0 前言

       骨性关节炎（osteoarthritis, OA）是最常见的关节退行性疾病，常伴随关节疼痛、功能受限和残疾^[1]。目前，全球有超过5亿人患有OA，其中超过2.6亿人患有膝关节OA（knee OA, KOA）^[2]。对于保守治疗无效或者疼痛严重影响生活质量的KOA患者，全膝关节置换术（total knee replacement, TKR）是治疗的金标准^{[3, 4]}。多项研究报告称，体质量指数（body mass index, BMI）的升高与TKR的风险增加有关^{[5, 6, 7]}。SALIS等^[8]的研究发现，在患有KOA或具有临床意义的KOA风险的人群中，体质量每减轻1%，TKR的风险就会降低2%；此外，WANG等^[9]研究报道了成年早期和中期时的BMI增加和持续超重与未来TKR的风险增加有关。

       尽管TKR的适应证主要基于疼痛和软骨损伤这些临床指征，但是GUERMAZI等^[10]的研究表明，积液性滑膜炎以及积液性滑膜炎和Hoffa滑膜炎恶化的KOA患者或具有KOA患病风险的人更有可能接受TKR治疗。而另一方面，与正常体质量组相比，超重和肥胖组KOA患者的滑膜炎的患病率和严重程度显著升高^[11]。然而，滑膜炎与BMI以及TKR风险之间的关系尚不清楚。本研究的目的是利用骨性关节炎倡议（Osteoarthritis Initiative, OAI）的数据探究滑膜炎在BMI和TKR风险之间的中介效应，以更好地理解BMI和TKR风险之间的关系，为降低TKR发生风险提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究的数据源于OAI（https://oai.nih.gov）。OAI是一项多中心纵向队列研究，由美国国家卫生研究院发起，于2004年开始在美国的4个临床研究中心（马里兰州巴尔的摩，俄亥俄州哥伦布，宾夕法尼亚州匹兹堡和宾夕法尼亚州波塔基特）招募了4796名45至79岁有KOA发病的重要危险因素或患有KOA的参与者。OAI研究项目遵守《赫尔辛基宣言》，并且通过了旧金山加利福尼亚大学OAI协调中心机构审查委员会的审核，所有参与者都签署了知情同意书。

       本研究为一项病例对照研究，病例组的膝关节为在随访12、24、36、48或60个月时已接受TKR，并且在基线（被招募为参与者的时间点）和T0时间点（T0被定义为接受TKR前1天至前一年年底的任何时间）进行膝关节MRI采集。如果一名参与者的两个膝关节都接受TKR，则两个膝关节均被纳入分析。病例组和对照组按性别、年龄（±5岁）和Kellgren-Lawrence（KL）分级进行1∶1配对。对照组的膝关节来自经过基线和随访过程中的X线片确认无TKR的膝关节。如果在随访期间对侧膝关节接受TKR，则其不能被纳入为对照；并且对照组还必须在基线和TKR病例相应的T0时间点进行MRI采集。最后，共纳入450个和376个膝关节用于基线和T0时间点研究，研究对象纳入流程见图1。

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图1  从OAI中筛选TKR病例和匹配对照的流程图。OAI：骨性关节炎倡议；TKR：全膝关节置换术；BMI：体质量指数；KL：Kellgren-Lawrence。
Fig. 1  Flow chart of inclusion of TKR cases and matched controls from OAI. OAI: osteoarthritis initiative; TKR: total knee replacement; BMI: body mass index; KL: Kellgren-Lawrence.

1.2 膝关节MRI采集

       所有膝关节均在3.0 T MR仪（Siemens Magnetom Trio，德国）上进行扫描。本研究采用以下两个序列进行膝关节滑膜炎评价^[12]：（1）矢状位2D中间加权快速自旋回波（fast spin echo, FSE）压脂序列，TR/TE 3200 ms/30 ms，翻转角180°，层厚3.0 mm；（2）轴位多平面重建3D水激发双回波稳态（dual-echo in steady-state, DESS）序列，TR/TE 16.3 ms/4.7 ms，翻转角25°，层厚1.5 mm。

1.3 滑膜炎评价

       由一名有3年经验的放射科住院医师在对患者信息不知情的情况下对膝关节滑膜炎进行评价。根据MRI骨性关节炎膝关节评分（MRI Osteoarthritis Knee Score, MOAKS）^[13]，滑膜炎MRI半定量评分为0～3分。积液性滑膜炎是通过估计滑膜腔的扩张来确定：0分为积液是生理量，1分为积液连续存在于髌后间隙，2分为髌上囊轻度隆起，3分为髌上囊膨胀；Hoffa滑膜炎通过髌下脂肪垫的髁间区域的信号改变进行评价：0分为正常，1分为轻度改变，2分为中度改变，3分为严重改变（图2）。

       随机选择了300个膝关节，由一名11年经验的放射科主治医师对基线和T0时的积液性滑膜炎和Hoffa滑膜炎评分，并评估观察者之间的一致性。积液性滑膜炎的观察者间一致性为Cohen's Kappa=0.897（P＜0.001），Hoffa滑膜炎的观察者间一致性为Cohen's Kappa=0.840（P＜0.001）。

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图2  积液性滑膜炎和Hoffa滑膜炎（MOAKS评分0～3）的代表性MRI图像。积液性滑膜炎：2A为0分，2B为1分，2C为2分，2D为3分；Hoffa滑膜炎：2E为0分，2F为1分，2G为2分，2H为3分。MOAKS：MRI骨性关节炎膝关节评分。
Fig. 2  Representative MRI images of effusion synovitis and Hoffa synovitis (MOAKS score 0-3). Effusion synovitis：2A is score 0, 2B is score 1, 2C is score 2, 2D is score 3; Hoffa synovitis: 2E is score 0, 2F is score 1, 2G is score 2, 2H is score 3. MOAKS: MRI Osteoarthritis Knee Score.

1.4 统计学分析

       采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。对于病例组和对照组基线特征的差异分析，由于计量资料均不满足正态分布，故采用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，而计数资料用频数（百分比）表示；使用Mann-Whitney U检验分析计量资料的组间差异；卡方检验分析类别变量之间的组间差异。采用条件logistic回归分析BMI与TKR风险间的相关性，并将既往膝关节损伤作为协变量。利用Hayes编制的SPSS宏程序Process 4.1（加拿大，http://www.processmacro.org）^{[14, 15]}，通过偏差校正的百分位Bootstrap法抽取5000个Bootstrap样本，设定95%置信区间（confidence interval, CI）对滑膜炎在BMI和TKR风险之间的中介效应进行估计和检验^[16]，当95% CI不包含0时，则中介效应显著；此外，本研究还通过对性别（男/女）和KL分级（KL=0～2、KL=3～4）分层，进行敏感性分析。

2 结果

2.1 研究对象基线特征

       纳入本研究的404名基线参与者年龄为（65.0±9.0）岁，59.2%为女性，84.9%为白种人，BMI为（28.6±4.4）kg/m²。病例组和对照组的参与者的年龄、性别和种族差异无统计学意义（表1）。基线时，21.5%的参与者体质量正常（BMI＜25.0 kg/m²），42.8%的参与者超重（25.0 kg/m²≤BMI＜30.0 kg/m²），35.6%的参与者肥胖（BMI≥30 kg/m²）；与对照组相比，病例组参与者的BMI显著升高（Z=4.587，P＜0.001）。450个基线膝关节KL分级为：0级占3.6%，1级占4.0%，2级占22.2%，3级占36.0%，4级占34.2%，病例组和对照组的膝关节及其对侧膝关节的基线KL分级差异无统计学意义。病例组和对照组的膝关节既往损伤史差异有统计学意义（χ²=20.901，P＜0.001）。

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表1  病例组和对照组的基线特征
Tab. 1  Baseline characteristics of the case group and control group

2.2 病例组和对照组的滑膜炎情况

       基线时，70.2%的膝关节存在积液性滑膜炎，得分为1.17±1.01；84.9%的膝关节存在Hoffa滑膜炎，得分为1.28±0.81；病例组的积液性滑膜炎（χ2=12.285，P＜0.001）和Hoffa滑膜炎（χ2=15.591，P＜0.001）的患病率均高于对照组。T0时，80.6%的膝关节存在积液性滑膜炎，得分为1.54±1.05；87.0%的膝关节存在Hoffa滑膜炎，得分为1.40±0.86；病例组的积液性滑膜炎（χ²=20.824，P＜0.001）和Hoffa滑膜炎（χ²=28.746，P＜0.001）的患病率均高于对照组（表2）。

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表2  病例组和对照组的滑膜炎情况
Tab. 2  Synovitis in the case group and control group

2.3 滑膜炎和TKR与BMI的关系

       本研究中，只有在T0时，BMI与积液性滑膜炎的患病率（χ²=9.173，P=0.010）和得分（χ²=22.371，P=0.001）之间存在统计学上的关联，而Hoffa滑膜炎和基线时的积液性滑膜炎与BMI无关联（P＞0.05）（表3）。此外，本研究还利用条件logistic回归确定BMI和TKR风险的关系。在控制既往膝关节损伤后，BMI每增加1 kg/m²，TKR的发生风险增加12.1%（OR=1.121，95% CI：1.070～1.175，P＜0.001）。

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表3  BMI与滑膜炎的关系
Tab. 3  The association between BMI and synovitis

2.4 滑膜炎在BMI和TKR风险之间的中介效应

       采用SPSS宏程序Process 4.1，以BMI为自变量，既往膝关节损伤为协变量，积液性滑膜炎或Hoffa滑膜炎评分为中介变量，是否接受TKR为因变量进行中介效应检验。控制既往膝关节损伤后，基线时积液性滑膜炎或Hoffa滑膜炎在BMI和TKR风险之间的中介效应不显著；在对性别和KL分级分层后，也观察到类似的结果（表4）。而在T0时，控制既往膝关节损伤后，BMI对TKR风险的影响的直接效应为0.1020（95% CI：0.0468～0.1572），T0时的积液性滑膜炎的间接效应为0.0298（95% CI：0.0132～0.0506），直接效应及间接效应Bootstrap 95% CI的上、下限均不包含0，表明T0时的积液性滑膜炎介导了BMI和TKR风险之间的关系（表5）；在BMI与TKR风险的关系中，约22.61%是由T0时的积液性滑膜炎介导的；通过对性别分层，男性中介效应占比为26.09%，女性中介效应占比为19.13%；对KL分级进行分层，在KL=0～2的膝关节中，中介效应占比为24.95%，KL=3～4的膝关节中，中介效应占比为23.39%。

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表4  基线时滑膜炎在BMI和TKR风险之间的中介效应
Tab. 4  Mediating effect of synovitis in the association between BMI and the risk of TKR at baseline

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表5  T0时滑膜炎在BMI和TKR风险之间的中介效应
Tab. 5  Mediating effect of synovitis in the association between BMI and the risk of TKR at T0

3 讨论

       本研究首先基于OAI膝关节MRI图像纵向数据探讨滑膜炎在BMI和TKR风险之间的中介作用。研究结果表明，在控制既往膝关节损伤后，基线时的积液性滑膜炎或Hoffa滑膜炎没有介导BMI和TKR风险之间的关系，而T0时的积液性滑膜炎在BMI和TKR风险之间的中介效应显著。

3.1 滑膜炎与BMI和KOA的关系

       滑膜炎已被证明是KOA结构和症状发生和进展的危险因素^{[17, 18]}。炎症滑膜产生一氧化氮、前列腺素E2、神经肽等促炎因子，改变软骨基质降解和修复之间的平衡，从而导致软骨分解的蛋白水解酶过量产生^[19]；在临床上，KOA的滑膜炎与疼痛的严重程度相关^[20]，LIU等^[21]通过MRI和关节镜检查评估KOA患者的滑膜炎，发现严重的滑膜炎患者有更严重的疼痛。此外，在高脂饮食诱导的KOA的动物模型中，研究人员发现滑膜中促炎性M1巨噬细胞和炎性细胞因子白介素（interleukin, IL）-1b、IL-6和肿瘤坏死因子显著增加，进而促进KOA的发病和进展^{[22, 23]}。同样地，在肥胖的人群中，KANTHAWANG等^[11]的研究报道BMI与MRI评价的滑膜炎发病率和严重程度较高有关；然而，本研究只观察到BMI与T0时的积液性滑膜炎发病率和严重性之间的差异有统计学意义，与Hoffa滑膜炎无关，其原因可能是先前研究中滑膜炎评价标准和评价指标与本研究不同^{[11, 16]}，并且Hoffa滑膜炎作为评价滑膜炎的指标的敏感性较低^[24]。

3.2 BMI与TKR的关系

       无论是在BMI相对较高的西方人群中^{[5, 25-26]}，还是相对瘦小的亚洲人群中^[27]，研究均发现BMI是TKR的重要危险因素，而本研究的BMI与TKR风险之间的相关性也与先前的研究报道一致。BMI被认为是KOA发病和进展的危险因素之一^{[28, 29]}，其可能的机制包括BMI的增加引起膝关节的生物力学负荷增加^[30]以及与脂肪组织和相关脂肪因子相关的代谢改变^{[31, 32]}，而严重影响生活质量的KOA发病和KOA的严重进展恶化正是TKR治疗的适应证^[3]。

3.3 滑膜炎在BMI和TKR风险之间的中介效应

       本研究通过控制既往膝关节损伤，分析滑膜炎在BMI和TKR风险之间的中介效应，发现只有T0时的积液性滑膜炎有明显的介导作用；并且在对性别和KL分级进行分层后，同样观察到T0时积液性滑膜炎的中介效应显著。KOA不仅影响个人的生活质量和心理健康，还造成个人和社会的经济负担^[33]。2016年美国医疗保健支出中关于OA的花费高达近800亿美元，在154项疾病中排名第8位^[34]。对于保守治疗无效或者严重影响生活质量的OA患者来说，TKR占医疗支出中的很大比例^[35]。SINGH等^[36]的研究预测，仅在美国2030年原发性TKR的数量将约200万台，并且预计到2040年将突破340万台。因此，本研究结果提示减少积液性滑膜炎的发生和发展将有助于未来一年内减轻超重或肥胖人群的TKR发生风险。

3.4 本研究的优势和局限性

       本研究的优势在于利用大型多中心纵向队列研究（OAI）进行病例对照研究设计。然而，该研究仍有一些局限性：（1）OAI主要是一项针对北美人群的队列研究，不可避免地受到种族和地区的影响。因此，该研究结果还需要在其他人群中进一步加以验证。（2）本研究为观察性研究，因变量TKR除了取决于膝关节的症状和结构变化外，还受到个人意愿、合并症、获得医疗保健的机会、经济状况等未进行评价的混杂因素影响，并且这些因素的存在可能导致中介效应分析的结果产生偏倚^[37]。（3）本研究在基线时评价了450个膝关节，但在T0时间点由于MRI的缺失只评价了376个膝关节，样本量的减少可能会对最终的结果产生影响。

4 结论

       本研究首先表明T0时的积液性滑膜炎介导了BMI和TKR风险之间的关系，重视超重或肥胖人群积液性滑膜炎的MRI精准评估并及时干预，有助于指导临床降低未来一年内的TKR发生风险。