0 前言

       癌症是世界范围内的一个主要公共卫生问题，自20世纪70年代中期以来，许多常见的癌症生存率都有所改善。然而，随着肥胖症的日益流行和生育率的持续下降，子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）的发病率和死亡率在全球范围内仍呈上升趋势，这反映了该疾病的诊治水平需要进一步提高^{[1, 2, 3]}。EC治疗方法的实施依赖于准确的术前影像和临床评估，欧洲泌尿生殖系统放射学学会支持将MRI用于EC的预评估，通过在治疗前对患者进行风险分层，来为后续的治疗策略提供信息^{[4, 5, 6]}。但由于MRI的评估结果似乎强烈依赖于阅片者的经验，存在较大的观察者间差异性，且疾病发生的复杂性会带来诊断上的不足，因此放射科医生仍然面临着挑战^{[7, 8]}。影像组学是从医学图像中提取和分析定量数据的过程，可以分析肿瘤内部的异质性，在目前的肿瘤学研究中，主要应用于组织病理学分级、鉴别诊断、分子和基因组分类、生存预测和治疗反应的评估，该工具提高了诊断和治疗反应评估的准确性，且避免了侵入性医疗程序^{[9, 10]}。本文将对基于MRI的EC影像组学研究进展进行综述，并对未来研究进行初步展望，以期为临床对EC的精准诊疗提供有价值的影像指导。

1 影像组学概述

1.1 基本概念

       影像组学是一种创新的图像分析方法，旨在从标准医疗图像中自动高通量地提取定量的可重复性信息，包括人眼难以识别或量化的复杂模式，从而将图像转换为可挖掘的数据，随后分析这些数据并用于决策支持^[11]。影像组学可以应用于许多情况，目前在肿瘤学中发展最好，基于强度、形状、大小、体积和纹理的定量图像特征提供了关于肿瘤表型和微环境的信息，这与临床报告、实验室检查结果以及基因组或蛋白质组分析所提供的信息不同且互补，可帮助癌症检测和诊断^[12]。

1.2 影像组学流程

       影像组学分析的整个过程需要一系列连续的步骤，工作流程^{[13, 14]}如下：（1）图像采集与预处理。高质量、标准化的图像是整个工作流程的基础，由于图像来自不同的医院或数据中心，因此这些图像通常是使用不同的参数和协议获取并使用不同的软件进行重建的，这些差异可能会给影像组学模型带来影响^[15]。（2）感兴趣区分割。根据应用的不同，感兴趣区可以是病变组织也可以是正常组织，感兴趣区域的分割可以是手动的、半自动的或全自动的。最近，各种深度学习的方法，比如卷积神经网络，已经被用于医学图像分割，并显示出良好的结果^[16]。（3）特征提取。在目前的影像组学研究中，最常用的特征通常可分为两组：第一组包含描述肿瘤的形状特征，包括体积、表面积、致密性等；第二组包含由感兴趣区中每个体素构建的大量一阶、二阶和高阶特征，一阶特征描述感兴趣区域内强度的分布，二阶特征描述体素之间的统计关系，高阶特征通常是指在三个或更多像素之间的矩阵上计算的统计特征^[12]。此外，小波特征、分形特征、局部二值模式和尺度不变特征转换也可以用于影像组学分析^[15]。（4）特征降维和筛选。一般情况下可以获得数千种肿瘤的定量成像特征，然而过多的特征可能会包含冗余信息，从而导致过度拟合，因此应执行特征选择以保留相关特征^[17]。影像组学研究中最常用的特征选择方法可分为三大类：过滤法、包装法和嵌入法^[15]。（5）模型建立。机器学习（machine learning, ML）提供了几种建模方法，其中监督学习方法包括支持向量机、最小绝对收缩和选择算法（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）-logistic回归和随机森林等；无监督学习方法根据样本之间的相似性将数据分组，包括许多聚类算法，如k-均值聚类、模糊聚类和共识聚类等；作为更好的性能和足够的训练数据之间的权衡，半监督学习可能是一个很好的选择^[15]。（6）模型验证。理想情况下，模型应经过内部和外部验证，并对性能进行比较。独立的、外部验证的模型被认为比内部验证的模型更可信^[15]。在没有外部验证数据集的情况下，数据可以被分成不同的子集，模型在一个组中进行训练，在另一个组中进行验证，这一过程称为交叉验证。根据分类的不同，可以使用不同的指标来量化模型的性能，对于判别分析，受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线是最常用的方法，对于生存分析，通常使用一致性指数和时间依赖的ROC曲线进行验证^[13]。

2 影像组学在EC中的应用

       目前影像组学在EC中应用方面的研究主要集中于术前对肿瘤进行风险分层，预测肿瘤的组织病理学分级，评估其是否存在深肌层浸润（deep myometrial invasion, DMI）、宫颈间质浸润（cervical space invasion, CSI）、淋巴血管间隙浸润（lymphovascular space invasion, LVSI）、淋巴结转移（lymph node metastasis, LNM）、评估预后情况和进行鉴别诊断。

2.1 EC的术前风险分层

       根据欧洲医学肿瘤学会的指导方针，EC可分为四种风险类别（低、中、中高、高风险），高危EC被定义为存在以下任何一种情况：DMI且为高级别肿瘤、CSI、LNM、非子宫内膜样腺癌或子宫外侵犯；中高危EC被定义为I期子宫内膜样腺癌、G3、肌层浸润（myometrial invasion, MI）＜50％、不考虑LVSI或I期子宫内膜样腺癌、G1～G2、LVSI（+）、不考虑MI；中危EC被定义为I期子宫内膜样腺癌、G1～G2、DMI、LVSI（-）；低危EC被定义为I期子宫内膜样腺癌、G1～G2、MI＜50％、LVSI（-）^{[18, 19]}。高危EC患者应行全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、淋巴清扫术或辅助治疗；中高危EC推荐行辅助治疗；中危EC推荐行阴道近距离放疗，选择不行辅助治疗也是可以接受的，尤其是年龄＜60岁的患者；低危EC应避免系统性淋巴清扫，因为它延长了手术时间，增加了并发症的可能性^{[20, 21]}。然而这些因素只有在有创手术和病理检查后才能评估，由于子宫内膜活检取样所提供的信息有限，可能导致这些信息与最终结果不同。

       目前为止，许多研究探索了基于MRI影像组学方法对EC进行术前风险分层。SATOSHI等^[22]从T2WI、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）、和动态对比增强（dynamic contrast enhanced, DCE）-T1WI中提取特征，建立ML分类器分别预测DMI、组织病理学分级、LVSI、LNM，各个危险因素的ML分类器显示出良好到非常好的诊断性能，ROC曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.72～0.83；在DMI方面，四位放射科医生的诊断优于或等于ML分类器的平均AUC，参考ML分类器后，放射科医生的诊断效能没有显著改善，这说明应该进一步改进用于DMI的ML分类器，可以选择从整个子宫或肿瘤-子宫肌层界面提取特征，同时放射科医生和ML模型如何协同工作有待进一步研究。与SATOSHI等的研究不同，LEFEBVRE等^[23]在MRI[T2、扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）和DCE-MRI]上提取三维影像组学特征，对每个端点使用随机森林算法从训练集中选择预测特征，并将训练好的模型应用于外部测试集。该模型对于DMI、LVSI、高级别肿瘤和国际妇产科联合会（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）分期的预测结果在测试集中分别为0.81、0.80、0.74和0.84，表明了该模型的稳健性。在训练集中与放射科医生的诊断相比，影像组学在识别DMI方面提供了更好的表现，说明采用类似的术前MRI衍生影像组学风险分层模型可能会为更多的初级放射科医生提供更强的决策能力，同时减轻放射科的压力。ZHANG等^[24]建立了一系列整合ADC值和基于T2WI影像组学的诺模图模型，涵盖了EC的五个危险因素，当使用ROC曲线来评估预测模型的性能时，AUC值在0.816～0.959的范围内。YAN等^[25]通过将在T2WI、DWI、ADC和DCE-MRI选定的影像组学特征和临床参数相结合建立诺模图，结果显示训练集、验证组1和验证组2预测高危EC的AUC值分别为0.896、0.877和0.919，表明影像组学与临床参数相结合的诺模图对高危EC的个体化预测效果良好，可用于EC的外科治疗。MAINENTI等^[26]基于T2WI提取放射组学特征，然后使用LASSO回归和两次交叉验证筛选出4个特征建立模型，并在来自机构2的外部测试集上测试该模型，外部测试集的准确率为72%，表明该模型在识别低危EC患者中显示出令人欣慰的结果和良好的普适性。目前，对于中危和中高危EC尚缺乏影像组学研究。

2.2 预测肿瘤组织病理学分级

       除了肿瘤的分期外，肿瘤的病理分级也是影响其治疗的一个重要因素，以前的研究表明，与最终的手术病理结果相比，高达29%的肿瘤发生了对肿瘤分级的低估^[27]。发展非侵入性的方法在术前准确地确定肿瘤的组织病理学分级将有助于减轻患者的痛苦，降低治疗不足和过度治疗的比率。BEREBY-KAHANE等^[28]在T2WI上通过多元logistic回归得到预测模型，得出结论基于MRI的纹理分析对预测高级别EC的价值有限；肿瘤短轴≥20 mm是预测高级别肿瘤的最佳指标。这可能与特征的过度调整导致遗漏与肿瘤内部异质性相关的重要特征有关。ZHENG等^[29]研究结果表明仅用ADC值预测EC的组织病理学分级在训练集（AUC=0.715）和测试集（AUC=0.621）中都是有限的，而基于影像组学和临床指标（CA125、BMI）相结合建立的模型在训练集（AUC=0.925）和测试集（AUC=0.915）中都显示出较高的预测能力。

2.3 预测EC MI深度

       DMI定义为肌层浸润深度≥50%，它被认为是最重要的预后指标之一，被纳入FIGO的分期系统，将Ⅰ期EC分为ⅠA和ⅠB^[30]，并与LNM密切相关^[31]。然而，术前MRI检查具有以下诊断挑战：宫腔内常常充满息肉样肿瘤；子宫正常的带状解剖被肌瘤扭曲；位于子宫角部的肿瘤等可能导致对MI的错误评估^[5]。HAN等^[32]采用logistic回归分类器算法建立影像组学模型，得出结论基于矢状位T2WI和轴位DWI的全子宫MRI影像特征对预测EC DMI具有潜在价值，其作者认为全子宫分割可以包含子宫肌层与EC病变交界处的纹理信息。ZHAO等^[33]通过提取MRI影像组学特征，并结合流产次数和放射科医生的诊断建立诺模图，结果显示预测DMI的训练集和验证集AUC分别为0.936和0.871，可以提高早期EC患者DMI的诊断水平，该研究中四个最重要的影像组学特征最终是从DCE-T1WI中选出的。RODRÍGUEZ-ORTEGA等^[34]将T2WI和ADC图的纹理特征与DWI和DCE序列的半定量参数相结合，提高了DMI预测的准确性。STANZIONE等^[35]基于T2WI选择了决策树J48算法，建立的ML影像组学模型在训练集和测试集AUC分别为0.92和0.94，并且该模型提高了放射科医生的绩效。

2.4 预测宫颈间质浸润

       根据FIGO分期，CSI是区分Ⅰ期和Ⅱ期的依据^[36]，CSI增加了EC LNM的风险，也影响了患者的无进展生存率和总生存率，是预后不良的重要因素^[37]。方如旗等^[38]使用MaZda软件获取影像组学特征，采用LASSO筛选参数并建立影像组学得分，利用多因素logistic回归方法建立预测模型，并以诺模图呈现，然后使用ROC曲线评价模型的预测效能，结果显示常规MRI模型、影像组学模型、诺模图模型诊断CSI的AUC值分别为0.80、0.90和0、91，影像组学模型及诺模图模型预测效能优于常规MRI模型，得出结论基于MRI影像组学的诺模图对EC CSI术前个体化预测具有较高的价值。

2.5 预测LVSI

       是否有LVSI只有经过术后病理才可以获知，目前临床仍缺乏术前准确诊断LVSI以指导术前手术方式的选择和治疗方案制订的有效生物学标记。彭永佳等^[39]在多序列MRI图像中勾画感兴趣区，提取影像组学特征后通过LASSO回归和5折叠交叉验证法筛选出13个影像组学特征并计算影像组学分数（radiomics score, Rad-score），采用单因素分析临床基本资料，多因素logistic回归用于筛选LVSI独立危险因素，结果显示联合年龄、肿瘤组织病理学分级以及Rad-Score等危险因素构建的基于多参数MRI影像组学诺模图在训练集和验证集中C指数分别为0.871和0.810。LUO等^[40]基于多序列MRI，使用LASSO回归选择5个组学特征来计算Rad-Score，结果显示联合年龄、组织病理学分级和Rad-Score建立的诺模图模型在训练和测试队列中预测LVSI的AUC值分别为0.820和0.807，可用于为临床医生提供决策支持。

2.6 预测LNM情况

       一篇荟萃分析表明，MRI对诊断盆腔LNM的敏感性较低^[41]。YAN等^[42]基于T2WI、DWI、ADC和DCE-T1WI图像提取影像组学特征，并利用随机森林分类器选择最相关的特征建立影像组学模型，来评估盆腔淋巴结的状况，帮助放射科医生提高对EC盆腔LNM的预测能力，研究结果表明影像组学模型训练集、验证集1和验证集2的AUC值分别为0.935、0.909和0.885，单独的放射科医生在验证集1和验证集2的AUC值为0.623和0.643，影像组学辅助的放射科医生在验证集1和2的AUC值分别为0.814和0.842，表明基于MRI的影像组学模型可以用来评估盆腔淋巴结的状况，帮助放射科医生提高对EC盆腔LNM的预测能力。

2.7 预测EC预后

       EC复发或发生转移的妇女五年生存率低至17%～55%，并且在复发时更有可能出现转移^[43]。ZHANG等^[44]研究表明ADC均值和基于T2WI建立的影像组学模型所计算的RAD-Score是EC复发的独立预测因子，其中ADC均值与复发呈负相关，而RAD-Score与复发呈正相关，可补充临床病理信息以外的预后信息，为个体化治疗和随访计划提供依据。JACOB等^[45]从二维MRI图像中提取肿瘤纹理特征，开发和验证了基于术前MRI的影像组学预后指数（radiomic prognostic index, RPI），最终得出结论高的RPI评分预示着不良的预后，并与EC患者的特定基因表达谱有关，可能有助于发展EC的精确预测和靶向治疗策略。

2.8 EC的鉴别诊断

       使用影像组学方法区分EC和良性病变（如息肉和黏膜下肌瘤）的研究比较少^[46]。CHEN等^[47]在T2WI、DWI和ADC图上提取特征，采用支持向量机建立影像组学模型，该模型在训练集、测试集1和测试集2中的AUC分别是0.989、0.999和0.961，证实了该模型在不同中心预测EC的有效性。非典型子宫内膜增生症（atypical endometrial hyperplasia, AEH）又称子宫内膜上皮内瘤变，被认为是EC的直接先兆。先前的研究发现，在接受子宫切除术的AEH患者中，37%～43%的患者在最终病理上被诊断为并发子宫内膜癌（concurrent endometrial carcinoma, CEC）^[48]。ZHANG等^[49]在T2WI、DWI和ADC图上提取特征，采用logistic回归方法构建模型，用于术前鉴别CEC和AEH，得出结论将多模式影像组学特征、子宫内膜厚度＞11 mm和未孕未育相结合建立的影像组学-临床模型获得了最高的AUC值（0.932），在验证集中AUC为0.942；并且该模型在术前活检结果与术后病理数据不一致的患者中表现更好。

3 现存不足与展望

       目前EC的影像组学研究尚处于初步阶段，仍存在诸多局限性：（1）标准化问题。不同扫描设备、扫描序列和成像参数的研究结果均存在差异，提取特征的可重复性有待进一步验证，且特征提取分析及建模方法尚无统一标准，需对其达成规范。（2）图像分割问题。目前大部分研究采用人工手动分割，对于一些较大病灶图像层数众多、耗费时间，且人工分割可能会影响结果的客观性，应开发全自动标准分割软件。（3）单中心回顾性研究。目前的研究大多是单中心回顾性研究，样本数较少且缺少外部测试集，无法保证模型的稳健性和可重复性，应该开展多中心前瞻性研究，并将每一个细节都提供给读者，以确保另一个研究团队的重现性。（4）研究舍弃了早期EC病灶较小的病例，导致构建的模型有一定的盲区。为了提高模型的精确性与全面性，应提高分割水平，对小体积病灶进行分割。（5）影像组学依赖于专家定义的有限特征，可能有相关性较强的未知特征没有被包含在内，这需要对特征提取分析方法进行改进和更加深入地研究。（6）目前的研究将影像组学模型与放射科医生的诊断在训练集中进行比较，结果往往比较乐观，应增加在测试集中与放射科医生进行比较的结果。

       影像组学在EC的风险评估、治疗策略的选择、预后评估和鉴别诊断等方面显示出良好的前景，为精准医疗提供了良好的诊疗工具。未来影像组学在EC中应用的研究仍有很多未知领域需要探索，一方面探索MRI序列的最佳选择和针对各自风险因素的影像组学特征将是重要的挑战；另一方面将影像组学特征与临床病理指标、免疫组化、基因组学相结合，构建更加精准高效的模型，将有助于帮助临床早日实现肿瘤的个性化和精准化治疗。