0 前言

       MRI是评价乳腺疾病的重要影像学方法之一，特别是在致密型乳腺疾病基础上的伴发疾病的检出中具有优势^[1]。动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）是乳腺MRI临床方案的基本序列^[2]，但其对非肿块强化（non-mass enhancement, NME）病变诊断准确性明显低于肿块强化病变。研究表明57%不可触及的乳腺癌（包括导管原位癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌和黏液癌等）以及乳腺腺病、高危病变（如非典型导管增生、放射状瘢痕和复杂硬化病变等）均可表现为NME^{[3, 4, 5, 6, 7, 8]}。单纯通过形态学和血流动力学变化来鉴别以上乳腺病变存在困难，会导致二次手术或临床不必要的活检，增加了患者的经济和心理负担^{[5, 7]}。

       乳腺腺病作为女性常见的一种增生性疾病，在病理学上分为单纯腺病、复杂型腺病以及特殊类型腺病，其中归属于复杂型腺病类型的硬化性腺病（slcerosing adenosis, SA）更多表现为NME，尤其当SA出现早期快速强化、内部强化不均匀、时间-信号强度曲线（time-signal intensity curve, TIC）流出型等表现时，术前MRI易被误诊为恶性病变，导致过度治疗^[4]。因此，探索DCE-MRI以外更多有价值的MRI诊断信息，有望提高NME乳腺疾病的MRI鉴别诊断效能，利于临床诊疗计划的制订。

       体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）概念由LE BIHAN等^[9]第一次提出，是一种通过对信号衰减的拟合双指数模型来分离扩散和灌注效应的功能MRI方法。IVIM无需引入对比剂即可用于肿瘤微环境的无创评估，获得反映细胞分布和血管灌注的定量信息，已在良恶性乳腺病变鉴别、预测乳腺癌亚型及疗效评估等方面体现出潜力和价值^{[10, 11, 12, 13, 14, 15, 16]}。对于NME病变，现有的研究认为IVIM联合DCE-MRI较单独应用DCE-MRI的诊断效能有所提高^[17]，但均表现为NME的腺病与乳腺恶性病变的联合对照研究尚未见报道。

       本研究将DCE-MRI表现为NME的乳腺腺病与乳腺癌疾病作为研究对象，探讨IVIM联合DCE-MRI是否可以提高对两种疾病的诊断效能以及其在腺病中的应用价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经过大连医科大学附属第一医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：PJ-KS-KY-2022-206。回顾性分析2020年1月至2022年3月于我院行乳腺3.0 T MRI检查，且经术后病理证实的128例病例资料。纳入标准：（1）术后病理证实为腺病或原发性乳腺癌；（2）术前行3.0 T乳腺MRI（包括IVIM及DCE序列），所有患者MRI检查距手术间隔时间在30 d内；（3）行MRI检查前未进行任何干预性治疗（如新辅助化疗或穿刺活检术）；（4）DCE-MRI表现为NME。排除标准：（1）病理资料不完整（n=3）；（2）图像质量不佳无法进行参数测量（n=4）；（3）病灶太小难以进行感兴趣区（region of interest, ROI）勾画导致参数计算错误（n=4）；（4）病理结果为浸润性癌合并腺病（n=11）。最终入组106例进行研究。对于多个病灶，选择有病理证实的最大病灶纳入研究。根据病理结果将其分为腺病和乳腺癌两组。

1.2 检查方法

       所有的患者的MRI检查均在3.0 T系统（GE signa HDxt 3.0 T MR，GE Healthcare，美国）上进行，采用8通道乳腺相控阵专用线圈扫描。绝经前期患者在月经周期7～10 d进行MRI检查。IVIM成像采用横断面脂肪抑制T2WI自旋回波成像序列（19个b值包括0、20、30、50、80、100、120、150、180、200、300、500、800、1000、1200、1500、1800、2000、2500 s/mm²），在打药前完成；DCE-MRI采用三维T1WI序列，包括1期蒙片和30期对比后图像，在获得蒙片图像后，静脉注射钆喷酸葡胺（钆喷酸葡胺注射液，北京北陆药业股份有限公司，中国），剂量为0.1 mmol/kg，使用高压注射器以2.5 mL/s的速率注射，注射结束后采用20 mL生理盐水冲管。扫描参数详见表1。

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表1  MRI扫描参数
Tab. 1  MRI scan parameters

1.3 图像分析与处理

1.3.1 常规影像学特征评估

       由分别具有16年（主任医师）和5年（住院医师）乳腺影像诊断经验的两位医师（观察者1和2）在对患者病理资料不知晓的情况下描述并记录影像学特征，包括：纤维腺体组织量（fibroglandular tissue, FGT）（1=散在纤维腺体组成；2=不均质纤维腺体组成；3=绝大部分为纤维腺体组成）、乳腺实质背景强化（background parenchymal enhancement, BPE）（1=几乎不强化；2=轻微强化；3=中度强化；4=明显强化）、病变位置（1=左，2=右）、分布特点（1=局灶分布；2=线样分布；3=叶段分布；4=区域分布；5=多区域分布；6=弥漫分布）、内部强化特征（0=无强化；1=均匀强化；2=不均匀强化；3=集丛强化；4=簇样环形强化）、TIC类型[1为缓升型，病灶的信号强化率（the slope of signal intensity, SIslope）＞10%；2为平台型，-10%≤SIslope≤10%；3为廓清型，SIslope＜-10%]^[17]。ROI选取的面积为5.0～10.0 mm²。若出现结果不一致，由两位观察者商议决定。详见图1。

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图1  女，29岁，左乳腺腺病。1A：动态对比增强（DCE）图像；1B：病灶区域时间-信号强度曲线（TIC）为平台型；1C：体素内不相干运动（IVIM）图像；1D～1G：分别为IVIM定量参数图，标准表观扩散系数（SADC）=1.28×10^-3 mm²/s、真实表观扩散系数（D）=0.826×10^-3 mm²/s、伪表观扩散系数（D^*）=3.52×10^-3 mm²/s和灌注分数（f）=63.1%，箭所指均为病灶区域。
Fig. 1  A 29 years old female patient with left mammary adenopathy. 1A is dynamic contrast-enhanced image; 1B is the focal area time-signal intensity curve (platform type); 1C is intravoxel incoherent motion (IVIM) image; 1D-1G is IVIM quantitative parameter map, SADC (standard apparent diffusion coefficient)=1.28×10^-3 mm²/s, D (slow ADC)=0.826×10^-3 mm²/s, D^* (fast ADC)=3.52×10^-3 mm²/s and f (perfusion fraction)=63.1%, respectively, and the arrows indicate the focal area.

1.3.2 IVIM定量参数获取

       IVIM-MRI的参数图由MRI设备自带后处理软件Functool-MADC（Functool 9.4.05）自动生成，采用mino拟合方法。所有IVIM参数值均由两名观察者独立测量。参考DCE图像强化最明显的期相所显示的病灶最大层面对应放置ROI，尽量避免囊变坏死及周边正常组织，自动生成参数值，包括：标准表观扩散系数（standard apparent diffusion coefficient, SADC）、真实表观扩散系数（slow ADC, D）、伪表观扩散系数（fast ADC, D^*）和灌注分数（perfusion fraction, f）。取病灶最大及上下两个层面三个ROI的平均参数值，作为最终定量参数值（图1）。

1.4 统计学分析

       采用SPSS 21（IBM SPSS statistics, USA）软件包进行统计学分析。采用单因素分析，分别分析两组数据正态性，符合正态分布的数据使用独立样本t检验进行分析，不符合正态分布的数据选用非参数秩和检验进行分析，分类变量选用卡方检验或Fisher's精确检验进行分析，分别比较两组影像学特征及IVIM参数的差异性。将P＜0.05的显著变量纳入多因素logistic回归分析中，计算具有95%置信区间（confidence interval, CI）的优势比，以评估每个独立因素的相对风险，筛选出P＜0.05的因素进行联合诊断。应用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评估联合诊断效能，计算曲线下面积（area under the curve, AUC）以及最佳截断值时的敏感度、特异度，采用DeLong检验比较不同模型的AUC值。

2 结果

2.1 临床病理结果

       106例病灶中腺病55例，乳腺癌51例。55例腺病中，患者年龄27～70岁，平均年龄46岁，其中单纯腺病39例（70.9%）、SA 16例（29.1%）；51例乳腺癌中，患者年龄35～71岁，平均年龄51岁，其中非特殊型浸润性导管癌40例（78.4%）、神经内分泌癌1例（2.0%）、乳头状癌1例（2.0%）、导管内癌9例（17.6%）。

2.2 IVIM定量参数值的诊断性能

       两观察者间参数测量一致性均良好[组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）＞0.9]。乳腺癌组的f值低于乳腺腺病组[（0.52±0.14）vs. (0.58±0.11)，阈值为0.73]，D^*值明显高于乳腺腺病组[（7.85±7.60）×10^-3 mm²/s vs.（3.67±1.61）×10^-3 mm²/s，阈值为4.10×10^-3 mm²/s]，f值和D^*值在两组间差异均具有统计学意义（P=0.028和P＜0.001）。两组间SADC、D值间差异无统计学意义（P值均＞0.05）。将差异有统计学意义的参数分别进行诊断效能分析，D^*值AUC为0.730，敏感度为58.8%，特异度为83.6%，f值AUC为0.608，敏感度为33.3%，特异度为89.1%。详见表2、3。

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表2  乳腺腺病与乳腺癌临床和影像信息及统计学分析
Tab. 2  Clinical and imaging information and statistical analysis of breast adenosis and breast cancer

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表3  各影像参数模型诊断效能
Tab. 3  Diagnostic efficacy of each model

2.3 DCE形态学及血流动力学特征的诊断性能

       依据美国放射学院制订的第五版乳腺影像报告和数据系统（Breast Imaging Reporting and Data system, BI-RADS）指南分类^[18]分别描述和观察病变的DCE特征，乳腺癌病灶内部强化特征以不均匀强化为主（54.9%），TIC类型以平台型为主（70.6%）；乳腺腺病内部强化特征以不均匀强化为主（65.5%），TIC类型以缓升型为主（72.7%），且占比均略高于乳腺癌，在两组间差异均具有统计学意义（P＜0.001）。两组间病灶位置、FGT、BPE、病灶分布特点差异均无统计学意义（P＞0.05）。将有意义的参数分别进行诊断性能分析，内部强化特征AUC为0.709，敏感度为33.3%，特异度为96.4%；TIC类型AUC为0.810，敏感度为80.4%，特异度为72.7%。详见表2、3。

2.4 MRI参数联合诊断性能

       所有参数进行单因素分析，然后将有意义的参数（P＜0.05）进行二元逻辑回归分析，结果显示D^*值与TIC是预测NEM乳腺癌的独立风险因素（P值分别为0.003和0.006）。经DeLong检验，两者联合诊断的效能明显提高（AUC为0.860，敏感度为72.5%，特异度为85.5%）。具体见表2、3及图2。

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图2  非肿块强化（NME）乳腺癌独立风险因素诊断效能及联合诊断效能受试者工作特征（ROC）曲线图。D^*值与TIC类型的曲线下面积（AUC）分别为0.730和0.810；两者联合诊断的AUC为0.860，敏感度为72.5%，特异度为85.5%。
图3  内部强化特征鉴别NME单纯腺病与硬化性腺病的ROC曲线图，AUC为0.692。
Fig. 2  Receiver operating characteristic (ROC) curve plot of independent risk factors for non-mass enhancement (NME) breast cancer and combined diagnostic efficacy, efficacy area under the curve (AUC) of D^* value and TIC type is 0.730 and 0.810, respectively; and the combination of efficacy AUC is 0.860, sensitivity is 72.5% and specificity is 85.5%.
Fig. 3  The ROC curve of distinguishing NME pure adenosis and sclerosing adenosis by internal enhancement manifestation, AUC is 0.692.

2.5 腺病组不同类型临床病理结果及MRI影像特征分布

       腺病组中单纯腺病为病例39例，SA病例为16例，平均年龄分别为47和44岁。SA病例SADC、D、f值均高于单纯腺病病例，D^*值低于单纯腺病病例，但两者间差异均无统计学意义（P值分别为0.076、0.176、0.181、0.331）。将两组间的FGT、BPE、TIC、病灶位置、病灶分布以及内部强化特点进行统计学分析，单纯腺病内部强化特点主要以均匀强化和不均匀强化为主（占比分别为43.6%和51.3%），而SA全部为不均匀强化，且两者间差异具有统计学意义（P=0.001）。内部强化特征鉴别单纯腺病与SA的AUC为0.692，敏感度为100.0%，特异度为43.6%。详见表4、图3。

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表4  单纯腺病与硬化性腺病参数比较
Tab. 4  Comparison of the parameters between pure adenosis and sclerosing adenosis

3 讨论

       乳腺NME病变的良恶性鉴别是MRI诊断中的难点，特别是对于乳腺腺病类疾病，其包括SA在内的部分亚型MRI表现常酷似恶性，极易出现误诊。本研究对106例DCE-MRI表现为NME的乳腺腺病和乳腺癌进行了IVIM定量数据和增强后形态学分析，探讨了IVIM与DCE-MRI联合在两组疾病间的鉴别诊断价值。研究表明在同样表现为NME的乳腺腺病和乳腺癌两组中，f值和D^*值的差异有统计学意义，D^*值与TIC类型是预测NME乳腺癌的独立风险因素，D^*值与TIC类型两者联合诊断的效能明显提高（AUC为0.860）。我们进一步分析了MRI在NME单纯腺病与SA的鉴别诊断价值，认为内部强化特征有助于两者的鉴别，而IVIM各定量参数值在两者间的差异并无统计学意义。探索MRI更多有价值的诊断信息对于乳腺腺病与乳腺癌的术前鉴别具有重要意义。

3.1 DCE特征在鉴别NME乳腺腺病与乳腺癌之间的价值

       2017年《乳腺磁共振检查及诊断规范专家共识》就已经指出，临床工作中对乳腺病变性质的判断需要结合病变的形态、强化特点、最大上升信号强度和TIC曲线等信息进行综合分析^[19]。NME病变是乳腺MRI假阳性进行穿刺活检或手术的主要原因，利用形态学进行良恶性鉴别诊断效能参差不齐，但普遍特异度较低^{[5, 8]}。本研究将单纯腺病和复杂型腺病之一的SA纳入研究对象，属于临床上常见的腺病类型，在与同样表现为NME的乳腺癌性病变通过DCE-MRI进行鉴别时往往诊断困难。

       由于DCE中的BPE会影响病灶的检出，特别是中度和明显强化，其中绝经前患者BPE明显高于绝经后女性，绝经前BPE被认为与激素水平之间有正相关性，因此有必要根据月经周期调整MRI检查时间尽量避免BPE对病灶检出的干扰^{[20, 21, 22]}。既往研究报道认为，FGT和BPE是乳腺癌的风险因素，乳腺癌患者中更高等级的BPE和FGT的比例较良性病变大^{[21, 22, 23]}。BPE和FGT虽为主观性评价，但我们进行了观察者间一致性分析，本研究中BPE和FGT在表现为NME的腺病和乳腺癌两组间差异并无统计学意义。

       本研究对腺病和乳腺癌病灶位置、分布特点、内部强化及TIC类型均进行了比较，其中病灶位置及分布特点在两组间差异均无统计学意义。以往研究显示，NME病变中线样、叶段样分布及内部集丛、簇样强化方式多见于恶性疾病，良性多见于局灶样分布和均匀/不均匀内部强化，良恶性TIC类型均以Ⅱ型为主^{[6, 17]}。本研究中乳腺癌病例DCE表现为叶段样分布的比例与乳腺腺病组相仿，我们认为与腺病组中包含SA病灶有关，后者DCE-MRI形态学表现多酷似恶性病变。既往NME良恶性乳腺疾病的DCE研究并未以腺病为主要的研究对象^[17]，本研究中选择腺病为良性组，乳腺癌为恶性组，乳腺癌病灶内部强化主要以不均匀和集丛强化为主，TIC类型以平台型为主；而乳腺腺病内部强化以均匀和不均匀强化为主，TIC类型则是以缓升型为主，内部强化特征和TIC类型在两组间差异均具有统计学意义，且内部强化特征的特异度更高（96.4%），TIC类型在两组间的诊断效能良好（AUC为0.810）。TIC类型已被认为是鉴别乳腺病变性质的一个可靠的独立预测因子，其反映病变的血供情况，与病变微循环中血管密度、毛细血管壁的通透性及肿瘤间质的压力等因素有关^[24]。通过我们的研究，认为对于表现为NME的腺病和乳腺癌病例，TIC类型有较高的鉴别价值，而内部强化特征在两者间的诊断特异度更高。

3.2 IVIM定量参数在鉴别NME乳腺腺病与乳腺癌之间的价值

       IVIM技术较传统的扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）的优势是b值可根据需求进行调整，低b值（如0～200 s/mm²）反映了组织中的水扩散和毛细血管内的微循环，高b值更能反映组织的扩散率。其后处理参数有两种拟合方法（mino和bi），研究表明mino拟合方法算出的参数较bi方法更趋稳定^{[25, 26]}。本研究中b值选用了更多的数量和更大的范围，采用mino拟合方法，首先保证了测量数据的稳定可靠和准确性。由于既往研究对于乳腺NME病变的IVIM价值仍存在争议^{[12, 17]}，本研究依据DCE图像上病灶强化最明显的层面对应进行IVIM上ROI的勾画，对肿瘤实质部分进行全部勾画，获得了良好的测量者间结果一致性。

       本研究结果表明，乳腺腺病D^*值相比乳腺癌显著降低，而f值略高，其中D^*值的鉴别诊断效能最高，AUC为0.730，特异度为83.6%，而f值的AUC为0.608，特异度为89.1%。乳腺腺病病理基础为间质的纤维组织增生，细胞密度较大，从而抑制了水分子的表面扩散能力，导致灌注低于乳腺癌性病变^{[12, 14, 27, 28, 29, 30, 31]}。D^*值和f值可以反映微循环，D^*值与平均毛细血管段长度和平均血药速度成正比，f值则反映了未成熟血管的血管生成过程，部分反映了微血管的通透性。对于恶性肿瘤中f值较高的确切原因和病理生理学基础目前尚不完全清楚，大部分研究^{[12, 13, 28, 29, 30, 31, 32]}认为乳腺恶性病变表现为高灌注状态，高细胞密度会导致血流减少，从而f值较高；由于一些良性病变也存在高灌注（如纤维腺瘤、炎症等），导致与恶性病变有重叠；此外，灌注会受年龄影响，年轻女性的血流灌注相对更丰富，f值更高^[30]；且f值受信噪比影响，更低的信噪比会使得f值偏高^[10]。本研究中乳腺腺病为增生性病变，血流较丰富，乳腺腺病发病年龄较乳腺癌小，也可能是导致乳腺腺病的D^*较低而f值偏高的原因。

       与既往IVIM在良恶性疾病中纳入乳头状瘤、乳腺炎症作为良性组进行研究所获研究结果不同^{[10, 12,32]}，本研究中两组间的SADC和D值差异无统计学意义，但存在乳腺癌的SADC值及D值更低的趋势。D值同时反映了细胞内和细胞外的分子扩散，在NME的乳腺良恶性疾病鉴别中被认为有价值，相比良性病变，乳腺恶性病变的D值显著下降，认为与恶性细胞的细胞密度更大、导致水分子扩散受限有明显关系^[29]。研究指出，在乳腺恶性、良性和正常乳腺IVIM的定量参数中，D值逐渐升高，使用更低的b值时，灌注相关的贡献或伪扩散贡献对ADC测量的影响更大，导致D值测量结果偏高^[31]。此外，NME病变无明确的边界，病变区域内有少许乳腺组织掺杂其中，在选取ROI时，不可避免地会囊括进去，导致所测量的数据值与肿块强化的病变相比准确度不一。

3.3 IVIM联合DCE对NME乳腺腺病和乳腺癌的鉴别诊断价值

       我们认为在有关NME的乳腺良恶性疾病IVIM的研究中，研究对象、成像参数（场强、b值的设定、TE的大小、脂肪抑制方法）以及ROI的选取等不同，对于研究结果均有影响，尤其是对于表现为NME的腺病与乳腺癌的鉴别，定量参数值的价值有待进一步探讨。本研究将DCE和IVIM在两组间差异具有统计学意义的参数进行多因素统计学分析，发现TIC类型和D^*值是预测NME乳腺癌的独立风险因素，其联合诊断效能明显提高（AUC为0.860），特异度也较高（85.5%）。此外，我们进一步将腺病组中的单纯腺病与SA进行了对比分析，两者在患病年龄、病灶位置、DCE的常规特征（FGT和BPE）、TIC类型、病灶分布方面差异均无统计学意义，且IVIM的定量参数值SADC、D、f、D^*在两者间差异亦均无统计学意义。内部强化特点在两者间的诊断特异度虽然不高，但敏感度可达100.0%，其中SA全部为不均匀强化。我们首次探讨了IVIM联合DCE-MRI在NME单纯腺病和SA中的应用价值，对于NME表现的腺病类病变，IVIM的定量参数鉴别意义不大，但病灶内部的强化特点有一定的鉴别诊断价值。

3.4 局限性

       本研究存在一定局限性：首先，由于是单中心的回顾性研究，虽与既往研究相比腺病数量增多，但总体样本量仍偏小；其次，NME病灶边界勾画存在一定困难，病灶周边组织对于腺病和乳腺癌鉴别的影响有待进一步研究；此外，b值达1000 s/mm²及以上出现的非高斯扩散曲率效应，一定程度上会造成IVIM定量参数的计算偏差，考虑到b值的数量增多会增加扫描时间，对乳腺疾病b值最佳数量的选择需要做进一步的探讨和研究。

4 结论

       总之，IVIM联合DCE-MRI有助于提高MRI对于非肿块样强化乳腺腺病和乳腺癌的鉴别诊断效能，TIC类型和D^*值是预测NME乳腺癌的独立风险因素，NME病变内部的强化特点有助于单纯腺病与SA的鉴别。今后，可以借助影像组学以及多参数联合成像等手段，进一步挖掘定量参数值在乳腺腺病与乳腺癌早期诊断和鉴别诊断中的潜力和价值。