0 前言

       颅内动脉粥样硬化性疾病是全球最常见的缺血性脑卒中病因之一，其中亚洲人群比西方人群患病率更高。在高危人群中，颅内动脉粥样硬化疾病占缺血性脑卒中的30%～50%，其第一年复发率约为20%^[1]。有专家共识提出，颅内动脉粥样硬化性疾病准确治疗的前提是准确评价，其影像评估至关重要^[2]。因此，我们迫切需要应用影像新技术识别更多的斑块特征，进一步构建缺血性脑卒中发生及复发的预测模型，以便于完善高危人群的早期预防管理策略。

       多年来，颅内动脉粥样硬化性狭窄的程度被认为是评估缺血性脑卒中风险的最准确的指标。然而，越来越多的证据表明，在有症状和无症状的颅内动脉中重度狭窄组之间，狭窄程度无明显差异^{[3, 4]}。大量研究表明，大多数缺血性卒中事件是由于斑块破裂引起的，与管腔狭窄相比，详细的斑块形态及成分与随后的缺血性脑血管事件更相关^{[5, 6]}。与此同时，磁共振高分辨率血管壁成像（high-resolution vessel wall imaging, HR-VWI）已经成为评估冠状动脉和颅外颈动脉狭窄的一种新的诊断工具，且可变翻转角度重聚焦脉冲序列的问世使得颅内斑块成像应用于临床。目前，HR-VWI解决了临床中的两个关键问题：在有症状的患者中识别责任斑块，在无症状人群中识别易损斑块。HR-VWI可以无创表征易损斑块特征，如斑块内出血、斑块强化、正性重构、大的脂质核心、薄的或破裂的纤维帽以及不规则的斑块钙化，而颅内易损斑块特征主要包括斑块内出血、斑块强化以及正性重构。由于颅内动脉粥样硬化性疾病相关的HR-VWI研究的样本量较小且缺乏说服力，有必要进行Meta分析以扩充病例数，并评估颅内易损斑块特征与缺血性脑卒中发生及复发的相关性。

1 材料与方法

1.1 文献检索

       计算机检索了PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、Medline等数据库，检索时间从建库至2022年11月，使用布尔运算符“or”和“and”组合以下检索词：“plaque, atherosclerotic” “magnetic resonance imaging” “high resolution” “gadolinium contrast” “intracranial artery” “stroke” “recurrence”。为检索完整，对已有综述或荟萃分析的参考文献进行回顾，并对纳入研究的参考文献也进行了手工检索，并导入NoteExpress文献管理软件中进行筛选。

1.2 文献筛选

       纳入标准：（1）英文文献；（2）涉及颅内动脉粥样硬化狭窄患者的研究；（3）对患者颅内动脉进行HR-VWI检查的研究；（4）回顾性和前瞻性研究。排除标准:（1）未提供易损斑块特征计数型数据的文章；（2）综述、会议摘要、动物实验及内容不相关文献；（3）研究对象为慢性缺血性脑卒中患者。

1.3 质量评价

       两名评价者使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）^[7]对病例对照研究及队列研究的方法学质量进行了独立评估，该量表由三个质量参数组成：选择、可比性和结果评估。NOS为选择分配了4分，为可比性分配了2分，为结果分配了3分，总分为9分。两位评价者意见不一致时，交由第三位具有15年以上科研经验的主任医师判定。

1.4 数据提取

       两位评价者独立地从符合条件的研究中提取数据，差异通过协商一致解决。收集了以下数据：研究特征（第一作者姓名、公开发表年份、研究设计类型）、人群特征（对照类型、责任血管、男女比例、平均年龄）、MRI方案（MRI扫描机器、磁场强度、MRI序列）。

1.5 统计学分析

       统计学软件选用RevMan 5.3和Stata 17.0。基于I²统计量和Q检验判断异质性，当I²＜50％且P＞0.1时，表明异质性可接受，使用固定效应模型，否则采用随机效应模型。病例对照研究合并效应量用比值比（odds ratio, OR）及其95%可信区间（confidential interval, CI）表示，P＜0.05表明合并效应量有统计学意义。队列研究合并效应量用风险比（hazard ratio, HR）及其95%CI表示，P＜0.05表明合并效应量有统计学意义。将研究人群特征、MRI方案等协变量作为分组因素，对纳入的研究进行亚组分析，探讨异质性来源。为了评估观察结果的稳健性，进一步进行了敏感性分析，并采用了留一法。发表偏倚的评价采用漏斗图和Egger法，P＞0.05表示不存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及筛选情况

       初步搜索共获得673篇相关文献，导入NoteExpress软件中排除重复文献后余379篇，阅读文献标题和摘要后得到可能相关文献37篇，进一步阅读全文后最终纳入24篇^{[8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31]}。其文献相关信息及质量评分如表1所示，文献检索及筛选流程如图1所示。

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图1  文献检索及纳入排除流程图。
Fig. 1  Flow chart of literature retrieval and selection.

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表1  纳入文献特征信息
Tab. 1  Main characteristics of inlcuded literature

2.2 Meta分析结果

       颅内易损斑块特征与缺血性脑卒中发生及复发相关性的Meta分析的森林图如图2所示。不同斑块特征的文献间异质性检验I²均小于50%，且P值均大于0.1，故均采用固定效应模型。在19项回顾性研究中，斑块强化（OR：8.84，95% CI：6.21～12.59）、斑块内出血（OR：5.23，95% CI：3.60～7.59）与缺血性脑卒中发生显著相关；在5项前瞻性研究中，斑块强化（HR：5.21，95% CI：2.92～9.31）、斑块内出血（HR：2.07，95% CI：1.41～3.02）与缺血性脑卒中复发显著相关。

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图2  斑块强化预测缺血性脑卒中发生（2A）及复发（2C）、斑块内出血预测缺血性脑卒中发生（2B）及复发（2D）的森林图。
Fig. 2  The forest map of plaque enhancement predicting the occurrence (2A) and recurrence (2C) of ischemic stroke, and intraplaque hemorrhage predicting the occurrence (2B) and recurrence (2D) of ischemic stroke.

2.3 亚组分析、敏感性分析及发表偏倚评估

       亚组分析根据责任血管的位置（单一血管如仅大脑中动脉或基底动脉，颅内动脉则包括大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、基底动脉以及颈内动脉和椎动脉的颅内部分）、对照类型（非责任斑块定义为卒中同一血管区域内非最狭窄处斑块或症状侧的对侧血管区域斑块，无症状斑块定义为扩散加权成像阴性患者）、MRI序列（分为2D和3D序列）三种分组方式进行分析。综合评估后如表2所示，无论分组情况如何，缺血性卒中与斑块强化、斑块内出血之间均为强正相关。敏感性分析显示易损斑块特征的合并结果是稳健的、可靠的（图3）。

       斑块强化的漏斗图和Egger's检验（P=0.098）表明没有明显的发表偏倚（图4A）；斑块内出血的漏斗图和Egger's检验（P=0.747）表明也没有明显的发表偏倚（图4B）。

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图3  使用留一法对斑块强化（3A）和斑块内出血（3B）相关文献进行敏感性分析。
Fig. 3  Sensitivity analysis of literature related to plaque enhancement (3A) and intraplaque hemorrhage (3B) by using a leave-one-out method.

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图4  斑块强化（4A）及斑块内出血（4B）相关文献的漏斗图。
Fig. 4  Funnel diagram of related literature on plaque enhancement (4A) and intraplaque hemorrhage (4B).

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表2  易损斑块特征预测缺血性脑卒中发生的亚组分析结果
Tab. 2  Subgroup analysis results of vulnerable plaque characteristics predicting ischemic stroke

3 讨论

       颅内易损斑块特征与缺血性脑卒中发生及复发相关性的发现可增加诊断依据，这对于减少不必要的影像检查、指导治疗和降低复发风险非常重要。该研究结果也为之前发表的两项荟萃分析^{[32, 33]}提供了额外的补充数据。首先，我们更新了文献检索式，囊括了近几年发表的高质量队列研究，可以对易损斑块特征进行全面分析。相比之下，YANG等^[32]仅评估了大脑中动脉斑块，未考虑其他颅内动脉粥样硬化斑块；而SONG等^[33]仅评估了颅内斑块特征与缺血性脑卒中发生的相关性，未考虑其对缺血性脑卒中复发的影响。其次，为了减少研究间异质性，我们还将纳入研究限制在急性和亚急性缺血事件上，排除了慢性梗死，因为慢性梗死的斑块特征可能会随着时间的推移而变化。最后，我们统计了研究设计偏差和变异性的来源，并报告了易损斑块与缺血性脑卒中发生及复发的强相关性。

3.1 斑块强化在缺血性脑卒中发生及复发中的预测价值

       本Meta分析结果揭示了斑块强化与缺血性脑卒中的发生密切相关，尽管与先前的荟萃分析结果（OR：7.4，95% CI：3.4～16.4）相似，但我们纳入的研究数量较之前增加了三分之一，且从责任血管的位置、对照类型、MRI序列等三个方面进行了亚组分析。目前在斑块强化与缺血性脑卒中复发相关方面的国内外研究较少，且回顾性研究占主体部分，而队列研究的随访周期长，卒中患者身体状况普遍较差，导致其失访率居高不下且相关高质量文献稀缺。

       斑块强化可能是由于新生血管、炎症以及内皮功能障碍导致的对比剂渗漏^[34]。最近的研究表明，斑块强化在预测缺血性脑卒中发生及复发方面可能比斑块负荷及管腔狭窄程度更有价值^[35]。在传统的卒中病因学分类方案中，大动脉粥样硬化性卒中定义为病变血管狭窄程度大于50%；该分类方案致使隐源性卒中人数大幅度增加，因此斑块强化可能是评估隐源性卒中患者实际病因的有效指标。未来应该对隐源性卒中患者进行前瞻性研究，对有斑块强化的患者进行随访，以了解隐源性卒中复发与斑块强化的关系。在以往的队列研究中，通常比较两组患者的基线资料，而XIAO等^[36]聚焦于缺血性脑卒中发生后斑块特征的纵向变化，即基线扫描与随访18个月后扫描间的斑块特征差值，发现斑块强化的纵向改变与缺血性脑卒中复发密切相关。

3.2 斑块内出血在缺血性脑卒中发生及复发中的预测价值

       斑块内出血形成的机制是脆弱的新生血管发生破裂，其增加了斑块表面的壁剪切应力，致使斑块不稳定^[37]。既往的研究表明，斑块内出血致使脑血管事件的风险增加4～12倍^[38]。然而，单一研究规模太小且斑块内出血患病率低，导致其研究结果可信度不足，当合并了纳入文献的研究数据后，发现斑块内出血与缺血性脑卒中的发生及复发密切相关。在纳入的文献中，部分文献将短暂性脑缺血发作归入结局指标，一定程度上夸大了斑块内出血对缺血性脑卒中发生及复发的预测价值。

       对于斑块内出血的检出，T1WI序列仍然是首选方法。近年来，三维各向同性MRI序列被用于颅内斑块成像，纳入的研究中过半数采用此序列，且部分研究采用了改良后的磁化准备快速梯度回波序列和磁共振同步非对比剂血管成像和斑块内出血成像技术。与二维序列相比，三维序列拥有更高的空间分辨力和较短的扫描时间，经亚组分析后，发现序列差异不能影响斑块内出血对缺血性脑卒中发生的预测价值。

3.3 异质性分析及局限性

       本文有关易损斑块特征与缺血性脑卒中发生及复发的文献异质性均小于50%，前者纳入文献均在10篇以上，经亚组分析及敏感性分析后，发现易损斑块特征合并结果稳定，分组因素不影响其预测价值，后者纳入文献不足5篇，不进行异质性分析。本研究有以下五个局限性。第一，与卒中复发相关的队列研究只有5篇，对其易损斑块特征无法进行亚组分析。第二，斑块强化的测量方法不同。本文纳入的研究对斑块强化均采用三级分法，而部分文献因采用斑块强化率被剔除。第三，本文中包括管壁重构的文献有4篇，其中2篇统计了正性重构的比例，余2篇测量了重构指数，因文章数量少且测量指标不统一，所以无法进行Meta分析。第四，无法根据病变血管狭窄程度进行调整。虽然大部分研究使用狭窄程度作为纳入标准，但其狭窄范围包括轻度狭窄到重度狭窄。狭窄程度分级结合易损斑块特征可能会增加对缺血性脑卒中发生及复发的预测价值。第五，症状严重的缺血性脑卒中患者不能配合颅内HR-VWI，这导致大部分研究偏向于轻中度缺血性脑卒中患者。

4 结论

       综上所述，斑块强化和斑块内出血与缺血性脑卒中的发生及复发密切相关，联合易损斑块特征、临床资料及病变管腔狭窄程度的缺血性脑卒中预测模型仍是目前的研究热点。对缺血性脑卒中患者实行大规模、前瞻性的HR-VWI研究以及颅内斑块病理试验对于缺血性脑卒中事件的早期预防及改善预后是必不可少的。