0 前言

       宫颈癌（cervical cancer, CC）是发展中国家女性癌症特异性死亡的第二大原因^[1]。手术切除具有潜在的疗效^[2]，约1/3的患者会复发，部分原因是淋巴血管间隙浸润（lymphovascular space invasion, LVSI）^[3]。LVSI又称脉管浸润，指癌细胞簇出现在血管和/或淋巴管腔中，是组织病理学发现，影响治疗方法和预后。活检和手术切除有创，标本的阴性预测值低，病理分析不能普遍适用；由于病变内异质性、时间和测试成本高，组织和血液源性肿瘤标志物的准确性和实用性需要大样本的临床验证。总之，鉴定其生物标志物是一项挑战^[4]。

       医学成像的显著优势在于非侵入可视化癌症外观。传统MRI对LVSI的定量评估显示了图像信息的预测潜力^{[5, 6]}，如测量宫颈肿瘤的总体积和最大径可识别80.6%的LVSI，但对肿瘤大小的依赖性较大，截断值为6.41 cm^{3 [6]}。T2值量化LVSI风险的敏感度、特异度分别为71.1%、72.2%，阳性患者的T2值更低（P＜0.05），而表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值无显著差异（P=0.472）^[7]。LI等^[8]则认为ADC最小值也可能是LVSI预测的简单有效的工具。正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）的总病变糖酵解与体素内不相干运动成像衍生参数形成最佳组合，受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.861^[9]。因成像模式存在固有局限，基于视觉评估的传统影像学检查技术无法识别出灰度图像中超出肉眼识别范围的细微差别，在疾病诊疗中的价值不高，亟需更先进的工具来改进现有成像指标。影像组学是一种新兴的图像分析方法^[5]，可提供高通量肿瘤特征^[10]。多参数MRI（multi-parameter MRI, mpMRI）高级纹理分析提供了比当前视觉评估更多的可感知信息^[11]，在CC的应用包括动态对比增强MRI（dynamic contrast enhancement MRI, DCE-MRI）定量参数图、ADC图等^[12–13]。相同影像检查技术的研究结果不一致是其不足之处，影响因素众多，可能与设备参数及分析方法不同有关，也可能是因为研究对象的异质性、流程缺乏规范等。此外，尚未探讨小视野高分辨率T2加权成像（small field of view high-resolution T2-weighted imaging, sFOV HR-T2WI）衍生特征的诊断效果，及综合分析LVSI和预后。众所周知，小视野获得的MRI空间分辨力高，sFOV HR-T2WI可清晰观察组织的精细结构^[14]，可能有助于提高LVSI的预测效能。

       本研究假设sFOV HR-T2WI高通量特征通过反映更多的生物学信息（包括病变的侵袭性和血管分布等），进一步评估疾病状态，提高影像组学分析的效能，在高鲁棒性特征数据中实现更全面的CC表型分析。同时，我们推测影像组学特征通过预测宫颈肿瘤组织脉管浸润对患者预后进行预测，旨在结合多种LVSI相关因素，特别是sFOV HR-T2WI为代表的mpMRI影像组学特征，构建分类器预测CC患者LVSI和临床结果。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性分析2014年2月至2018年12月就诊于甘肃省人民医院行MRI检查并经手术病理证实的CC患者病例。纳入标准：（1）病理学检查证实为CC；（2）接受全子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术；（3）接受3.0 T MRI检查；（4）首次MRI检查前未接受CC相关治疗。排除标准：（1）临床资料不全；（2）病理、预后资料不完整；（3）研究过程中有其他恶性肿瘤并存；（4）图像序列不全或质量欠佳；（5）病灶层数小于3层。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，并获得甘肃省人民医院伦理委员会批准，豁免患者知情同意，批准文号：2021-213。

1.2 MRI扫描

       所有患者影像资料均通过甘肃省人民医院放射科3.0 T MRI（Magnetom Skyra, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany）扫描仪采集，18通道体部线圈覆盖盆腔。患者以仰卧位置于检查床，常规扫描包括轴位T1WI、轴位抑脂T2WI、扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI；b值为50、1000 s/mm²）、矢状位及冠状位T2WI、轴位sFOV HR-T2WI。DCE-MRI扫描注射对比剂前行T1三维容积式内插值法屏气检查（VIBE）序列扫描，共采集35期，第3期开始由高压注射器经肘前静脉留置针团注对比剂钆双铵注射液（Ge Healthcare Shanghai Co., Ltd.），剂量0.2 mmol/kg，注射速率3 mL/s，注射完成后以相同速率注射生理盐水20 mL，动态扫描完成后行轴位和矢状位延迟增强扫描。3 min后获得轴位和矢状位对比增强T1加权（contrast-enhanced T1-weighted, T1c）序列成像。从图像存档与传输系统中检索数据以进一步处理。各序列扫描参数详见表1。

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表1  多参数磁共振成像采集参数
Tab. 1  Multi-parameter MRI scan protocols

1.3 临床病理特征采集

1.3.1 病理学检查

       所有患者病理结果均由甘肃省人民医院病理科行常规HE染色证实。LVSI被定义为在没有肌壁的内皮细胞所衬空间内存在肿瘤细胞。采集患者的组织病理学特征，包括：组织学类型、宫颈间质浸润、神经浸润、LVSI及淋巴结转移（lymph node metastasis, LNM）（包括转移部位及数目）、宫颈内口侵犯、阴道残端癌细胞、宫旁浸润等。分别给LVSI阳性病例分配标签1，阴性病例分配标签0。

1.3.2 临床资料收集

       收集患者临床指标，包括年龄、更年期状态、国际妇产科联合会（Federation International of Gynecology and Obstetrics, FIGO）分期、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCC）、白细胞计数（white blood cell, WBC）、中性粒细胞计数（neutrophil count, NEUT）、淋巴细胞计数（lymphocyte count, LY）、单核细胞计数（monocyte count, MO）、血小板计数（blood platelet count, PLT）、血红蛋白（hemoglobin, HGB）和白蛋白（albumin, ALB）等。分别以循环中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板计数的比率计算中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio, NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet/lymphocyte ratio, PLR）和淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyte/monocyte ratio, LMR）。

1.4 随访

       术后每3～6个月持续随访患者，进行SCC测定、液基薄层细胞检测和影像学检查，记录疾病特异性进展（局部复发或远处器官转移）或死亡时间。无进展生存期（progression-free survival, PFS）定义为首次诊断到出现复发、末次随访或死亡的时间间隔。

1.5 图像预处理、分割和特征提取

       以DICOM格式读取sFOV HR-T2WI、T2WI（横轴位压脂序列、矢状位）、T1c（横轴位、矢状位）和ADC图。利用Artificial Intelligent Kit（A.K., Version V3.2.0.R, GE Healthcare）工具包对图像进行预处理。为获取鲁棒特征，特征提取之前，首先采用线性插值将图像的体素尺寸重采样为等容体素（1 mm×1 mm×1 mm）。使用Z-score法对图像进行标准化，并移除超过3σ的数值；使用固定箱宽度为25进行图像灰度离散化后以Nifity格式保存并导出。使用开源软件ITK-SNAP（version 3.8.0;https://www.itksnap.org）进行图像分割。由具有10年工作经验的放射科医师1在所选序列图像上沿肿瘤边缘逐层手动勾画感兴趣区，重建生成三维感兴趣容积并保存。间隔1个月后随机抽取20例患者的图像重复勾画，同时由具有8年工作经验的医师2分割图像，后经另一位具有10年诊断经验的放射科医师独立验证。所有医师均不知晓病理结果。然后遵守成像生物标志物标准化倡议（Imaging Biomarker Standardization Initiative, IBSI）指南，使用A.K.软件的Pyradiomics包，从每个序列提取107个影像组学特征，包括18个一阶直方图、14个形态学和75个纹理特征。

1.6 特征选择

1.6.1 影像组学特征筛选

       执行4步特征筛选方法：（1）单因素秩和检验保留P＜0.01的特征；（2）使用Spearman相关性分析，移除相关系数大于0.9的特征；（3）最小绝对值压缩与选择算法进一步剔除共线特征，选择非零系数的显著特征；（4）多因素逐步回归，保留赤池信息/处理准则（Akaike's information criterion, AIC）最小的特征子集。所选特征与相应系数线性组合构建单序列模型。

1.6.2 临床特征筛选

       候选临床变量使用单因素差异性分析（不同类型数据选择对应统计方法），保留P＜0.05的特征；多因素逐步回归，保留AIC最小的特征集。

1.7 LVSI风险预测模型的建立

       （1）根据保留的临床特征建立临床模型（Clinical model）；（2）基于每个序列最重要的特征分别构建单序列模型；（3）使用联合特征建立联合模型（All model）；（4）联合模型的输出分数，即影像组学分数（radiomics score, Rad-score），Rad-score联合模型与临床特征相结合建立逐步回归模型，即结合模型（combine model, COMB model）。其输出转换成一个概率分数，即Rad-score结合模型，表示LVSI出现在个体的相对风险。计算每个患者的Rad-score结合模型。

       单因素和多因素分析确定LVSI的风险因素。基于临床参数和影像特征（影像学特征为多序列影像组学结合模型的输出分数Rad-score结合模型），选择单因素分析后与LVSI显著相关的变量作为多因素分析的候选变量，根据逐步逻辑回归的结果建立模型。将每个回归系数按比例转换为0到100点的尺度，系数（绝对值）最高变量的效果赋值为100分，这些点通过独立变量相加得到的总点数转换为预测概率。构建影像组学列线图。

1.8 LVSI风险预测模型的评估

       使用AUC量化模型的预测性能，通过最大约登指数确定鉴别LVSI的Rad-score的阈值。重复20次3折交叉验证并取结果的平均值以评估特征的准确性和模型的稳定性。进行决策曲线分析，量化不同阈值概率下的净收益以确定分类器的临床实用性。通过校准曲线观察预测概率和实际结果的一致性。

1.9 生存预测因子

       通过Cox回归对术前临床变量进行单因素分析，以确定可能的预后预测因子。将LVSI风险模型预测的概率及术后病理学特征通过多变量Cox回归进行评估，分别确定疾病特异性复发和死亡率的潜在预测因子。以病理学LVSI作为金标准绘制生存曲线，观察LVSI预测模型在PFS的分组上的差异，进一步评估模型在CC预后预测方面的实用性。

1.10 统计学方法

       患者人口统计资料分为分类变量和数值变量，分类变量的组间比较使用Pearson的卡方检验或Fisher的精确检验，连续变量使用Mann-Whitney U秩和检验。采用组内和组间相关系数（intra-/inter-class correlation coefficients, ICC）评价两名医师提取特征的一致性。组内ICC值由医师1的两次提取计算，组间ICC值由医师1首次提取和医师2提取计算。测量结果取平均值，ICC值＞0.75为一致性较好。使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，使用Log-rank test（对数秩检验）进行比较。通过Cox比例风险回归的单因素和多因素分析来确定疾病特异性复发和死亡率的预测因子，在单因素分析中具有统计学意义的变量用于建立多因素模型。统计分析使用R软件（3.6.3版），双尾P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床病理特征

       本研究最终纳入125名CC患者病例，其中LVSI阳性患者34名，阳性率为27.2%。LVSI阳性患者的SCC水平更高，HGB更低。两组的年龄、WBC、NEUT、LY、MO、PLT、ALB、NLR、PLR、LMR分布相似。研究人群的基线临床资料见表2，术后病理特征见表3。

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表2  宫颈癌患者人口统计学和基线临床资料
Tab. 2  Clinical factors of cervical cancer patients

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表3  宫颈癌患者术后病理特征
Tab. 3  Postoperative pathological characteristics of cervical cancer patients

2.2 特征选择

2.2.1 影像组学特征筛选

       共筛选10个各单序列最佳特征，包括：1个sFOV HR-T2WI特征，2个ADC特征，2个矢状位T1c特征，2个轴位T1c特征，2个矢状位T2WI特征，1个轴位T2WI特征。从单序列最佳特征中确定3个最关键的特征，即联合特征，分别为ADC图的“glszm_lowGraylevelZoneEmphasis”，用于描述肿瘤体积总密度；sFOV HR-T2WI的“glszm_GrayLevelVariance”，用于量化肿瘤形状的紧密程度；矢状位T2WI的“gldm_HighGrayLevelEmphasis”，用于衡量肿瘤内部异质性。在训练集上拟合标签中每个特征的权重，分析其相关性和分布（图1）。

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图1  联合特征在淋巴血管间隙浸润（LVSI）阳性和LVSI阴性宫颈癌患者中分布的小提琴图。联合特征在LVSI阳性和LVSI阴性宫颈癌患者中的分布具有显著性差异。
图2  宫颈癌患者影像组学分数（Rad-score）结果示意图。LVSI阳性患者的影像组学分数高于阴性患者。
图3  宫颈癌患者Rad-score分布箱式图。LVSI阳性与阴性宫颈癌患者Rad-score分布存在显著性差异。红色条代表LVSI阴性患者，蓝色条代表LVSI阳性患者。
Fig. 1  The boxplots of the three radiomics features that significantly differ between the cohort's lymphovascular space invasion (LVSI) + and LVSI - subgroups.
Fig. 2  This plot presents the radiomics score (Rad-score) for the cohort. The Rad-score of LVSI + patients are higher than those of LVSI - patients.
Fig. 3  This plot shows the boxplots of the Rad-score for the cohort. A significant difference is observed in Rad-score distribution between cervical cancer patients with and without LVSI. The red correspond to patients' without LVSI, while the blue correspond to patients' with LVSI.

2.2.2 临床特征筛选

       单因素分析保留SCC、HGB、FIGO分期；多因素分析后只有SCC和HGB代表对CC患者LVSI的独立预测变量。

2.3 影像组学特征提取的一致性检验

       基于医师1两次测量结果得到组内ICC，医师1第1次测量和医师2测量结果计算组间ICC，显示保留的特征ICC值＞0.75，表明特征在组内和组间均具有较高的一致性。

2.4 LVSI风险预测模型的建立

       每个单序列最佳特征与相应系数进行线性加权构建单序列影像组学模型，联合特征与相应系数线性组合构成联合模型。单因素分析确定3个临床变量（SCC、HGB、FIGO分期）和Rad-score，其中SCC、HGB和Rad-score作为多因素回归模型中的解释变量。较高的Rad-score、SCC和较低的HGB是组织学LVSI的独立预测因素。Rad-score在LVSI阳性患者中明显更高（图2），组间分布差异显著（图3）。

2.5 LVSI风险预测模型的评估

       交叉验证结果显示模型的可变性较低，表明其预测性能稳定。6个单序列影像组学模型对LVSI状态的诊断性能相似，AUC两两比较差异无统计学（AUC：0.674～0.744，P＞0.05）。与单参数相比，多序列图像分析诊断性能更好（AUC：0.804，95％CI：0.710～0.898），纳入临床因素后模型效能进一步提高（AUC：0.823，95% CI：0.739～0.906），ROC曲线显示88.2％的敏感度和64.8％的特异度（图4）。模型的诊断性能详见表4。

       校准曲线表明模型预测状态与实际观察结果间一致性良好（图5）。使用决策曲线测试Rad-score相对于临床变量的增量价值，决策曲线将模型的净收益估计为真阳性率和假阳性率之间的差值，用所选风险阈值概率的比值加权。决策曲线显示，当阈值概率在5%～95%之间时，联合模型和结合模型的临床效益优于临床模型。结果表明，与临床模型相比，Rad-score在大部分阈值概率范围内带来更多净收益（图6）。影像组学列线图如图7A所示。

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图4  受试者工作特征曲线。4A：单序列模型；4B：联合模型、临床模型和结合模型。
图5  联合模型、临床模型和结合模型校准曲线。
图6  联合模型、临床模型和结合模型决策曲线分析。y轴表示净收益，x轴表示阈值概率。AUC为曲线下面积；CI为置信区间；DWI为扩散加权成像ADC图模型；T1c_SAG为矢状位T1增强模型；T1c_TRA为轴位T1增强模型；T2W_P2为小视野高分辨率T2WI模型；T2W_SAG为矢状位T2WI模型；T2W_TRA为轴位T2WI模型；All为联合模型；Clinical为临床模型；COMB为结合模型。
Fig. 4  The receiver operating characteristic curves. 4A: The single sequence model; 4B: The clinical model, all model, and the combined model.
Fig. 5  The calibration curve shows that the predicted lymphovascular space invasion (LVSI) was very close to the actual value.
Fig. 6  Decision curve analysis for the radiomics signature obtained from the single sequence, the clinical model, all model, and the combined model. The net benefit is shown on the Y-axis, the threshold probability is shown on the X-axis. AUC: area under the curve; CI: confidence interval; DWI: diffusion weighted imaging; T1c_SAG: sagittalsection contrast-enhanced T1-weighted; T1c_TRA: transverse contrast-enhanced T1-weighted; T2W_P2: small field of view high-resolution T2-weighted; T2W_SAG: sagittalsection T2-weighted; T2W_TRA: transverse T2-weighted; All: All model; Clinical: Clinical model; COMB: combine model.

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图7  结合模型列线图和生存曲线。根据每个预测变量的比例回归系数生成预测模型列线图（7A）。组织学淋巴血管间隙浸润（LVSI）状态（7B）、影像组学分数以X-tile软件划分方法（7C）、影像组学模型的受试者工作特征（ROC）曲线cutoff分组（7D）在无进展生存期（PFS）分组上的Kaplan-Meier曲线。表明模型不仅可以有效预测宫颈癌LVSI，在PFS的分组上也有显著性差异。
Fig. 7  A nomogram scaled by the proportional regression coefficient of each predictor is shown for the model (7A). It is based on proportionally converting each regression coefficient from 0- to 100-point in stepwise logistic regression. The variable's effect with the highest b coefficient (absolute value) receives a score of 100 points. To derive total points, the points are added across independent variables, which are converted to predicted probabilities. Survival curves according to histological (7B), Rad-score(7C), and model-predicted LVSI status(7D). Kaplan-Meier analysis of progression-free survival (PFS) curves scaled by histologic lymphovascular space invasion (LVSI) status, Rad-score, and model-predicted LVSI status from the model. The optimal threshold of receiver-operating characteristic analysis, which maximizes the Youden index, was used to classify the model-predicted LVSI status.

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表4  临床-多参数MRI影像组学模型对宫颈癌脉管浸润的预测效能
Tab. 4  Discriminative value of each parameter in differentiating LVSI

2.6 生存预测

       截至2020年9月30日，完成患者随访工作。总复发率为24.8%（31/125），总死亡率为9.6%（12/125）。患者的平均无进展生存期为38个月（范围2～78个月），特别是LVSI阳性组为36.5个月（范围2～53个月），LVSI阴性组为66.2个月（范围3～78个月）（P=0.0035）。Rad-score预测LVSI阳性患者的平均PFS为54.8个月（范围2～76个月），预测LVSI阴性患者的平均PFS为66.2个月（范围2～78个月）（P=0.00099）。在LVSI预测模型中观察到类似的结果。模型预测LVSI阳性患者的平均PFS为58.3个月（范围2～78个月），模型预测LVSI阴性患者的平均PFS为64.8个月（范围2～77个月）（P=0.041）。

       术前临床指标经单因素Cox回归分析显示：SCC、FIGO和HGB在不同复发状态差异具有统计学意义（表5）。

       术后病理学特征及Rad-score结合模型通过多因素Cox回归分析进行评估。结果表明：Rad-score结合模型（2.626，95% CI：1.775～4.156）、宫颈间质浸润（OR：2.83，95% CI：1.16-7.77）是疾病特异性复发的独立预测因子。LNM（OR：4.36，95% CI：1.26～16.30）、宫旁浸润（OR：8.116，95% CI：1.397～68.210）、治疗方式（OR：11.942，95% CI：2.614～86.548）是疾病特异性死亡的独立预测因子。最终根据Rad-score结合模型和模型预测LVSI的分组，进行PFS的K-M曲线划分，结果提示模型不仅可以在术前准确预测LVSI的状态，在PFS的分组上也有显著差异（图7B～7D）。

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表5  术前临床指标预测宫颈癌患者预后的单因素Cox回归分析
Tab. 5  Univariate Cox regression analysis of preoperative clinical indicators for predicting prognosis in cervical cancer

3 讨论

       mpMRI衍生的CC生物标志物，特别是可以描述CC表型异质性及其临床意义的影像组学特征，其发展突出了互补成像数据的潜力。本研究采用机器学习方法鉴定新的高风险CC患者影像组学特征，该特征通过检测LVSI相关变化来识别复发风险较高的个体。结果显示：转换成定量影像组学分数的mpMRI特征数据可作为LVSI的独立预测因子，且优于临床变量。整合临床因素和影像组学评分的风险模型可以识别超过82%的LVSI阳性病例，敏感度为88.2%。更重要的是，它提供了预后信息。模型预测与疾病特异性复发和死亡率独立相关，表明我们的发现在临床环境中可能有巨大潜力。

3.1 宫颈癌LVSI的影像组学研究

       最早关于ADC的直方图分析未发现ADC值的百分位数差异与LVSI有统计学意义^[15]，可能由于平均值或简单的直方图分析不足以评估空间异质性。随着影像组学的发展，计算机捕获整个异质性肿瘤的体积，纹理相关特征能够更准确地反映更多表型的持久变化。PET/CT的Rad-score结合分子、蛋白质被证实与早期CC的LVSI密切相关^[16]。MRI识别LVSI的可行性分析显示：基于T2WI的支持向量机模型AUC达到0.7356^[17]，而T1c列线图的AUC为0.754^[13]。常规MRI序列预测效能可能不够理想。一项小型试点研究评估多序列图像每个特征参数与肿瘤临床病理特征的相关性，显示多种图像模式与脉管的空间变化有关，尤其是DCE-MRI功能图，AUC为0.659～0.814，以血管外细胞外间隙容积分数（extravascular extracellular space fraction, Ve）图诊断效能最高^[18]，表明定量图像特征的潜在效用，衍生的参数图可能包含更多的肿瘤血液动力学信息，提供更有价值的诊断依据。影像组学和深度学习融合策略^[19]，在T1c和T2WI上肿瘤外部径向扩张8 mm和4 mm区域的特征分别显示出最佳分类能力。由于单中心研究样本量有限，深度学习算法和定量参数图获取过程复杂，需要一种高精度的综合影像学表型分析方法来描述CC的生物学变异。

3.2 小视野高分辨MRI为代表的多参数MRI特点

       高分辨率图像像素分布相对密集，改善了视觉效果，方便医师更客观准确地检测和描述病灶，也更符合人类和计算机的处理要求。小视野读数获得的MRI具有出色的空间分辨率，进一步减少伪影并与T2WI在形态学上平滑融合，有助于可视化难以检测的组织结构变化，可能提高疾病诊断的准确性^[20]，为LVSI检测提供可视信息，诊断准确性在单序列模型中达到较高水平，可能因其空间分辨率突出，图像复杂度高，类内差异大，可提供高对比度的空间、结构和功能信息，包括肿瘤形状、纹理、结构和邻域关系等。同时，小视野成像可检测肿瘤微环境，捕捉组织脉管系统中的可量化差异，丰富现有成像特征。sFOV HR-T2WI比T2WI和T1c更准确地预测了LVSI，但精度略低于ADC图。尽管就图像信噪比和分辨率而言，ADC图远不及HR-T2WI。DWI非侵入性观察生物组织的分子移动性，间接反映组织微观结构和功能状态的改变及代谢信息^[21]。比较原发肿瘤的单指数和双指数DWI参数^[22]，发现90%的LVSI可借助瘤周灌注分数f值和全肿瘤的伪扩散系数D^*来识别，灌注参数（f和D^*）比扩散参数（ADC和D）更能反映肿瘤的微血管状态。ADC值定量计算水分子的运动信息，实现DWI的量化分析，受微毛细血管网、细胞外间隙、细胞膜和细胞核等组织内部微结构变化的影响，表示肿瘤的细胞性^[21]。ADC图也可以清晰地揭示原发CC的肿瘤细胞密度^[23]。本研究中DWI的高b值为1000 s/mm²，b值越大，信噪比越低，图像质量越差，但检测水分子的扩散运动越灵敏。LVSI属于镜下微观结构改变，血管或淋巴管中由于癌细胞侵袭和聚集，细胞密集程度增加，而组织内部微结构的变化都有可能影响ADC值，意味着ADC图的改变可能在组织切片和T2WI发生改变之前被观察到。本研究预测模型主要源于T2WI、HR-T2WI和ADC特征。我们推测，多序列图像通常反映病变的不同方面，如强度、细胞结构和血管形成。T2WI纹理特征反映肿瘤血管侵袭的能力有限，而ADC可能提供关于侵袭性和存活率的有价值的细节^[16]。相比之下，DCE-MRI定量图像采集和标记过程复杂，可推广性差，定量序列间的技术差异也限制了其临床应用。我们的发现符合并支持当前减少MRI协议中的DCE定量图并使用常规扫描序列以缩减研究时间和成本的趋势^[24]。进一步挖掘这些结果，有望推广sFOV HR-T2WI为CC患者盆腔MRI扫描的补充成像方法。理论上肿瘤组织的外表面更具侵袭性，相比2D切片，3D图像维度更高，可能包含更详细的信息^[25]。多序列组合将各自价值最大化，从而更全面地反映肿瘤，可能优于单一成像技术。包括矢状位和轴位图像的组合，反映瘤内异质性且不受扫描切面的影响。然而，不同扫描方向获取的图像特征其诊断性能在本研究中并无显著差异。此外，我们推测使用小视野获得的高分辨率DWI图像可能会减少伪影及图像变形，改善预测效果。

3.3 不同类型影像组学特征的特点与Rad-score的意义

       影像组学特征包括形态学、强度和纹理特征，不同特征维度可能代表不同的肿瘤信息^{[5, 26, 27, 28]}。单变量分析显示，形状特征是单序列模型的关键特征，其中大小相关特征值越大，意味着肿瘤体积更大。LVSI可能主要分布在病变周围，肿瘤直径越大，瘤周侵袭范围越广，LVSI出现的可能性越大，预后也更差。这与瘤体越大时LVSI风险越高的研究结果一致^[6]。然而，这种关系在多重logistic回归分析中预测强度不高，模型开发时予以排除。导致这一争议的可能原因是数据集的细微差别或其他预测因子造成混淆而被否定。异质性相关特征成为预测LVSI最重要的部分。最终筛选的灰度区域大小矩阵（gray-level size zone matrix, GLSZM）是纹理分析的高级矩阵，反映基于灰度色调空间依赖性的纹理差异，主要描述复杂性、层次结构变化程度和病变微结构的纹理厚度。GLSZM表征纹理一致性效果显著。这些纹理特征的较大值意味着瘤内异质性和复杂性较大。本研究病例较少，数据分析时小样本量、大量特征可能面临“维度灾难”，考虑到滤波后的图像特征高度依赖于特定的系统和参数设置，可能不太稳定，为降低过拟合的风险，我们摒弃滤波处理，仅尝试使用原始图像中比较少的特征来测试诊断精度并最大化挖掘其价值，3个鉴别能力最优、生物学信息最丰富的特征得以保留，优于T2WI小波分解特征的模型（AUC=0.7356）^[17]，提示原始图像获得较高诊断效能的同时避免滤波过程中信息丢失的可能。总之，不同维度的特征在一定程度上表征CC异质性的不同方面，在实际操作中需根据具体临床问题和数据集的特点进行选择。

       我们的结果显示，Rad-score在回归模型中比两个临床因素更重要。LVSI阳性组的分值明显高于阴性患者，可能是Rad-score源自肿瘤异质性相关的微观特征，反映肿瘤空间异质性、微环境和突变情况，从LVSI阳性者图像中观察到的特征的异质性或文本模式复杂程度更高^[16]。而具有高细胞内异质性的肿瘤，包括分子和微环境具有明显差异的异质细胞群体，侵入血管空间、周围局部组织和淋巴结的倾向越大，预后也更差。

3.4 LVSI预测模型在CC患者PFS中的意义

       本研究的补充点在于将术后病理学指标与影像组学特征作为预后预测的因素进行比较。组织学LVSI与CC患者不良预后有关^[4]，我们也发现PFS在LVSI阳性和阴性患者中明显不同。影像组学表征LVSI的同时和预后也存在密切联系，以病理学LVSI状态为金标准实现了对PFS的有效预测。影像组学模型相对风险计算概率、宫旁浸润、LNM状态不同的患者临床结局不同，这些危险因素与疾病特异性复发和死亡独立相关，影响患者的长期管理^[29]。总之，术前明确LVSI状态对CC患者的诊疗和预后具有重要的临床意义^[30]，协助实现更准确的风险分层，选择治疗方式和预测预后时应予以考虑^[31]。通过机器学习算法并进行多轮验证，便于发现与复发概率增加相关的高风险影像特征，这些特征子集独立于非成像预后信息，特别是术后病理学特征，为生存预测提供附加价值，也为人工智能更好地应用于CC患者提供依据。尽管比临床随机预测更准确，但仅靠影像组学特征进行生存预测性能可能并非最佳，应考虑MRI采集方案和患者人群的临床组成（包括LVSI发生率），及预后受多因素影响等。

3.5 临床指标在宫颈癌LVSI及预后预测中的意义

       癌症发生发展和控制过程中，全身免疫和凝血反应及肿瘤微环境的改变扮演重要角色。炎症及相关事件中细胞因子和趋化因子也参与肿瘤的形成和进展。一些反映炎症反应的血液学参数，包括NLR、PLR、MO、平均血小板体积等可能对部分实体瘤^[32]的预后产生不良影响，在乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等妇科肿瘤^[33]中被证实。NLR和PLR值较高时，子宫内膜癌中LVSI和淋巴结受累更多^[34]；一项系统评价显示PLR值升高与宫颈癌LVSI高度相关^[35]；基线NEUT和标准摄取值峰值还可预测局部晚期CC患者的临床结局^[36]。我们发现，除了SCC、HGB和FIGO分期，其余变量与LVSI和预后均无显著相关性。全身炎症因子与肿瘤LVSI和患者预后未显示出密切联系，可能与其非特异性有关。炎症相关变化在CC病变及周围邻近区域可能更显著，我们推测局部炎症因子可能比全身炎症因子能更敏感地检测到相应的变化。SCC是CC诊断、治疗反应评估和预后预测的重要指标，我们的结果也显示其在不同表型中存在显著差异。此外，慢性失血可能与LVSI潜在相关^[13]，HGB水平也与预后有关^[37]。我们认为，肿瘤细胞侵犯间质血管可能会造成血管内皮细胞的破坏和通透性的改变，直接破坏毛细血管壁引起出血，导致患者出现不同程度的失血。但必须承认，临床模型的总体预测效能不太理想，组学标签中加入临床数据后准确性未能显著改善。由于两个队列中患者的构成比（即LVSI阴性与阳性CC的比例）具有可比性，因此本文提出的临床-影像组学联合模型具有一定的可靠性，表现出指导临床实践的潜力，有望加强与患者关于治疗可能成功的沟通。

3.6 本研究的局限性

       本研究存在不足：首先，单中心小样本，有效数据有限，可能存在选择偏倚，模型的鲁棒性和可解释性较低；其次，未纳入基因组和分子。未来课题组将采集多中心数据，扩大样本量，进一步提高模型的拟合度并不断优化，并通过长期随访患者，探索影像组学特征预测CC远期疗效的效能。

4 结论

       总之，本研究基于术前多参数MRI，测试并评估图像特征数据在CC患者脉管浸润术前预测的价值，间接预测了早期患者的无进展生存期，表明影像组学有助于患者的风险分层、治疗前评估和预后预测。