0 前言

       高原红细胞增多症（high altitude polycythemia, HAPC）是高原地区常见病之一，是指在高原缺氧条件下，机体红细胞过度增生从而使得血液黏稠度显著增加、微循环紊乱，甚至导致广泛的器官损伤和血流速度降低的一种慢性疾病^{[1, 2, 3]}，主要的临床表现有呼吸困难、心悸、睡眠障碍和头痛等。根据2004年第六届国际高原医学和低氧生理学术大会制定的标准，临床HAPC诊断标准为女性血红蛋白浓度≥19 g/dL、男性血红蛋白浓度≥21 g/dL^[4]。调查显示，我国青藏高原上HAPC的发病率约为5%～18%，其患病率随着海拔的升高而增加^{[5, 6]}。随着社会和经济的发展，成千上万的人因工作或旅游等原因移居高海拔地区，人们对高原地区疾病发生、发展机制的研究也越来越多。因此HAPC对人体各脏器及系统的损害也成为国内外学者们研究的兴趣点，而CT、MRI在对HAPC引起的各器官、系统的结构改变及功能性变化的评估方面具有显著的优势。本文就多模态影像技术在HAPC中的研究进展进行综述，重点阐述多模态影像技术在研究HAPC的病理生理机制、评估治疗效果和预测病情进展方面的作用。

1 发病机制

       缺氧是HAPC发生的主要原因^[7]，其可能的发生机制如下：（1）红细胞过度增生。长期慢性低氧刺激下，可发生氧化应激^[8]，氧化应激可诱导缺氧诱导因子1（hypoxia inducible factor 1, HIF-1）表达，使得机体分泌大量红细胞生成素（erythropoietin, EPO），从而诱导红细胞大量增殖^[9]，红细胞增多使得血液黏稠度增加，造成全身多个器官、系统的损害，尤其是脑和心脏^{[2,10, 11]}。此外，有研究表明，在慢性缺氧刺激下，白细胞介素10（interleukin-10, IL-10）和IL-22减少导致铁调素减少，而铁调素能减少外源性铁摄取和内源性铁释放，铁调素减少会使得铁供应过剩，一定程度的铁剩余可促进骨髓红细胞和外周红细胞生成，也会导致高红症的发生^[12]。（2）炎症介质增多。炎症因子会因缺氧和氧化应激而释放^[13]，也有研究表明，在慢性低氧刺激下，单核巨噬细胞诱导炎症因子水平升高^[3]，这可能会加速骨髓造血干细胞的增殖，并促进过度红细胞增多^[14]。（3）基因多态性。相关研究表明有些基因与HAPC的发生有关，如PIK3CD基因、COL4A3基因及EPHA2基因均可通过影响EPO的产生来刺激红细胞的生成^{[15, 16]}，而这些遗传变异是由于长期低气压缺氧引起的^[17]。

2 多模态影像技术的应用

2.1 CT

       HAPC诊断的金标准是通过血常规来检测患者的红细胞计数与红细胞比容，但CT扫描在HAPC的诊断、评估、鉴别方面起到越来越重要的作用。随着CT影像技术的不断发展，不但可以通过CT平扫观察到HAPC引起的各器官结构上的改变，而且还能通过CT灌注成像观察到HAPC患者脑部血流动力学的改变。随着HAPC患者病情的进展，严重者会出现弥漫性脑水肿和血流动力学的改变。相关研究表明，HAPC患者的大脑灰质和白质的脑血流量（cerebral blood flow, CBF）均下降，脑血容量（cerebral blood volume, CBV）增加，平均通过时间（mean transit time, MTT）明显增加，相对脑血流量（relative CBF, rCBF）降低^[18]。BAO等^[19]的研究也表明与健康的高海拔居民相比，HAPC患者的灰质CBF显著降低，其达峰时间（time to peak, TTP）和MTT均显著延长，且与无脑水肿的HAPC患者相比，所有伴有脑水肿的HAPC患者的CBF更低，脑循环延迟增加。上述研究证明了一些HAPC患者有发生脑水肿的风险，也首次发现脑水肿似乎也是HAPC的并发症之一。红细胞过度增生使全血量增加引起心脏的容量负荷增加，而血液黏稠度的增高可引起肺动脉高压和体循环动脉压升高，使心脏的压力负荷也增加^[20]，心脏耗氧量增加，因此冠状动脉会发生相应的改变。相关研究表明，高海拔地区健康人的冠状动脉近端内径较粗大^[21]。黄晓姗^[22]的研究表明随着海拔的增高，中、高海拔健康人群的冠状动脉管径会增粗，由此说明了冠脉的形态结构会发生改变来适应高原低氧环境。在长期高原缺氧环境下，HAPC患者冠状动脉左主干、回旋支、前降支及右冠状动脉管径代偿性增粗，其心肌血流量减少，心脏处于低灌注状态，可能存在心肌缺血的风险^[23]。此外，CT可以对HAPC患者的器官损伤程度进行评估，如观察患者肝、脾肿大的程度，从而帮助确定病情严重程度，从而根据需要及时调整治疗方案。CT技术还可以帮助鉴别HAPC与其他疾病，如HAPC与肺部感染或肿瘤的鉴别，从而使临床诊断更准确，确保患者能得到及时、适当的治疗。

2.2 MRI

       MRI检查相较于传统的影像学检查手段具有更高的组织分辨率以及多参数、多方位等优势，能为明确病变性质提供更丰富的影像信息。HAPC会造成多器官、多系统的损伤，尤其是神经系统及心血管系统^{[24, 25]}。现如今，仅仅是对解剖及结构改变的研究已不能满足当前研究的需要，而功能MRI（functional MRI, fMRI）能显示组织结构的细微变化以及血流动力学改变、组织代谢等，因此利用fMRI来研究HAPC对机体造成的损害成为了当下的研究热点。

       基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）是通过定量计算分析MRI中每个体素的脑灰、白质密度或体积的变化来反映相应解剖结构的差异，能评价脑部病变细微结构的改变^{[26, 27]}。大脑是需氧量最大的器官，也是对缺氧最敏感的器官^[28]。长期慢性缺氧会使大脑结构发生改变，而HAPC造成的血红蛋白浓度和氧饱和度的改变以及脑血流量的变化也会导致大脑结构发生改变^[29]。BAO等^[1]在使用VBM对24例HAPC患者大脑结构的研究中发现整个大脑多个区域的灰质体积增加，双侧颞中回白质体积减小，右颞回白质体积增加，表明长期慢性缺氧使得大脑结构发生改变。也有研究表明^[30]，HAPC患者右侧舌回、后扣带回、双侧海马旁回及左侧颞下回灰质体积增加，其中以右侧舌回灰质体积增加最为显著，左侧前扣带回灰质体积减小，因此HAPC能改变大脑结构，且大脑的不同区域对缺氧的耐受程度不同。VBM可以在体素级别对全脑进行分析，对HAPC患者与对照组间脑结构差异进行有效分析，对HAPC影响的特定脑区进行直观反映。上述研究通过VBM对HAPC患者的相关脑结构变化进行了客观评估。

       扩散张量成像（diffusion-tensor imaging, DTI）是通过测量组织中水分子的运动来评估大脑中的微观结构变化的MRI技术，通过DTI的标量如各向异性分数（fractional anisotropy, FA）等可以确定脑白质取向和扩散特性^{[31, 32]}。任方远等^[33]基于DTI技术对9名HAPC患者脑白质的FA研究中发现相较于健康对照组，HAPC组的双侧额叶及海马旁白质、胼胝体膝部FA值降低，提示HAPC会导致这些脑区脑白质纤维束完整性受损，为临床早期发现HAPC脑损伤提供影像学证据。刘彩霞^[34]利用DTI的各种标量对13例HAPC患者脑组织的研究表明，HAPC的患者小脑的平均扩散率（mean diffusivity, MD）减低，其小脑及胼胝体压部的轴向扩散率（axial diffusivity, AD）也减低，这表明小脑的轴突损失或者神经纤维束一致性损伤，胼胝体压部纤维束也受损。但BAO等^[2]的研究中表示HAPC患者的脑白质只有右侧额叶的FA值减低，提示右侧额叶较大脑其他区域脑白质对缺氧的敏感度更高，该研究还发现HAPC患者的左侧内囊的FA值及右侧海马区的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值与认知功能呈负相关，说明了左侧内囊与右侧海马区与认知功能相关，同时也表明HAPC也会引起认知功能障碍。HAPC患者因慢性低氧及其他因素可能会对白质纤维束的完整性造成损害，利用DTI技术对HAPC患者白质纤维束进行评估，以便进一步了解HAPC对脑连接和功能的影响。同时，DTI可以在早期检测到脑白质结构改变，对疾病的早期诊断也有一定的价值。

       扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）是在DTI的基础上发展出来的一种表征非高斯水扩散过程的成像技术^[35]，可以量化表观扩散系数和表观扩散峰度，并且可以提供DTI无法提供的信息，特别是对组织微观结果的观察^{[36, 37]}。基于DKI技术对不同程度HAPC患者脑组织的研究中发现，相较于健康志愿者，不同程度HAPC患者脑白质的平均扩散峰度（mean kurtosis, MK）、径向峰度（radial kurtosis, RK）、轴向峰度（axial kurtosis, AK）均有不同程度减低，这表明即使HAPC患者的病情较轻，其脑白质的微观结构也会发生改变，该研究也表明随着病情的加重，不同区域脑组织的损伤也逐渐加重^[37]。DKI相比于DTI，能更准确地描述组织微结构，使其能够提供关于HAPC引起大脑微结构变化的更详细信息，可以更好地区分健康组织与患病组织，有助于早期发现HAPC引起的大脑变化。

       血氧水平依赖fMRI（blood oxygen level dependent fMRI, BOLD-fMRI）是利用血液中血氧生理水平的变化来评估神经元活动的间接指标，可以反映兴奋性神经活动的增加和减少^{[38, 39]}。刘彩霞^[34]的研究表明，与健康人群相比，HAPC患者的双侧颞下回、右侧梭状回及左侧额中回的局部一致性（regional homogeneity, ReHo）值减低，这表明了这些区域的神经活动减弱或者消失，而这些脑区与认知及执行功能有关；左侧海马旁回及左侧中央后回的ReHo值是升高的，这两个区域的兴奋性神经活动代偿性增加。在基于静息态fMRI技术对HAPC患者默认网络连接的研究中可知，HAPC患者多个脑区与后扣带回功能连接度增加，这表明HAPC患者脑部默认网络多个脑区是一种代偿性改变^[40]。利用BOLD-fMRI技术，可以反映HAPC患者在慢性低氧条件下大脑功能及氧合的情况，从而揭示HAPC更易影响的脑区。

       质子磁共振波谱（proton magnetic resonance spectroscopy, ¹H-MRS）成像是可以在单体素或者多体素中对神经化学物质的浓度及代谢情况进行无创测量的新兴技术^{[41, 42]}。基于¹H-MRS技术对15例HAPC患者脑组织代谢产物的研究中发现，与正常人相比，其双侧基底节、前扣带回、额叶白质N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）/肌酸（creatine, Cr）及 NAA/胆碱（choline, Cho）减低，这说明这些脑区的神经元损伤或者消失，而该研究也显示谷氨酸复合物（glutamine and glutamate, Glx）-a/Cr及乳酸（lactate, Lac）/Cr增高^[43]。最新研究也表明^[44]，HAPC患者双侧额叶及海马区NAA/Cr及NAA/Cho较正常人均减低，Lac/Cr均增高，这提示HAPC会造成患者双侧额叶及海马区神经元受损。该研究还发现HAPC患者的右侧额叶及左侧海马CHo/Cr会随着红细胞的增多而升高，由此可知在长期缺氧下，额叶及海马区的胶质细胞增生；左侧额叶CHo/Cr、右侧额叶及左侧海马Lac/Cr也会随着血细胞比容增加而升高，这提示右侧额叶及左侧海马区会随着疾病的加重，无氧代谢更为明显。¹H-MRS可以提供大脑中特定代谢产物水平变化，从而揭示HAPC患者的脑生化改变。同时，通过测量特定代谢物浓度的变化，¹H-MRS在HAPC的早期诊断及判断治疗措施的有效性方面具有较高的应用价值。¹H-MRS技术为研究HAPC病理生理机制开辟了新方法。

       综上所述，HAPC会导致大脑的结构和功能发生改变，这可能是由于长期慢性缺氧导致活性氧自由基（reactive oxygen species, ROS）生成增加，机体抗氧化防御能力减低，这种失衡可能产生氧化应激，导致细胞功能障碍和组织损伤^[45]。此外，缺氧还可以激活炎症细胞（如微胶质细胞和星形胶质细胞），促进促炎性细胞因子释放从而引发炎症，氧化应激加重导致神经元损伤^[46]。HAPC除了会导致神经系统损害，心血管系统也会受到影响。在长期高原低氧环境下，红细胞过度增生，血细胞比容增高，血液黏稠度升高，血管阻力、动脉血压和心脏负荷增加^[47]。鲍海华等^[48]对小儿高原性心脏病的形态学进行研究，发现小儿高原性心脏病的主要MRI表现为右心室肥大和肺动脉增宽。心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging, CMRI）研究表明，慢性高原性心脏病患者的右心室前壁、室间隔增厚及主肺动脉增宽，其右心室舒张末期容积、收缩末期容积均增加，即慢性高原性心脏病右心结构及功能均发生改变^[49]。陈静的研究表明HAPC伴有主肺动脉扩张的患者右心结构的各个指标均增大，而右心功能较无主肺动脉扩张的略减低^[50]。在利用磁共振相位对比法（phase contrast MRI, PCMRI）对HAPC患者主肺动脉的研究中可知，相比于健康人，HAPC患者在高原慢性缺氧的环境下主肺动脉的横截面积增加，弹性减小，血流速度减慢^[51]。上述研究结果表明，长期低氧能导致心肌肥厚及血管重塑，进而增加心血管系统负担，从而提高心力衰竭等心血管疾病患病率。长期低氧也会导致心肌供血不足，进而增加心肌缺血及心肌梗死的风险。

3 结论

       HAPC是高原地区的常见病之一，其病理生理机制尚未完全研究清楚，CT主要用于评估肺部、心脏和血管的结构异常，而MRI则可用于评估心脏、血管结构和功能变化，CT和MRI在诊断HAPC中具有重要作用，越来越多的学者利用CT及MRI技术深入研究了HAPC患者脑组织的血流动力学改变、脑组织微观结构的变化、神经功能受损的情况以及HAPC对其他器官造成的影响，为HAPC的诊断与治疗提供了影像学证据。影像学技术的不断进步将会为HAPC的早期诊断及治疗提供重要的技术支撑。