0 前言

       磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography, MRE）是一种定量测量组织机械特征的无创性成像技术。1995年MUTHUPILLAI等^[1]首次发表文章介绍了一种能够将机械波在凝胶模型中的传播进行成像的新技术。自此MRE在肝脏、大脑、乳腺、心脏等部位的无创性量化评估组织机械特征中得到了广泛应用。

       在临床应用中，MRE最常用于肝脏纤维化程度的评估^{[2, 3, 4]}，它在各种病因、各期的肝脏纤维化中均表现出良好的诊断能力，大量文献表明^{[5, 6, 7]}，MRE在肝纤维化评估应用中具有良好的诊断能力和重复性，是一种安全的、无创的新型技术，在肝纤维化的诊断中能在一定程度上取代肝活检。目前已逐渐成为慢性肝病的重要诊断工具，在慢性病毒性肝炎^[8]、酒精性肝病^[9]、非酒精性脂肪肝^{[10, 11, 12]}、胆汁淤积性肝病^[13]、门静脉高压^[14]等方面获得了较好的成效，而在肝脏占位性病变方面的研究相对较少。

       近年来部分研究表明MRE对肝脏占位性病变也具有一定鉴别诊断的能力，在肝恶性肿瘤的评估、预后监测等方面存在一定的优势^[15]。因此本文就MRE在鉴别诊断肝脏占位性病变和评估肝恶性肿瘤预后方面的研究现状作一综述，为研究学者们提供思路，以期进一步完善MRE在上述研究领域中的相关研究，推动MRE在鉴别肝脏良恶性肿瘤和预后评估的临床应用。

1 MRE的原理与技术

1.1 MRE原理及过程

       机械波在硬度越大的组织或器官中传播越快，反之则越慢，MRE利用这一特性，通过检测外置机械波发生器发出的剪切波在被检组织或器官中的传播差异，定量计算其组织弹性及其他参数。其成像过程可简要概括为三个部分：（1）运用外置机械波发生器产生持续的剪切波，使被检测组织内发生质点相位位移；（2）利用运动敏感梯度获得组织内质点的空间位移图像（位移程度与组织硬度相关）；（3）通过算法得出弹性图，并测算相应的组织硬度（单位：kPa）。

1.2 MRE技术

       临床上常用的MRE序列包括：梯度回波（gradient recalled echo, GRE）、自旋回波（spin echo, SE）和自旋回波-平面回波（spin-echo echo-planar imaging, SE-EPI）。

       GRE序列是目前MRE快速扫描序列中最成熟的方法，扫描时间短，图像分辨率无明显下降，图像信息较SE序列复杂得多，可方便临床获取其他序列难以获得的信息，缺点是肝纤维化患者多合并肝脏铁沉积^[16]，GRE序列对T2弛豫时间较为敏感，铁沉积造成T2信号明显衰减，进而影响肝脏硬度测量的准确性。

       EPI是MRE目前临床上成像最快的一种信号采集技术，SE-EPI序列就是SE序列结合EPI技术采集信号。SE-EPI序列最大的特点就是扫描速度快，对组织运动不敏感，这种特性一方面可以减少组织运动造成的伪影，另一方面由于信号采集快，序列回波时间缩短，对T2信号的衰减效应也较GRE序列更小，有效降低了肝脏铁沉积的成像干扰，提高MRE的成功率^[17]。CHOI等^[18]在180例慢性肝病患者的两种序列成像对比分析中发现二维SE-EPI-MRE序列扫描成功率高于二维GRE-MRE（98.1% vs. 80.7%）。

       随着三维技术的加入，肝脏硬度影像评估的前景值得期待。从理论上而言，三维MRE在肝脏纤维化分期中准确性更高，扫描范围更大，全肝评估更能反映肝脏硬度的变化，尤其在肝纤维化分布不均的情况下，都较二维MRE更有优势^[19]。但传统二维MRE已被广泛应用于临床和相关研究，在肝纤维化诊断方面具有较为完善的诊断作用。目前为止，关于两者对比的临床研究还不能有力论证三维MRE明显优于二维MRE。LI等^[20]的一项回顾性研究纳入293例慢性肝病患者同时进行二维和三维的MRE检查，结果发现实际应用中三维MRE与二维MRE在肝纤维化的诊断和分期上均表现优秀，差异不存在统计学意义，但三维MRE的诊断重复性更具有优势，且对观察者的读片要求更低^[21]。

1.3 感兴趣区的选择

       计算肝脏硬度需通过勾画感兴趣区（region of interest, ROI）进行区域内的组织硬度测量，ROI的选择能够直接影响肝脏硬度测量的准确性。临床上ROI的选择多由人工完成，勾画过程需避开肝脏边缘、大血管（＞3 mm）、胆管等，费时费力，易受操作者主观影响，且多选择在单一/少量层面进行ROI勾画，对于不均匀性肝纤维化、病理进程不一致的患者，缺乏全肝硬度的整体评估。REZVANI等^[22]提出的一种基于全肝容积的容积分割测量法，通过比对同一患者采用ROI和容积分割测量法所得结果，认为容积分割测量法能够提供全肝硬度的分布情况，使得肝纤维化评估更具体、准确，尤其是在肝纤维化病理进程不一的情况下。

       在肿瘤组织硬度测量中，微小的ROI勾画范围差异也会导致测量结果不同。研究表明^[23]，肿瘤硬度能够在术前有效地预测肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的微血管侵犯情况，但对于ROI的勾画仍没有统一定论，选择范围从沿肿瘤边缘到瘤周1 cm均有文献报道^{[24, 25]}。

2 MRE在肝占位性病变中的应用

2.1 肝脏占位性病变的鉴别

       MRE已被广泛应用于肝纤维化的定量评估中，但在肝脏占位性病变上的应用还比较局限。MRE鉴别肝脏占位性病变的原理是利用肌肉组织、脂肪组织、纤维化组织和癌变组织等不同的弹性系数，在外力作用下发生位移有所差异的特点，获取组织弹性信息，通过后期处理成像得到不同的弹性图，形象地表现出不同病变的弹性特征，以此来进行肝脏占位性病变的定位、定性、定量诊断。

       正常的肝脏组织是非常柔软的，关于其正常硬度值目前没有明确范围。据文献报道，MRE测量的正常肝脏组织平均肝脏硬度值约为1.99～2.48 kPa，并且与年龄^[26]、性别、身体质量指数（body mass index, BMI）等无关^{[7,27, 28]}，但也有研究表明儿童的平均肝脏硬度值高于成人^{[29, 30]}。

       肿瘤组织通常比正常组织更加坚硬。临床上常通过触诊以寻找是否有组织硬块作为初步检查，但对于组织硬度与肿瘤形成之间的关系并不明确。2005年的一项研究表明^[31]，肿瘤组织的硬度与细胞外基质和细胞骨架变化密切相关。肿瘤微环境包括肿瘤细胞、成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等，同时还包括周围的细胞间质和微血管，间质组织成分改变、胶原蛋白沉积增加、血管异常灌注等情况都会增加肿瘤整体的硬度，故而，分化程度不同、肿瘤进程不同，肿瘤硬度也有所区别。国内外多项临床研究表明^{[32, 33, 34]}，肝恶性肿瘤的硬度分别高于良性肿瘤、纤维化肝组织及正常肝组织，纤维化肝组织的硬度与良性肿瘤有一定的重叠，证明利用MRE测定组织弹性特征参数鉴别肝脏占位性病变是可行的。VENKATESH等^[35]在2008年通过一个预试验发现肝脏恶性肿瘤硬度明显高于良性肿瘤（分别为10.1、2.7 kPa，P＜0.001），胆管细胞癌的平均肿瘤硬度明显高于HCC和转移性肝癌（分别为16.2、10.3、7.6 kPa，P均＜0.001）。何浩强等^[36]等收集36位肝脏肿瘤患者和9位健康对照组的MRE参数信息，分析发现以5.08 kPa作为截断值有助于鉴别肝脏良恶性肿瘤，这一结果与VENKATESH等^[34]、GARTEISER等^[37]报道结果相符。HENNEDIGE等^[38]还比较了MRE与扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）对于肝肿瘤良恶性鉴别的诊断能力，试验证明，与良性肿瘤相比，恶性肿瘤的平均硬度明显更高（分别为7.9、3.1 kPa，P＜0.01）、平均扩散系数更低（分别为129×10^-3、200×10^-3 mm²/s，P＜0.01），用MRE（截断值为＞4.54 kPa）和DWI（截断值为＜151×10^-3 mm²/s）区分肿瘤性质的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为96.3%、95.5%、97.5%、93.3%和85.0%、81.8%、88.3%、75.0%（P均＜0.01），可以看出MRE鉴别肿瘤性质的准确性明显高于DWI。

2.2 肝恶性肿瘤预后评估

       肝脏的硬度与肿瘤硬度在肝癌的发生、发展和预后中都起到重要作用。肝脏的硬度与肝癌的发生发展息息相关。在肝脏中，肝癌多在慢性肝病尤其是肝硬化的基础上发生，肝硬化的存在是HCC发生发展的一个独立危险因素^[39]。ICHIKAWA等^[40]在预试验中发现，在慢性肝病患者中，肝癌患者肝脏硬度明显高于无肝癌患者[5.0（2.3～9.3）kPa vs. 3.9（1.8～8.8）kPa，P＜0.01]，将161例慢性肝病患者的肝脏硬度分为低硬度（＜3 kPa）、中等硬度（3～4.7 kPa）、高硬度（＞4.7 kPa）三组，结果表明肝脏高硬度是肝癌发生的独立风险因素，在慢性肝病患者的随访中，MRE起到了监测疾病发展和早期发现肝癌的重要作用。同时，在ANAPARTHY等^[41]的研究中将肝纤维化背景下患有肝癌和不患肝癌的患者进行对比，发现两组的非瘤肝组织的硬度相近，这一结果差异可能源于试验设计差异，前者采用试验组和对照组为1∶1的比例，控制两组患者的临床特征相近，但不可避免存在选择偏移，后者选择优先匹配两组肝硬化程度及肝病病因，则难以控制年龄、性别、BMI等因素的影响，且两者都存在样本较小，ROI选择不一致等客观因素。2021年LEE的团队^[42]建立了一个模型预测慢性乙肝患者肝癌发生的相关危险因素，研究纳入2037名慢性乙肝患者，进行长达58.1个月（中位数）的随访，最终结果表明，肝硬化患者肝脏硬度值明显高于非肝硬化患者，其肝癌发生率也较无肝硬化患者明显升高（90.7% vs. 45.9%，P＜0.01），通过前瞻性研究再次证明肝硬化是肝癌发生的独立风险因素。

       肿瘤硬度受肿瘤组织学特征影响，肿瘤硬度可以用于鉴别肝癌的恶性程度。WANG等^[43]的研究表明，分化良好和/或中度分化的HCC与分化不良的HCC在肿瘤硬度上有明显的差异；有血管侵犯的HCC相较于没有血管侵犯的HCC肿瘤硬度更高；与无包膜的HCC相比，有包膜的HCC肿瘤平均硬度明显更低[4.77（4.01～6.36）kPa vs. 7.03（5.58～9.50）kPa，P＜0.01]。李宗泰等^[44]的研究纳入47例患者，评估低分化与高分化HCC的肿瘤硬度，发现低分化HCC的硬度为11.98（10.97～14.89）kPa，显著高于中高分化HCC的硬度7.40（6.81～9.23）kPa。细胞外基质硬度增加是肿瘤硬度增加的重要因素，已有研究证明^[45]细胞外基质硬度的增加可促进恶性肿瘤细胞的扩散，较高的细胞外基质硬度作为一种生物力学信号^[46]，能够触发肝癌的上皮-间质转化通道，进而促进肿瘤细胞转移。总的来说，肿瘤的大体类型、分化程度、组织类型、肿瘤包膜、瘤内出血坏死、微血管癌栓等也与肿瘤硬度存在一定关系。

       在肝恶性肿瘤患者治疗前后的监测中，肿瘤硬度和瘤旁肝组织硬度都是关注重点。ABE等^[47]纳入175例肝脏肿瘤切除患者，包括104例HCC、14例胆管细胞癌、4例胆囊癌、1例囊腺癌、52例转移性肝癌，研究发现肝硬度＞5.3 kPa可以作为肝脏肿瘤切除术中失血和因失血导致的主要并发症的预测因素；在156例肝癌切除术后患者中发现肝硬度＞4.53 kPa的71例患者肝脏切除术后无病期明显比肝硬度＜4.53 kPa的85例患者更短[11.3（2.0～60.5）个月vs. 22.5（1.1～60.5）个月，P＜0.01]^[48]。LEE等^[49]以肝硬度4.02 kPa作为截断值，随访143名肝癌切除术后患者生存时间，发现肝硬度＜4.02 kPa的1年、3年、5年生存率较肝硬度＞4.02 kPa的患者明显更高（分别为98.1%、96.5%、96.5%和90.0%、74.7%、65.4%）。KIM等^[50]发现用MRE量化的肝脏硬度能够预测索拉非尼治疗的晚期HCC患者的预后。ZHANG等^[51]的研究则认为肿瘤硬度是肝癌早期复发的风险因素，肝脏硬度是肝癌晚期复发的风险因素，肿瘤硬度每增加1 kPa，肿瘤复发的风险就会增加16.3%^[52]

       上述研究均表明，肝脏硬度和肿瘤硬度在接受肝癌治疗的患者的短期和长期预后上存在良好的预测作用，能够有效评估治疗疗效和预防肿瘤复发。而上述临床研究最终结论的差异可能是由于测量过程中使用的磁场强度、扫描序列、图像处理方式等的差异引起，这种误差需要进行大样本的数据、规范化的测量、统一的磁场强度和序列设置的研究，才能得出更具有信服力的结论。这些研究为学者们进一步探索MRE在肝脏肿瘤预后方面的应用提供了研究思路，其研究结果也有待学者们进一步完善、验证。

3 总结

       MRE作为肝脏硬度定量评估的重要手段之一，广泛应用于临床。随着成像技术和处理技术的发展，其在肝脏占位性病变的鉴别诊断和预后评估等方面的作用逐渐凸显出来。研究表明，通过对肝脏硬度的监测，可以预测肝脏肿瘤的发生、肝脏肿瘤术后并发症发生及治疗后的复发风险，通过对肿瘤硬度的测定，可以鉴别肿瘤的性质，评估肿瘤的病程进展，预测其恶化或复发的风险。多项临床研究为MRE在肝脏占位性病变的应用提供了实践依据，但在这个过程中，我们也发现磁场强度不同（1.5 T和3.0 T）、扫描序列不同（GRE和SE-EPI）、图像处理方式不同（二维和三维）、ROI选择方式不同，都会影响最终的测量数据。排除影像学客观因素下不同病因、不同病理状态对MR信号的不同程度的影响，这也是MRE在肝脏占位性病变临床应用中的难点。有待更多研究团队深入研究，了解并减弱其技术缺陷，扩大应用范围。

       由于其客观缺陷，MRE在临床上的应用多局限于临床研究而难以达成统一的评估标准。目前看来，统一、规范化的测量是标准规范化的前提，尽早将MRE加入MRI扫描常规序列，尤其是对于肝硬化和肝癌高风险患者，及早发现微小病灶，提高诊断的敏感性和特异性，为疾病的早期诊断、检出、预后、复发提供更有利的工具，从而改善肝占位性病变患者的预后。