0 前言

       乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤，其发病率呈逐年增长趋势，已经严重影响当今女性健康^[1]。随着发病人数的快速增长，早期发现、早期诊断及早期治疗乳腺癌是目前的关注焦点。

       乳腺MRI作为一种非侵入性检查，具有软组织分辨率高等优势，在临床上广泛应用于乳腺癌的诊断、分型、治疗疗效的评估及复发预测。目前临床实践中，乳腺病变MRI诊断主要是根据病灶的形态、信号的相对高低、增强方式以及与周边组织的关系进行征象描述和半定量参数判读，良恶性病变之间的征象和动态增强曲线等半定量参数存在较多重叠，诊断准确度与放射科医师本身的知识经验密切相关，因此具有一定的主观性。组织的横向弛豫时间（T2）是固有物理参数，在一定的温度及场强下是固定的，客观反映了组织的生物学特性，对病灶的定性及定量研究具有较大意义^{[2, 3]}。常规的T2加权序列中病变信号强度受不同机型和成像参数影响，无法实现不同研究之间的定量比较，而T2 mapping作为一种定量成像技术，可精确测量横向弛豫时间，具有较好的可重复性。

       2012年LAMBIN等^[4]学者首先提出影像组学的概念，影像组学作为一种可对图像进行定量分析的方法，提取医学图像中肉眼难以识别的大量高维特征，并将提取的特征运用于临床医学领域。本研究拟通过影像组学方法，提取磁共振T2 mapping图像中的影像组学特征并建立预测模型，探讨其对乳腺良恶性病灶的鉴别诊断价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本研究收集2021年4月至2021年12月南京医科大学第一附属医院收治的乳腺患者病例，纳入标准：（1）均行乳腺磁共振动态增强序列和T2 mapping序列检查；（2）影像检查前未进行化疗、放疗、内分泌治疗或局部微波等介入治疗。排除标准：（1）图像质量不佳，无法准确勾画感兴趣区（region of interest, ROI）；（2）病理及免疫组化资料不完整。最终入组113例患者，年龄19～86（46.4±13.5）岁，均为女性。经手术或活检病理证实，共计113处病变，包括肿块和非肿块样病变（表1），其中良性51例，恶性62例，具体病理分类见表2。本研究为回顾性研究，通过本院伦理委员会文件批准（伦审号：2020-SRFA-277），免除受试者知情同意。

点击查看表格

表1  病变形态学分类
Tab. 1  Morphological classification of lesions

点击查看表格

表2  乳腺病灶的组织病理学分类
Tab. 2  Histopathological classification of breast lesions

1.2 图像采集及评估

       采用西门子1.5 T磁共振扫描仪，患者俯卧于专用的乳腺相控阵表面线圈，使双侧乳房自然悬垂。分别进行T1 nonfatsat轴位、T2 TIRM轴位、T2 mapping轴位以及T1WI动态增强轴位序列扫描。

       T2 mapping序列的设置采用多回波自旋回波（multi-echo spin echo, MESE）序列法^{[5, 6]}，TR 3550.0 ms，TE1 13.8 ms，TE2 27.6 ms，TE3 41.4 ms，TE4 55.2 ms，TE5 69.0 ms，TE6 82.8 ms，TE7 96.6 ms，TE8 110.4 ms，TE9 124.2 ms，层厚4.0 mm，层数25，FOV 300 mm×178 mm，扫描总时长为207 s。

1.3 影像组学

1.3.1 ROI提取

       将磁共振T2 mapping序列从医学影像信息系统（picture archiving and communication systems, PACS）系统导出为医学数字成像和通信（digital imaging and communications in medicine, DICOM）格式图像，并将其导入ITK-SNAP软件，由一名有2年乳腺影像诊断经验的放射科医生利用ITK-SNAP软件对乳腺病灶最大层面进行ROI勾画，以动态增强MRI第1期减影图像上强化病灶范围为基础，确定病灶边缘，在T2 mapping图像上沿乳腺病灶边缘勾画，勾画流程见图1、2。采用Z-score标准化处理，以避免特征数量级间差异较大的问题，计算公式为Z－X=（X－Xmean）/std（X），其中Xmean为某特征在所有样本中的均值，std（X）为相应的标准差。

点击查看大图

图1  女，56岁，左乳肿块。病理提示分叶状肿瘤（Ⅰ级），影像组学评分为-6.749。MRI TIRM序列显示左乳肿块，呈高信号（1A），边缘呈分叶状，增强后早期明显强化（1B）。通过多回波自旋回波序列法获得相应肿块的T2 map和T2 mapping示意图（1C和1D），以及在T2 mapping图像上勾画的感兴趣区示意图（1E）。
图2  女，65岁，右乳肿块。病理提示浸润性导管癌，影像组学评分为1.658。MRI TIRM序列显示右乳肿块，呈稍高信号（2A），边界模糊，增强后明显强化（2B）。通过多回波自旋回波序列法获得相应肿块的T2 map和T2 mapping示意图（2C和2D），以及在T2 mapping图像上勾画的感兴趣区示意图（2E）。
Fig. 1  Female, 56 years old, with mass of left breast. Pathology suggests phyllodes tumor (grade Ⅰ) and the radiomics score is -6.749. MRI TIRM sequence shows a left breast mass with high signal (1A), lobulated margins, and early marked enhancement after enhancement (1B). The T2 map and T2 mapping images (1C and 1D) of the corresponding mass are obtained by the multi-echo spin-echo sequence method, as well as the regions of interest schematics outlined on the T2 mapping images (1E).
Fig. 2  Female, 65 years old, with mass of right breast. Pathology suggests invasive ductal carcinoma and the radiomics score is 1.658. MRI TIRM sequence shows a right breast mass with slightly high signal (2A), blurred borders, and significant enhancement after enhancement (2B). The T2 map and T2 mapping images of the corresponding mass are obtained by the multi-echo spin-echo sequence method (2C and 2D), as well as the regions of interest schematics outlined on the T2 mapping images (2E).

1.3.2 一致性检验

       为保证特征的可重复性，由医生1（前期进行病变ROI分割的放射科医生）和医生2（10年乳腺影像诊断的放射科医生）三个月后随机选择30例患者的T2 mapping轴位图像独立勾画ROI，使用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）来评估观察者间（医生1及医生2）及观察者内（医生1）对ROI选取的一致性。根据既往文献^[7]，ICC值小于0.50提示重复性差，介于0.50～0.75之间提示重复性中等，介于0.75～1.00之间提示一致性良好。选择重复性良好的特征纳进入下一步特征选择。

1.3.3 特征提取

       应用A.K.软件（AnalysisKit, GE Healthcare）对相应影像组学特征进行提取。将显示乳腺病灶最大层面的T2 mapping图像及所对应的ROI图像导入A.K.软件中，由A.K.软件计算出ROI内的定量影像特征参数。使用A.K.软件平台共提取107个影像组学特征，包括形态特征（n=14）、一阶直方图特征（n=18）和纹理特征（n=75）。纹理特征中包括24个灰度共生矩阵（gray-level co-occurrence matrix, GLCM）特征、14个灰度依赖矩阵（gray-level dependence matrix, GLDM）特征、16个灰度游程矩阵（gray-level run-length matrix, GLRLM）特征、16个灰度区域大小矩阵（gray-level size zone matrix, GLSZM）特征以及5个邻域灰度差矩阵（neighbourhood gray-tone difference matrix, NGTDM）特征。

1.3.4 特征降维

       使用FeAture Explorer平台（https://github.com/salan668/FAE）分析组学特征^[8]。将患者按照7∶3的比例随机拆分为训练集（79例，其中阳性组43例，阴性组36例）和测试集（34例，其中阳性组19例，阴性组15例）。对训练集采用5折法交叉验证，取平均值作为交叉集的结果。采用Pearson相关系数法（Pearson correlation coefficients, PCC）分析相似特征并进行第一步特征降维，即当两个特征的PCC值大于0.99时，则消除其中一个特征。

1.3.5 特征选择

       降维后的特征通过递归消除特征法（recursive feature elimination, RFE）分析训练集从而进行特征选择，使用逻辑回归（logistic regression, LR）分类器进行分类建模。将特征系数不为0的特征构建影像组学评分，预测模型在乳腺癌良、恶性鉴别诊断中的效能。

       使用MedCalc 15.2.2软件绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线，比较曲线下面积（area under the curve, AUC）值及其95%可信区间（confidence interval, CI），构建最终影像组学评分模型，计算每例患者的影像组学评分。对最终模型有意义特征分别绘制ROC曲线，利用AUC、准确度、敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值来评价影像组学模型的训练集、交叉验证集、交叉训练集的诊断效能，并在测试集中进行验证。

2 结果

2.1 一致性分析

       所得的Kappa值显示两位放射科医生对分类变量影像特征具有良好的一致性。所提取的107个影像组学特征的可重复性分析发现，观察者内的ICC为0.802～0.999，观察者间的ICC为0.801～0.999；由此得到的107个特征均被纳入后续分析。

2.2 影像组学特征的预测模型建立

       从107个影像组学特征中，经一致性检验、Z-score标准化处理、PCC、RFE和分类器筛选后，共筛选出6个特征，最终参与模型构建的6个特征及其权重系数见图3。包括形态特征1个（original_shape_Sphericity）、GLCM特征1个（original_glcm_InverseVariance）、GLRLM特征2个（original_glrlm_GrayLevelNonUniformityNormalized、original_glrlm_ShortRunEmphasis）、GLSZM特征1个（original_glszm_GrayLevelNonUniformityNormalized）、NGTDM特征1个（original_ngtdm_Coarseness）。

点击查看大图

图3  构建影像组学模型的最优特征及其权重。
Fig. 3  Optimal features and their weights for constructing radiomic model.

2.3 影像组学特征的诊断效能

       经筛选后的6个组学特征使用LR分类器建立模型（相应权重系数见图3），计算得到影像组学评分，影像组学评分计算公式如下：RS=0.532×original_glcm_InverseVariance＋3.230×original_glrlm_GrayLevelNonUniformityNormalized＋（-0.619）×original_glrlm_ShortRunEmphasis＋0.023×original_glszm_GrayLevelNonUniformityNormalized＋（-0.936）×original_ngtdm_Coarseness＋（-1.064）×original_shape_Sphericity-0.913。影像组学评分截断值为-0.205。

       模型ROC曲线分析结果显示，ROC曲线在交叉训练集的AUC为0.932（95% CI：0.904～0.957），敏感度为91.9%，特异度为85.5%，准确度为88.7%；在交叉验证集的AUC 为0.887（95% CI：0.800～0.948），敏感度为90.7%，特异度为80.6%，准确度为86.1%；在测试集的AUC 为0.895（95% CI：0.768～0.990），敏感度为94.7%，特异度为80.0%，准确度为88.2%（表3，图4）。

       决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）显示，当风险因素的概率阈值为18%～90%时，与假设所有患者为良性病变或所有患者都为恶性病变相比，使用此影像组学模型增加了更多的临床收益（图5）。

点击查看大图

图4  影像组学模型训练集（4A）及测试集（4B）受试者工作特征曲线。AUC：曲线下面积。
图5  基于乳腺磁共振T2 mapping影像组学模型绘制的决策曲线。y轴表示净收益，x轴表示横坐标为阈概率。黑色的横线和灰色的斜线分别代表所有患者均为良性病变和所有患者均是恶性病变的假设。分析发现在一定阈值（18%~90%）内使用影像组学特征模型预测乳腺恶性病变净收益大。
Fig. 4  The receiver operating characteristic curve for the training set (4A) and test set (4B) of the radiomic model. AUC: area under the curve.
Fig. 5  Decision curve based on the breast MRI T2 mapping radiomic model. The y-axis represents the net benefit and the x-axis represents the threshold probability in the horizontal coordinate. The black horizontal line and the gray diagonal line represent the hypothesis that all patients have benign lesions and all patients have malignant lesions, respectively. The net gain is found to be large within a certain threshold (18%-90%) using the model to predict malignant breast lesions.

点击查看表格

表3  最优模型在交叉训练集、交叉验证集及测试集的诊断效能分析
Tab. 3  Diagnostic effectiveness analysis of the optimal model in the cross-training, cross-validation and test sets

3 讨论

       本研究初步探讨了基于磁共振T2 mapping的影像组学特征在预测乳腺病灶良恶性中的应用价值。结果显示利用多参数定量影像特征构建影像组学模型可用于术前预测乳腺病灶的良恶性，且具有较高的准确性。本研究首次揭示了乳腺良恶性病变T2 mapping值的纹理特征异质性，为乳腺良恶性病灶的预测提供了新的手段。

3.1 T2 mapping定量分析在乳腺病变中的应用价值

       既往文献证明，T2 mapping序列可应用于全身各个系统，目前在骨性关节炎和心肌疾病中研究较多，近年来也逐渐开始被应用到体部肿瘤方面的研究^{[9, 10, 11, 12, 13]}，例如前列腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌等。目前，T2 mapping序列在乳腺肿瘤方面的研究主要集中在乳腺癌的诊断和鉴别诊断，以及T2值对预测新辅助化疗的价值。

       孟凡星等^[14]研究发现，T2均值在乳腺良恶性病变的鉴别诊断中差异无统计学意义，而T2值的离散系数差异有统计学意义，恶性肿瘤的离散系数明显高于良性肿瘤，以此作为鉴别诊断的指标时，AUC值为0.964、敏感度为92.3%、特异度为100.0%、准确度为96.2%，结果高度提示乳腺恶性肿瘤的不均质性。但是该研究样本量较少（共26例，良性13例，恶性13例），其结论需要进一步证实。LIU等^[15]研究发现乳腺恶性肿瘤的T2值[（82.69±15.37）ms]低于良性肿瘤的T2值[（95.48±26.51）ms]。该研究表明，利用T2值诊断乳腺良恶性病变的AUC值为0.731，将T2值为79.52 ms作为阈值时，敏感度为85.7%，特异度为58.7%。他们推测相对于乳腺良性病变而言，乳腺恶性病变，特别是在较为常见的浸润性导管癌中，肿瘤细胞体积通常较大，并且实质成分含量较良性肿瘤多，同时间质中可能会有淋巴细胞和浆细胞的浸润，坏死在恶性病变中也较为常见，坏死物质常常被释放到细胞间质中，以上种种因素可导致细胞外间隙减小，自由水含量减少，这可能是恶性病变T2弛豫时间缩短的原因。在一项应用合成MRI的研究中，MENG等^[16]研究表明乳腺癌的T2值[（80.93±7.51）ms]明显低于良性病灶，AUC值为0.883，但低于T1值鉴别诊断的AUC值（0.931），将二者结合作乳腺良恶性病变的鉴别诊断时，AUC值增加为0.978。而GAO等^[17]报道指出将T2值、质子密度以及表观扩散系数值三者结合起来进行乳腺良恶性病变的鉴别诊断时，AUC值为0.904，敏感度为94.6%、特异度为87.5%。这些研究均表明T2值定量分析在乳腺良恶性病变鉴别中具有一定的临床价值，而本研究较以往文献相比，进一步扩大了样本量，且选择在轴位图像病灶最大层面获取病灶二维ROI的方法，更加全面反映了病灶T2值分布异质性，具有较高的准确性和可重复性。

3.2 T2 mapping影像组学特征在乳腺良恶性病变鉴别中的临床价值

       恶性肿瘤由于多种原因，例如细胞通透性发生改变、生成异常血管以及通常发生黏液变与坏死等，可引起组织结构发生改变^[18]，在病理上表现为成分混杂、不均匀，这些改变通过传统的成像有时难以察觉，利用影像组学方法则可以客观地测量灰度分布的不均匀性，深度挖掘肿瘤图像中的异质特征，较传统影像更深刻反映了医学图像最本质的特征，评估时不受诊断医师自身的专业水平、知识结构以及传统医学影像解释的限制，因此在病灶的定性、疗效评估以及预后预测等方面具有较高的价值^{[19, 20]}。目前乳腺MRI与影像组学方法相结合的研究^{[21, 22, 23, 24]} 均表明影像组学在乳腺良恶性病灶的鉴别中有重要的临床意义。

       影像组学可提供更多高阶特征，有助于提高模型的诊断效能。本研究通过PCC分析相似特征进行第一步特征降维，去除冗余信息，采用RFE选择特征，共筛选出6个特征参数，包括1个形态特征和5个纹理特征（1个GLCM特征、2个GLRLM特征、1个GLSZM特征、1个NGTDM特征）。形态特征主要是描述病灶的大小、形状、紧致性等^[25]，纹理特征中的GLRLM特征（GrayLevelNonUniformityNormalized、ShortRunEmphasis）在本研究模型构建中占有较大的权重系数，这两项特征主要是描述病灶内像素间灰度值的差异，其值越大，则表示病灶内异质性越高^[26]。另一权重系数较大的特征为NGTDM特征（Coarseness），即粗糙度，反映中心像素或体素与其邻域之间的灰度差异，从而捕捉灰度强度变化的空间速率；也就是说，由具有相对均匀灰度级（即空间强度变化率较低）的较大区域组成的ROI将具有较高的粗糙度值。当恶性肿瘤内部由于缺血缺氧出现中心液化坏死，病变的粗糙度值也会随之降低。这些特征主要是纹理特征，为高阶特征，对应像素之间的空间信息，能够反映肿瘤病灶内部图像的灰度值分布、纹理特征以及空间异质性方面等更多内部特征^{[27, 28, 29, 30]}，是传统视觉评估及单纯测量T2值无法实现的。本研究中，预测模型在训练集和测试集中AUC达0.921和0.895，较既往单点T2值的研究鉴别诊断效能得到很大提升，说明与影像组学方法相结合可以进一步提高磁共振T2 mapping序列区分乳腺良恶性病变的价值。

3.3 本研究的局限性

       本研究尚存在一定的局限性：（1）本研究选择病灶的最大层面分割为二维分割，我们计划在后面的研究中进行三维分割，提取肿瘤的容积信息，进一步提取更加精准的影像组学特征，全面反映肿瘤信息；（2）病理类型不足，良性病例主要为纤维腺瘤，恶性病例主要为浸润性导管癌，其他特殊类型乳腺癌例如浸润性小叶癌、髓样癌、黏液癌等数量较少，无法进行病理亚型间的区分；（3）本研究仅探索了单个T2 mapping序列对乳腺良恶性病变的鉴别价值，尚需联合乳腺MRI其他序列进一步研究其临床应用价值；（4）本研究为单中心研究，且样本量较少，尚需要大样本、多中心资料验证其准确性。

4 结论

       综上所述，基于乳腺磁共振T2 mapping的影像组学模型可用于术前预测乳腺病灶的良恶性，且具有较高的准确性，为乳腺良恶性病灶的预测提供了新的手段，后续有待于更大样本量进一步完善研究。