THI: Tinnitus Handicap Inventory; SAS: Self-Rating Anxiety Scale; SDS: Self-Rating Depression Scale; MMSE: Mini-Mental State Examination; PTA: Pure Tone Audiometry Results; ALFF: amplitude of low-frequency fluctuation.

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图4  相关脑区ReHo值与临床指标间的Pearson相关分析。红色为正相关，绿色为负相关。THI：耳鸣致残量表；SAS：焦虑自评量表；SDS：抑郁自评量表；MMSE：简易智力状况检查法；PTA：纯音电测听；ReHo：局部一致性。
Fig. 4  Pearson correlation analysis between ReHo values of relevant brain regions and clinical indicators. Red is positive correlation, green is negative correlation. THI: Tinnitus Handicap Inventory; SAS: Self-Rating Anxiety Scale; SDS: Self-Rating Depression Scale; MMSE: Mini-Mental State Examination; PTA: Pure Tone Audiometry Results; ReHo: regional homogeneity.

3 讨论

       本研究基于rs-fMRI，通过ALFF和ReHo两个指标来研究单侧突聋患者急性期脑功能内在活动改变。研究发现患者ALFF值增高的脑区有同侧颞中回、脑岛、缘上回和对侧额下回，降低的脑区有对侧梭状回、颞中回和中央后回；ReHo增高的脑区有对侧小脑下叶及同侧颞中回、额中回，ReHo减低的脑区有同侧枕上回及对侧额中回。ALFF和ReHo同时发生改变的脑区是同侧颞中回。本研究结合临床变量和神经心理学评估，首次应用ALFF和ReHo来研究急性期内单侧突聋患者静息状态下全脑内在的神经活动，可为突聋的进一步临床诊疗提供客观的信息。

3.1 单侧突聋患者急性期ALFF值变化特征

       颞中回是听觉联合皮层的一部分，与复杂声音处理、语言理解、语义记忆以及不同类型信息，如视觉、听觉或感觉运动的整合有关，颞中回脑区的神经活动水平有望成为一种潜在的影像学生物标记，来评价听觉损伤的范围。FAN等^[9]关于单侧突聋患者听觉皮层形态学研究显示左侧突聋患者右侧颞中回、颞上回体积减小。功能改变可能与结构改变相关，庞筱琪等^[14]、刘振等^[15]基于fMRI研究均发现单侧突聋患者颞中回的激活改变。本研究患者同侧颞中回ALFF值升高，对侧颞中回ALFF值降低，表明突聋发生时，听觉中枢会做出应激反应，双侧听觉皮层局部神经活动发生不同改变。此外，在相关性分析中发现颞中回的平均值与患者PTA结果具有相关性。

       岛叶主要连接大脑边缘系统、顶叶和颞叶皮质，担负着认知和情感系统正常协调一致的任务^[16]。本研究显示突聋患者同侧岛叶ALFF值升高，推测岛叶在调节患者情绪和认知中具有重要作用。同时，脑岛是突显网络的重要节点脑区，调节大脑默认网络和执行控制网络。陈晓晖等^[17]、XU等^[18]研究发现慢性耳鸣患者突显网络与多个脑区功能连接异常，可能是突聋和耳鸣的神经生理机制之一，并与认知及情绪障碍相关。因此，推测岛叶激活与突聋患者伴有耳鸣及焦虑抑郁情绪相关。

       缘上回是顶下小叶的一部分，属Wemicke脑区，主要处理听觉信息。顶下小叶是默认网络的重要组成部分，既往朱新等^[19]研究发现单侧长期感音神经性聋患者默认网络功能连接增强。CHEN等^[20]研究发现顶下小叶的角回与其它脑区功能连接增强。梭状回位于颞叶，颞下沟和侧副沟之间，参与加工面孔认知识别信息，涉及面孔视觉精细区。中央后回主要用于接收躯体感觉信息。本研究结果表明患者缘上回、额下回较健康对照组激活增强，梭状回、中央后回激活减弱，考虑为听力下降后的代偿反应。这与之前的研究一致^[10,21]，即突聋发生后即可出现听觉皮层功能改变，也会发生非听觉皮层功能改变，听力损失后大脑发生跨模态重组，这是神经系统在接收整合感觉功能时发生的适应性和代偿性变化。

3.2 单侧突聋患者急性期ReHo值变化特征

       本研究显示患者颞中回的ReHo值和ALFF值同时升高，相关性分析显示颞中回的ALFF值、ReHo值与PTA结果呈正相关，进一步提示颞中回有望作为影像学生物标记来评价听觉的损伤程度。传统观念认为小脑仅在运动控制及协调过程中发挥重要作用，但现代研究表明小脑还参与听觉传导和处理等过程^[22]，并且越来越多的证据显示，小脑对认知与情绪，注意力的加工与决策具有调节作用^[23]。CHEN等^[24]发现耳鸣发生时听觉皮层与小脑的功能连接增强。BOYEN等^[25]利用fMRI发现耳鸣患者小脑活动性增加，并且耳鸣患者小脑在听觉刺激加工时程和听觉皮层加工时程间存在相关性。由此推测小脑有可能参与突聋后耳鸣及听觉过敏的处理过程，但这种推测还有待进一步研究。

       临床发现听力损失患者常伴有认知情感障碍，而认知及情感障碍也会影响患者耳鸣程度，近年来涉及认知情感的非听觉脑区在听力损失及耳鸣的发病过程中受到关注^[26]。额叶是人脑高级认知中枢，额中回是背侧和腹侧注意网络之间的重要节点，与高水平的执行功能有关，对记忆任务至关重要。MANNO等^[27]通过荟萃分析发现成人获得性聋中额叶灰质体积减小最为明显。ZOU等^[28]研究发现单侧突聋患者大脑听觉网络、视觉网络、注意力网络及默认模式网络发生改变。本研究发现患者额中回ReHo值与MMSE评分具有显著相关性。额叶功能异常可以解释患者大多伴有认知障碍和焦虑抑郁。

       跨模态重组是听力损失后的重要可塑性改变，其中视觉夺获是听力损失后的重要重塑性改变。动物实验表明视觉与听觉皮层间存在解剖联系，并且视觉皮层受听觉皮层的调节^[29]。随着神经影像学的发展，临床试验也验证了这种重组^{[30, 31, 32]}。枕叶是视觉皮层所在区域，主导视觉信息的加工和处理。本研究发现枕叶ReHo值减低，提示患者在急性期内即出现视听网络异常改变。但是与以往研究不同的是，以往研究中单侧听力下降患者枕叶激活增强或功能连接增强，而本研究显示枕叶局部一致性减低，这可能与研究样本量、右利手与否相关，另外，对于ReHo测量的确切生物学意义有待进一步探索。

3.3 单侧突聋患者急性期颞中回神经元活动改变及意义

       ALFF是以BOLD信号变化反映静息状态下神经元的活跃程度，由于脑血流量和局部代谢可以反映脑组织活度的水平，故可反映单侧突聋引起的脑组织代谢变化的特征。ReHo是通过计算脑内每个体素与其周围相邻体素在时间序列上的一致性，得到每个体素的ReHo值，主要反映的是局部区域BOLD信号的时间一致性。ReHo表明局部功能性脑区具有类似的活动，ReHo值改变反映了局部脑区的非同步活动^[33]。两者结合可更好地了解突聋患者脑内神经元活动情况。本研究发现同侧颞中回ALFF值及ReHo增高，对侧颞中回ALFF值减低，提示同侧颞中回的神经元较为活跃，并且与之相关的神经元群具有同步性，对侧颞中回神经元活动减低，结合听觉的对侧主导特征，可能与同侧脑区代偿性激活及对侧脑区听觉传入减少有关。这表明在突聋急性期听觉中枢发生应激反应，随着时间的推移听觉皮层将发生重组，这种重组将不利于听力的恢复，急性期有效的干预可改善此不良重组，提高突聋的临床疗效。因此，颞中回的神经活动水平有望成为评估听力损伤程度及干预时机的潜在的影像学生物标志物。

3.4 本研究的局限性

       本研究也存在一些不足：首先，研究未对不同患耳侧别的患者分别进行比较研究，研究结果可能存在偏倚。其次，所纳入患者存在低频、高频、全频听力损失不同类型，未对不同亚型进行分层研究，可能会影响研究结果。因此，未来需要进一步扩大样本量、对不同听力损失类型分层等多个维度进行研究。

4 小结与展望

       综上，本研究利用ALFF和ReHo两个指标来探索单侧突聋患者急性期脑内局部神经活动的改变，结果显示改变区域包括听觉脑区和非听觉脑区，这些脑区主要涉及默认网络、突显网络及视听觉网络三大网络。其中，听觉脑区颞中回有望成为突聋急性期潜在的影像学生物标记物。这是首个结合临床变量和神经心理学评估，应用ALFF和ReHo来研究急性期内单侧突聋患者静息状态下全脑内在的神经活动的研究，结合既往研究，推测单侧突聋急性期内局部脑区神经功能变化有望成为治疗突聋患者的脑效应靶点，为以后临床上干预突聋的最佳时机及方式提供可能依据。