0 前言

       精神创伤性事件不仅与精神疾病，如创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder, PTSD）有关，还与慢性躯体疾病，如糖尿病、高血压、心脏疾病等有关^{[1, 2, 3]}。所以，创伤后早期干预具有重要临床意义，众多研究者致力于寻找创伤后干预的生物学表征。随着研究的深入，临床及动物实验均表明不同类型的创伤对大脑的影响不同，可能具有不同的神经生物机制^{[4, 5, 6, 7]}。例如，急性创伤与慢性创伤。急性创伤是指突发的、单次的、短时间的创伤体验^{[5, 8, 9]}，例如交通事故，是精神创伤性事件中比较常见的类型^{[10, 11]}。慢性创伤是指反复的、长时间的创伤体验^{[5, 8, 9]}，例如儿童期创伤、战争等。既往研究主要集中在慢性创伤，揭示了其脑结构及功能的改变^{[12, 13, 14, 15]}。但是，近年来研究发现急性创伤后早期脑功能就已经发生了变化，边缘系统与纹状体网络之间的功能连接降低^[16]，默认网络也发生了改变^[17]。

       人脑是一个高度复杂的网络，这个网络是大脑进行信息处理和认知表达的生理基础。许多疾病，包括神经精神疾病和躯体疾病，均发现了脑网络的破坏^{[18, 19, 20, 21, 22, 23]}。更有学者提出，应该从脑网络连接紊乱的角度来理解精神疾病^[24]。基于图论分析的影像研究可以在全脑水平大尺度揭示脑网络的拓扑属性，已经广泛应用于神经精神疾病的研究^{[25, 26, 27]}。虽然既往研究发现了急性创伤后脑功能网络及其连接发生了改变，但其主要关注局部脑网络^{[16, 17]}，目前尚不清楚在全脑水平脑功能网络拓扑属性是如何变化的，尤其是急性创伤后早期脑功能网络发生了哪些改变。本研究基于血氧水平的功能磁共振成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI）测量无任务静息状态下的脑活动情况，即静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI），采用图论方法对交通事故受害者进行分析，在全脑水平探讨急性创伤后早期脑功能网络拓扑属性的变化，为寻找创伤后早期干预的生物学表征提供理论基础。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本前瞻性研究遵守《赫尔辛基宣言》，得到河北医科大学第三医院伦理委员会的批准（批准文号：科2021-031-1），所有受试者均签署知情同意书，临床数据和影像学数据采集在同一天内完成。

       创伤组为交通事故受害者，均来自河北医科大学第三医院2020年11月至2022年4月门诊及住院的患者。所有受试者均由1名有21年工作经验的精神科主任医师和1名有9年工作经验的精神科主治医师采用简明国际神经精神访谈（Mini International Neuropsychiatric Interview, M.I.N.I.）排除精神疾病，并使用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）进行焦虑测评，其数据采集时间在经历交通事故后1周内。最终创伤组受试者共纳入36例。纳入标准：（1）年龄18～60岁，性别不限；（2）初中或以上学历；（3）右利手；（4）近一周内亲身经历交通事故，感受到自身生命受到威胁；（5）无头外伤及意识丧失；（6）由精神科医师采用M.I.N.I.排除精神疾病；（7）无神经系统及其他器质性疾病；（8）一级亲属中无精神疾病病史。同期，纳入年龄、性别、受教育程度与创伤组相匹配的健康人群为对照组，共43例。纳入标准：（1）年龄18～60岁，性别不限；（2）初中或以上学历；（3）右利手；（4）未经历严重精神创伤性事件；（5）无脑外伤史；（6）由精神科医师采用M.I.N.I.排除精神疾病；（7）无神经系统及其他器质性疾病；（8）一级亲属中无精神疾病病史。

       所有受试者排除标准：严重的躯体疾病及既往神经系统疾病史、药物及物质滥用史、女性处于妊娠或哺乳期、有MRI检查禁忌证、MRI检查有器质性病变、MR图像质量不符合要求。

1.2 研究方法

1.2.1 影像数据采集

       采用德国西门子公司Magnetom Verio 3.0 T MR扫描仪进行检查。扫描线圈为12单元头矩阵线圈。扫描过程中使用降噪耳机或棉球降低噪音，同时使用泡沫软垫固定头部以减少运动伪影。所有的受试者均进行3D-T1和rs-fMRI扫描。MRI扫描序列及参数：（1）3D-T1采用MPRAGE序列：TR 1900 ms，TE 2.26 ms，翻转角 9°，FOV 256 mm×256 mm，矩阵 256×256，层厚 1 mm，无间隔，层数176层，扫描时间共3 min 55 s。（2）rs-fMRI采用BOLD序列：TR 2000 ms，TE 35 ms，翻转角68°，FOV 208 mm×208 mm，矩阵64×64，层厚3 mm，层间隔0.6 mm，层数33层，扫描时间7 min 28 s。所有受试者均先行颅脑MRI平扫以排除颅内器质性病灶，所有受试者均未发现颅内器质性病变。

1.2.2 影像数据分析

       使用GRETNA（Graph Theoretical Network Analysis）软件（http://www.nitrc.org/projects/gretna/）进行rs-fMRI数据预处理。处理过程包括：（1）数据格式转换，将数据由DICOM格式转换为NIFTI格式；（2）去除前5个时间点图像，排除采集初期可能受磁场或被试状态不稳定影响的图像；（3）时间层和头动校正，消除扫描时长和头动对图像的影响；（4）空间标准化，将所有被试大脑图像配准到同一标准空间上；（5）去线性漂移，去除任何残余运动和非神经因素的影响；（6）带通滤波（0.01～0.08 Hz）：过滤高频、超低频的噪声，减少其对图像的影响；（7）回归协变量，包括微小头动、脑白质和脑脊液信号；（8）去除头动过大的时间点图像。

       使用GRETNA软件构建脑功能连接矩阵。首先，采用自动解剖标记（Automated Anatomical Labeling, AAL）图谱将受试者的脑分成116个脑区^[28]，包括90个大脑脑区，26个小脑脑区，提取每个脑区时间序列平均值，计算116个脑区之间平均时间序列的Pearson相关系数，然后对其进行Fisher_Z转换，最后得到一个对称的116×116相关系数矩阵。

1.2.3 脑网络分析

       使用GRETNA软件，稀疏度阈值为0.04～0.40，步长为0.04，计算不同阈值下大脑网络的拓扑属性。脑网络分析指标包括全局水平指标和节点水平指标。全局水平指标包括聚类系数（clustering coefficient, Cp），标准聚类系数γ，最短路径长度（shortest path length, Lp），标准最短路径长度λ，小世界性σ，全局效率（global efficiency, Eg）和局部效率（local efficiency, Eloc）。节点水平指标包括节点度、节点介数和节点效率。

1.2.4 统计学处理

       使用SPSS 21.0统计软件，计量资料符合正态分布时采用x¯±s表示。采用独立样本t检验对2组的年龄、受教育程度进行统计学分析。采用χ²检验比较2组的性别比例。脑网络指标使用GRETNA软件，采用独立样本t检验进行分析，节点水平指标的分析结果进行多重比较（false discovery rate, FDR）校正。脑网络指标采用的是所有阈值的曲线下面积（area under the curve, AUC）值，而不依赖于单个阈值^[29]。采用偏相关分析，控制年龄和受教育程度，分析HAMA评分与创伤组脑网络指标的相关性。上述假设检验显著性阈值设为0.05。

2 结果

2.1 人口学资料

       创伤组共纳入36例受试者，对照组纳入43例受试者，两组之间年龄、性别、受教育程度相匹配，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

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表1  创伤组和对照组的人口学资料
Tab. 1  Demographic and clinical information of participants

2.2 脑功能网络全局属性

       人脑网络具有小世界属性，使得信息传输以低耗能的形式在脑区间进行。WATTS和STROGATZ将小世界属性进行量化，即同时满足γ＞1且λ≈1的网络属于小世界网络范畴^[30]。创伤组与对照组均满足γ＞1且λ≈1，说明创伤组脑功能网络仍具有小世界属性。但是，创伤组的Lp值高于对照组，两组间差异具有统计学意义；创伤组的Eg值低于对照组，两组间差异具有统计学意义。创伤组与对照组的Cp、γ、λ、σ、Eloc值间差异无统计学意义（P＞0.05）（表2，图1）。

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图1  创伤组与对照组的脑网络全局属性。创伤组与对照组比较，Lp升高，Eg降低，组间比较差异有统计学意义。∗表示P＜0.05；Cp：聚类系数；γ：标准聚类系数；λ：标准最短路径长度；Lp：最短路径长度；σ：小世界性；Eg：全局效率；Eloc：局部效率。
Fig. 1  The differences in global topologic properties of brain functional connectome between motor vehicle accidents (MVA) survivors and controls. Lp exhibited higher values and Eg exhibited lower values in motor vehicle accidents (MVA) survivors compared to controls. ∗: P＜0.05; Cp: Clustering coefficient; Lp: Shortest path length; Eg: Global efficiency; Eloc: Local efficiency.

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表2  创伤组与对照组脑网络全局属性比较（x¯±s）
Tab. 2  Comparison of global topological properties between trauma and control groups（x¯±s）

2.3 脑功能网络节点属性

       与对照组比较，创伤组双侧枕下回节点中心性升高，两组间差异具有统计学意义（左侧：t=3.977，P=0.020，FDR校正；右侧：t=3.531，P=0.040，FDR校正）（表3、图2）。

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图2  创伤组与对照组比较，节点中心性发生改变的脑区。紫色小球表示创伤组较对照组节点中心性升高的脑区。IOG：枕下回；L：左；R：右。
Fig. 2  Comparison of node centralities between trauma and control groups. The purple balls indicate the brain regions that nodular centralities of the trauma group are higher than the control group. IOG: inferior occipital gyrus; L: left; R: right.

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表3  创伤组较对照组脑网络节点中心性升高的脑区及P值
Tab. 3  Regions and P values showing increase nodal centralities in trauma individuals compared with controls

2.4 脑功能网络指标与焦虑评分相关性分析

       控制年龄和受教育程度，创伤组脑功能网络指标未见与焦虑评分相关，见表4。

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表4  创伤组脑网络指标与焦虑评分相关性分析
Tab. 4  Correlation analyses between network properties and HAMA score

3 讨论

       本研究应用rs-fMRI构建创伤后早期的脑功能网络，探讨创伤后早期脑功能网络拓扑属性的变化。与对照组比较，创伤组的Lp增加，Eg降低，双侧枕下回的节点中心性增高。创伤组和对照组的脑功能网络均具有小世界属性。

3.1 创伤后早期脑功能网络全局属性变化及其意义

       大脑功能网络是对大脑不同的神经元、神经元集群或脑区之间动态活动交互整合的直观描述。基于rs-fMRI的大脑功能网络，根据先验模板将不同的脑区定义为网络节点，脑网络的功能连接是指这些不同的脑区之间神经活动在时间上的关联性^[31]。基于rs-fMRI构建的脑功能网络分析已经广泛应用于正常人群和各种疾病中^{[19,31, 32, 33, 34]}，揭示了正常人及疾病的脑网络拓扑属性，为进一步理解疾病的发病机制及早期诊断提供了新的线索。

       小世界网络模型是WATTS和STROGATZ于1998年提出的一种经济的网络模型，该网络具有较高的Cp及较小的Lp，以较低的能耗达到局部和全局水平上信息传递的高效性^[30]。在小世界网络理论中，σ＞1或γ＞1且λ≈1即认为该网络具有小世界性。本研究中，创伤组和对照组均符合σ＞1，γ＞1且λ≈1，两组之间没有差异，说明两组人群的脑功能网络均具有小世界性，急性创伤后早期脑功能网络仍然保持高效的信息传递。

       但是，与对照组比较，创伤组脑功能网络的Lp增加，Eg降低。Lp是网络中信息从一个节点传递到另一个节点最高效的路径，主要用于衡量网络内部信息的传输。网络通过该路径可以快速的传递信息，节省各种资源，一定程度上反映了网络信息传输的能量消耗。本研究中创伤组的Lp明显增加，说明急性创伤后早期脑功能网络中脑区之间的信息传输能力下降，耗能增加。Eg与Lp一起来衡量网络整体的信息传输能力。Eg值越大，节点间信息传递得越快，网络整体的信息传输能力越高。本研究中创伤组的Eg明显减低，Lp明显增加，说明急性创伤后早期脑功能网络中脑区之间及网络整体的信息传输能力下降。这与以往研究结果一致，LUI等^[16]研究发现急性创伤后多个脑区之间的功能连接出现减低。另外，PUETZ等^[35]在受虐待儿童脑网络中也发现了传输路径的增加和全脑连接的降低。所以，上述研究表明急性创伤后早期脑功能网络有可能受损，整体的信息传输能力下降。

3.2 创伤后早期脑功能网络节点中心性改变的脑区

       大脑的节点中心性反映一个节点与其他节点之间的连接程度及信息传递效率^[19]。本研究发现创伤组双侧枕下回的节点中心性显著升高，反映该区域与其它脑区的连接效率提高。枕叶不仅与视觉功能相关，负责视觉相关信息的收集和处理，还与情绪、记忆等神经生理活动有关，另外，枕叶还与大脑其他脑区存在广泛功能连接^[36]。本研究结果可能提示急性创伤后早期枕叶的情绪和视觉信息处理能力提高。枕叶节点中心性升高还见于PTSD患者的脑网络中^{[37, 38]}，所以，这是否是PTSD发生的危险因素，还需要进一步探讨。

       本研究结果与以往DU等^[17]脑功能网络的研究结果并不完全一致，相比其发现急性创伤后脑功能网络虽然也具有小世界性，但有向随机化发展的趋势，且有较多的节点中心性发生了变化，既有升高又有降低。这可能与创伤类型、创伤程度以及创伤后时间不同有关。本研究纳入的是经历交通事故后1周以内的受害者，创伤后时间明显早于DU等的研究，更能反映创伤后早期脑功能网络的改变，也进一步说明了不同创伤类型及创伤程度引起的脑功能改变不同，可能具有不同的神经生物机制^{[5, 6]}。

3.3 本研究的局限性

       本研究仍然存在着一定的局限性。第一，本研究为横向研究，所发现的脑功能网络拓扑属性的改变不能确定是创伤后的代偿反应，还是PTSD可能的危险因素，未来需要纵向随访研究探讨。第二，本研究纳入人群的创伤程度均较轻，没有纳入造成严重损伤的交通事故受害者。

4 结论

       本研究基于rs-fMRI，采用图论方法，发现创伤后早期脑功能网络仍然具有小世界属性，但是其整体的信息传输能力下降，节点中心性也发生了改变，为揭示创伤后脑的神经生理机制提供了新的启示。