0 前言

       酰胺质子转移加权（amide proton transfer-weighted, APTw）成像作为化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer, CEST）成像的发展及应用，能够无创性地检测内源性、位于细胞质内的游离蛋白质及多肽分子，从而间接反映活体细胞内部的代谢变化和病理生理信息^{[1, 2]}，而肿瘤组织蛋白质浓度的变化可以早于形态学改变，进而APTw成像可用于肿瘤的早期诊断及疗效预测，为临床治疗提供重要参考。大多数相关研究集中在中枢神经系统^[1,3]。作为一种新兴的MR分子成像技术，APTw成像在女性生殖系统中的应用正在逐渐展开，其在子宫体、宫颈、卵巢病变中都可提供重要的影像学信息，在女性生殖系统疾病的应用中展现出了良好的前景。本文对APTw成像在女性生殖系统的研究进展及需要解决的问题进行综述，并对这种成像技术的发展前景进行展望。

1 APTw成像原理

       APTw成像2003年由ZHOU等^[4]首次提出，是CEST成像的一个重要分支。研究发现，机体中的水质子与小蛋白和多肽中的酰胺质子频繁地发生化学交换，游离蛋白质和多肽酰胺键的氢原子化学位移位置在+3.5 ppm^[5]。在APTw成像中，通过设置饱和+3.5 ppm频率，可以在短时间内饱和交换到酰胺键的氢原子，从而使水分子自旋总量被相应地饱和抑制，引起水质子信号的衰减^[1,5]。高速的化学交换使被饱和氢原子总量远多于酰胺质子，长时间持续饱和可以放大化学交换对MR信号的影响，达到系统可检测的信号变化。通过施加不同频率的射频（radio frequency, RF）脉冲获得曲线，即Z光谱，而自由水信号的峰值被定义为0。Z光谱水峰两侧±3.5 ppm处的非对称性磁化传递率（magnetization transfer ratio asymmetry, MTRasym）的差值即为酰胺质子转移（amide proton transfer, APT）的信号强度。具体计算公式为：

       APTw值代表了酰胺质子与水分子化学交换带来的Z光谱不对称程度，进而反映了酰胺质子的浓度和交换速率^[6]。水分子与酰胺质子的交换速率主要是受到酸碱度及体内蛋白质或者多肽中酰胺质子的浓度的影响^[7]。当pH保持稳定时，组织内的多肽和蛋白质的浓度越高，APTw值越高；而当组织内的蛋白质和多肽浓度保持稳定时，pH越低，APTw值越低。

       APTw成像具有常规MRI的优点，加上其独特的成像原理，已广泛应用于实体瘤的诊断。早期监测蛋白质浓度变化反映细胞增殖异常，以便及早发现肿瘤。大多数研究集中在中枢神经系统肿瘤，对于妇科恶性肿瘤领域正在逐步展开探索。

2 APTw成像技术在女性生殖系统中的应用

2.1 可行性研究

2.1.1 图像质量评估

       APTw成像作为一种新兴的反映化学物质成像的技术，其在女性生殖系统中的应用的可行性已得到了细致的验证。HE等^[8]通过对64例宫颈癌患者进行了三维APTw成像研究，首次提出了女性生殖系统恶性病变APTw图像质量5分评估法。结果显示，60%以上的APTw图像质量良好，4分最多见，即单独APTw图像可以识别病变，但对于边界的确认尚需借助常规MR图像。三名研究者间的一致性良好。不同病灶大小的两组间的图像评分差异无统计学意义，APTw图像对于小病灶的显示同样良好。此研究还比较了APTw图像与常规T2图像上宫颈癌病灶的最大径，结果显示APTw图像变形不大。LI等^[9]对33例子宫内膜癌、26例子宫肌瘤和52例子宫腺肌症患者进行了APTw成像，提出了适用于女性盆腔良性病变的图像质量3分评估法，结果显示绝大多数的图像质量良好。以上两项研究结果的组内相关系数均超过0.95，提示APTw值测量的可重复性良好。APT图像的定性评估是后续定量研究的基石，以上研究成果验证了APTw成像技术用于女性生殖系统疾病的可行性。

2.1.2 APTw值随正常月经周期变化

       正常女性的月经周期分为增生期、分泌期和月经期。ZHANG等^[10]对20例育龄期正常志愿者进行了月经周期内的APTw成像，研究发现各期子宫内膜与子宫肌层的APTw值差异无统计学意义，而结合带APTw值显著低于肌层及内膜；此外，在子宫各层结构中APTw值在分泌期最高，增生期次之，月经期最低。因此，应尽量避免在分泌期为患者行APTw成像检查，以减少APTw值随月经周期变化带来的影响。

2.2 子宫体APTw成像

2.2.1 子宫体良恶性病变鉴别

       在肿瘤组织中，肿瘤细胞增殖异常且代谢旺盛，蛋白质含量随之增加，导致在APTw图像上肿瘤病灶对比正常组织呈高信号；如果大致忽略细胞内外pH值的变化，则APTw值反映了肿瘤细胞中蛋白质和多肽浓度的改变。LI等^[9]对33例子宫内膜癌、26例子宫肌瘤、52例子宫腺肌症患者以及22位正常志愿者进行了三维APTw成像，发现子宫内膜癌的APTw值显著高于子宫肌瘤、子宫腺肌症以及正常子宫肌层，此研究表明了APTw值对于鉴别子宫体病变的良恶性具有很好的诊断效能。

2.2.2 子宫内膜癌APTw成像

       子宫内膜癌是世界上第七常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率仍在不断升高^[11]。组织学分级是子宫内膜癌重要的预后因素之一。准确地在术前对子宫内膜癌的组织学分级做出评估对于子宫内膜癌的治疗和预后有着十分重要的价值。TAKAYAMA等^[12]最早对32例子宫内膜样腺癌患者进行了二维APTw成像研究，结果表明子宫内膜样腺癌的APTw值与组织学分级正相关，即APTw值越高，则组织学分级越高。OCHIAI等^[13]对24例Ⅰ型子宫内膜癌及9例Ⅱ型子宫内膜癌患者进行了APTw成像研究，结果表明Ⅱ型子宫内膜癌的最大MTRasym（APTwmax）值显著高于Ⅰ型子宫内膜癌，然而他们未能发现两组患者间的平均MTRasym（APTwmean）值差异存在统计学意义，这可能是由于该研究样本量较小。孔雅晴等^[14]的研究发现APT值与子宫内膜腺癌的组织学分级相关。MENG等^[15]、FU等^[16]对更大样本量的子宫内膜癌患者进行了APTw成像和扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）对比研究，结果显示MTRasym（3.5 ppm）值与子宫内膜癌组织学分级中度正相关，Ⅱ型和高级别内膜癌对应的MTRasym（3.5 ppm）值显著高于Ⅰ型和低级别子宫内膜癌。进而提示APTw成像与DKI均可作为潜在影像标记物反映子宫内膜癌组织学特征，研究认为DKI的诊断效能优于APTw成像。MENG等^[17]的另一项研究发现MTRasym（3.5 ppm）值是早期子宫内膜癌危险分层的独立预后因素。LI等^[18]收集了30例Ⅰ型子宫内膜癌患者进行APTw成像，结果发现子宫内膜癌APTw值与子宫内膜癌Ki-67指数呈中度正相关。这一研究表明APTw值对于预测子宫内膜癌的增殖活性有很大的效力。LI等^[19]、MA等^[20]、田士峰等^[21]的等研究均发现在子宫内膜样腺癌中，DNA错配修复缺陷（deficiency of mismatch repair, dMMR）组的APTw值显著高于DNA错配修复正常（proficiency of mismatch repair, pMMR）组的APTw值，APTw成像技术可用于评估子宫内膜样腺癌的DNA错配修复状态，即识别出子宫内膜癌分子分型中的微卫星不稳定型（microsatellite instability-high, MSI-H）。在未来APTw技术或可用于评估肿瘤微环境，进而筛选出对于肿瘤免疫治疗（即免疫检查点抑制剂）具有良好应答的对象。马长军等^[22]、马园等^[23]、卢绪论等^[24]的研究均证明了APTw成像可用于评估子宫内膜癌的术前分期和危险分层，对临床诊断和预后判断具有重要价值。对于需要保留生育功能治疗的子宫内膜癌患者，如果APTw成像能够诊断出可疑的宫外转移和肌层浸润深度，则有望应对病灶评估、手术处理和妊娠结局的挑战。扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）结合APT显像是诊断子宫内膜癌分期和宫颈间质浸润的有效方法。可以弥补DWI在子宫内膜癌术前诊断中的不足，可准确全面地评估病情、预测疗效，充分指导临床。但是，由于APTw成像的空间分辨率较低，对于病变的远处转移和局部进展的诊断效能较弱，因此通常需要与DWI或者动态增强MRI结合来评估肿瘤的分级与分期。

2.3 宫颈APTw成像

2.3.1 良恶性鉴别

       与子宫体类似，目前已有多项研究证明了APTw成像技术用于鉴别宫颈病变的良恶性的适用性。HE等^[8]对64例宫颈癌患者和49例健康志愿者进行了三维APTw成像研究，结果显示宫颈癌的APTw值显著高于正常宫颈基质。何泳蓝等^[25]的一项研究显示APTw值在鉴别宫颈癌与正常宫颈基质上与表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值有着近似的良好诊断效能，并为疾病诊断提供额外的诊断信息。

2.3.2 宫颈癌APTw成像

       常见的宫颈癌病理类型包括宫颈鳞癌和宫颈腺癌。MENG等^[26]对60例宫颈鳞癌和16例宫颈腺癌的患者进行了APTw成像研究，结果显示宫颈腺癌的MTRasym（3.5 ppm）显著高于宫颈鳞癌；此研究还发现高级别宫颈鳞癌组的MTRasym（3.5 ppm）显著高于低级别组，MTRasym（3.5 ppm）与宫颈鳞癌组织学分级正相关。MENG等^[27]的另一项更大样本量的研究再度验证了上述论点，在这项研究中他们还将APTw成像与DKI进行了对比，结果表明DKI与APTw成像均可用于宫颈癌的早期评估，但他们认为DKI在识别病理类型、组织学分级以及肿瘤分期等方面占有更大的优势。HOU等^[28]对46例宫颈鳞癌患者进行了APTw和DKI、DWI研究，结果表明MTRasym和平均峰度（mean kurtosis, MK）与宫颈鳞癌的组织学分级正相关；组织学Ⅰ级的宫颈鳞癌的MTRasym和MK显著低于组织学Ⅱ级，组织学Ⅱ级的这两项参数显著低于组织学Ⅲ级，这与MENG等^[26]的结论相似；HOU等还认为相对于DKI和DWI，在识别宫颈鳞癌的组织学分级方面，APTw成像具有更好的效能。LI等^[29]对31例宫颈鳞癌的患者分别进行了APTw成像和正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography, PET-CT）检查，结果发现，相比于PET/CT的最大标准摄取值（SUVmax）和平均标准摄取值（SUVmean），APTw值可更好地鉴别宫颈鳞癌组织学分级。这些研究充分证明了APTw成像技术在鉴别宫颈鳞癌组织学分级方面有着卓越的诊断效能。何泳蓝等^[30]的一项研究发现宫颈鳞癌的APTw值与Ki-67指数中度正相关，这一研究表明了APTw成像同样可用于预测宫颈癌的增殖活性。SONG等^[31]的研究发现APTw成像可用于预测ⅠB1～ⅡA1期宫颈癌的淋巴血管间隙侵犯及深基质浸润情况。综上，探索APTw成像在宫颈癌的诊断分期、病理类型的初步鉴别、组织分级、危险因素的评估等方面的应用具有一定的参考价值。尽管APTw成像具有优势，但目前的研究主要集中在分别测量宫颈癌和正常宫颈基质APTw值的探索上。如果能利用APTw在宫颈癌病变中区分出癌灶和非癌灶，则APTw可用于指导近距离精准放射治疗，有利于勾画放疗靶区。

2.4 卵巢APTw成像

       目前关于卵巢APTw成像的研究较少，ISHIMATSU等^[32]对18例卵巢良性囊性病变的患者进行了APTw成像研究，发现卵巢浆液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤、功能性囊肿各组的APTw值存在的差异具有统计学意义。这一结果说明了APTw成像对于卵巢良性囊性病变的鉴别具有一定的参考价值，可针对卵巢良性囊性病变进行早期诊断。然而此项研究的样本量过小，类似研究也较少，这一结论还需经过大样本量临床研究的进一步验证。随着临床病理学和分子遗传学研究的进步，对于卵巢癌的部位直接定位逐渐发展为将肿瘤定位于卵巢和附件区，国际妇产科学界对卵巢外肿瘤的评价强调恶性风险分层和相应的管理^[33]。目前的影像学技术无法完整、准确地评估卵巢恶性肿瘤的病变部位。如果APTw成像能够展示其在评估卵巢病变方面的优势，将具有重要的临床意义。目前相关研究较少，仍需要进一步探索与发现。

3 总结与展望

       APTw成像技术可从细胞分子水平来反映组织内部的信息，目前APTw成像在脑发育^{[34, 35]}、脑血管疾病^{[36, 37]}、脑肿瘤^{[38, 39, 40]}及退行性疾病^{[41, 42]}等方面有广泛的应用。然而APTw成像技术因为受到本身技术层面的一些限制，并未广泛地应用于临床。B0的不均匀性对磁化传递率（magnetization transfer ratio, MTR）非对称性分析的精确度影响较大，广泛应用APTw成像的关键是优化扫描序列的参数、减少伪影、提高扫描速度并优化扫描算法。目前三维多层成像技术已应用于APTw技术，与既往二维成像相比，信噪比明显提高^[8]。随着APTw技术的不断成熟，APTw成像技术已经在女性生殖系统开展了多项可行性及横断面研究，在与DWI及DKI的多项对比研究中显示出了略差或更好的应用价值，未来将会有更多的前瞻性APTw队列研究以预测肿瘤的治疗疗效及评估预后。

4 小结

       综上，APTw成像作为一种安全且无创的MR分子成像新技术，随着技术的不断发展和成熟，可以在女性生殖系统疾病的早期诊断、危险分层及预后评估等方面发挥越来越重要的作用，具有广泛的应用前景。