0 前言

       子宫内膜癌是我国女性生殖系统的三大恶性肿瘤之一，仅次于宫颈癌，居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位^[1]。目前，术前准确评估子宫内膜癌生物学行为的主要方法是穿刺活检，但是由于术前穿刺活检受取材局限性和肿瘤异质性的影响，往往与术后病理存在较大的差异，并且其可重复率低。常规MRI是一种常用的无创性检出、诊断和评估子宫内膜癌的重要工具，但常规MRI检查评估子宫内膜癌生物学行为价值有限。随着MRI设备和人工智能技术的飞速发展，功能MRI技术可以定量反映组织细胞水平的信息，为常规MRI序列提供极大的补充。体素内不相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging, IVIM-DWI）为新型功能MRI技术，可以有效区分组织中水分子扩散运动和局部组织微循环灌注信息，进而准确地反映肿瘤组织的细胞密集度和微循环灌注状态^[2]。近年来，影像组学成为影像学研究的热点，纹理分析作为影像组学的一个重要组成部分，是一种基于统计分析从医学图像中提取肿瘤组织纹理特征的方法，可以检测肉眼无法识别的肿瘤组织微观结构改变，揭示医学图像中所包含的数字信息，无创地对肿瘤异质性进行客观、定量分析^[3]。多项研究表明，IVIM-DWI及纹理分析在术前无创性预测子宫内膜癌生物学行为具有良好的应用前景^{[4, 5, 6]}。但研究结果仍存在争议，不同研究显示出不同的相关性^{[7, 8]}。目前尚无系统总结IVIM-DWI及纹理分析在子宫内膜癌生物学行为预测中的研究。因此，我们将从子宫内膜癌组织学分型、分级和Ki-67表达多个方面对IVIM-DWI及纹理分析技术在评估子宫内膜癌生物学行为中的应用价值进行综述，旨在为临床评估患者预后、制订个性化治疗方案提供更具有指导性的参考依据。

1 子宫内膜癌组织学分型、分级和Ki-67表达的临床意义

1.1 子宫内膜癌组织学分型与分级

       1983年，BOKHMAN^[9]将子宫内膜癌分为Ⅰ型（雌激素依赖型）和Ⅱ型（非雌激素依赖型）。Ⅰ型主要包括高分化（G1）和中分化（G2）的子宫内膜样癌，占所有子宫内膜癌的80%～90%，预后较好；Ⅱ型主要包括低分化（G3）子宫内膜样癌、透明细胞癌、浆液性癌等，占所有子宫内膜癌的10%～20%，此型预后较差。国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）分级标准是基于实性非鳞状生长的范围来确定的，腺癌中实性结构≤5%为G1；实性结构占6%～50%为G2；实性结构＞50%为G3^[10]。2020年世界卫生组织（World Health Organization, WHO）对子宫内膜癌病理学类型进行了修订^[11]，采用2级分级，G1和G2被归类为低级别，G3为高级别。手术治疗是子宫内膜癌首选的治疗方式，对于高危组织学的妇女，在行全子宫及双侧附件切除的基础上，推荐行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术，浆液性癌、癌肉瘤和未分化子宫内膜癌应进行网膜切除术^{[12, 13]}，因此术前准确预测子宫内膜癌组织学分型及分级对临床制订个性化治疗方案具有重要的作用。

1.2 Ki-67表达的临床意义

       Ki-67是一种位于细胞核的非组蛋白，该蛋白仅存在细胞有丝分裂周期G1、S、G2、M期中表达，在G0期的静息细胞中不表达^{[14, 15]}。在细胞有丝分裂周期M期结束后，Ki-67就会快速降解。由于Ki-67的半衰期较短，且不易受到其他因素的影响，进而成为反映肿瘤细胞增殖情况的有效指标，与多种肿瘤的发生、发展和患者预后有关^{[16, 17, 18, 19]}。OCAK等^[20]研究发现Ki-67是评估低危和中危子宫内膜样癌患者复发情况的指标。另外，在JIANG等^[21]研究中发现高Ki-67表达指数与子宫内膜癌复发显著相关，并且高Ki-67表达组的三年及五年无复发生存率（76.7%和69.2%）均低于低Ki-67表达组（92.3%和91.7%），故Ki-67可作为评价子宫内膜癌患者预后的生物学指标。

2 子宫内膜癌组织学分型、分级和Ki-67表达的术前病理诊断

       临床上，子宫内膜癌组织学分型、分级和Ki-67表达在术前多经穿刺活检获得，但穿刺活检为有创性检查，且术前检查结果与术后病理结果存在一定的差异。SHIOZAKI等^[22]报道Ⅰ型子宫内膜癌术前组织学检查结果与术后病理结果符合率约56%～67%，Ⅱ型子宫内膜癌术前组织学检查结果与术后病理结果符合率约67%～82%。另外一项研究^[23]发现，1%的术前1级子宫内膜样癌在子宫切除标本中升级为2～3级，另有1.2%的子宫内膜样腺癌在子宫切除标本中存在高风险组织型（浆液性癌或透明细胞癌）。张春等^[24]和KALVALA等^[25]发现乳腺癌穿刺活检检测的Ki-67表达低于术后标本。由此可见，术前穿刺活检具有一定的局限性，可能与取材的局限性和肿瘤的异质性有关，不能反映整个肿瘤的全部信息。

3 IVIM-DWI和纹理分析评估子宫内膜癌组织学分型、分级和Ki-67表达

3.1 IVIM-DWI定量参数评估子宫内膜癌组织学分型、分级和Ki-67表达

       扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）能够通过图像灰度信号无创性地检测活体组织中水分子扩散运动情况，间接反映组织微观结构和功能的变化。表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值作为DWI定量描述指标，除了受活体组织内水分子扩散的影响之外，还受血流灌注及其生理运动影响，因此其并不能表达真实的扩散值^[26]。鉴于此，LE BIHAN等^[2]于1986年首次提出基于DWI的双指数模型IVIM-DWI的概念，IVIM-DWI能够同时得到活体组织内水分子扩散和毛细血管灌注两种信息，恰好弥补了DWI的不足。常用的定量参数包括：真扩散系数（true diffusion coefficient, D），代表体素内单纯的水分子扩散运动，其不受组织微循环影响；假扩散系数（pseudo-diffusion coefficient, D^*），代表体素内微循环的不相干扩散运动，主要受微循环灌注中血流量和毛细血管长度的影响，反映毛细血管中的血流速度；灌注分数（perfusion fraction, f），代表体素内微循环灌注效应占总体扩散效应的容积比率，与毛细血管的血容量有关。

       相对传统DWI单指数计算模型，IVIM-DWI更有助于精准表征组织微观结构特征^{[27, 28, 29, 30]}。近年来IVIM-DWI在子宫内膜癌的诊断、组织学分型及病理分级等方面的应用越来越多，它不仅可以获得肿瘤的细胞增殖密度信息，还可以从病理生理变化中对肿瘤进行定性诊断。LIU等^[31]及MOHARAMZAD等^[32]发现IVIM-DWI的定量参数可将子宫内膜癌与子宫良性病变区分开来，为子宫内膜癌的早期检出提供了必要的支撑。另外，多项研究^{[6,33, 34]}将IVIM-DWI应用于子宫内膜癌分级的诊断研究，结果显示，ADC值及D值在不同分化程度之间差异存在统计学意义，肿瘤分级越高，ADC值和D值越低。原因可能是随着肿瘤组织分化程度的降低，其细胞的异型性更显著，相应肿瘤增殖加快，单位体积内细胞密度增加，细胞外间隙减小，细胞内核仁等大物质及细胞器增加，使得细胞内水分子扩散受限，导致ADC、D值减小。

       IVIM-DWI技术在术前无创性评估子宫内膜癌组织学分型及Ki-67表达的应用也逐渐增多。顾亮亮等^[35]对93例子宫内膜癌患者进行研究，发现Ⅰ型子宫内膜癌的ADC值高于Ⅱ型，曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.782，敏感度、特异度和准确度分别为64%、90%和84%，DWI有助于子宫内膜癌组织学分型的鉴别。YAN等^[36]和CHEN等^[37]对子宫内膜癌患者进行回顾性研究，得出了类似的结论。分析原因可能是随着子宫内膜样腺癌级别的升高，子宫内膜癌腺体结构减少；浆液性癌、透明细胞癌多呈乳头状、片状致密排列^[38]，实性成分含量多，使得肿瘤组织较致密，细胞外间隙减小，水分子扩散更受限，故Ⅱ型子宫内膜癌ADC值较低。王成艳等^[39]研究显示Ⅱ型子宫内膜癌的慢速表观扩散系数（slow apparent diffusion coefficient, ADC-slow）、水分子扩散分布指数（distributed diffusion coefficient, DDC）值低于Ⅰ型，快速ADC（fast ADC, ADC-fast）值高于Ⅰ型，说明Ⅱ型子宫内膜癌的水分子扩散受限更明显，血流灌注量更丰富。多项研究^{[40, 41, 42]}利用IVIM-DWI多模型参数评价Ki-67表达水平时发现，ADC值、D值及DDC值与Ki-67表达呈不同程度的负相关。上述研究均表明IVIM-DWI可以反映子宫内膜癌病理特征及肿瘤细胞的增殖能力。

       IVIM-DWI定量参数在术前无创性地鉴别子宫内膜良恶性、病理分级、组织学分型及Ki-67表达等多个方面具有一定的临床实用价值，但其应用仍存在一些缺陷。首先，与常规MRI相比，IVIM-DWI扫描时间较长；其次，IVIM-DWI扫描序列中多b值的选择和设置目前尚无统一标准，采用不同b值设定的IVIM-DWI的结果间具有较大差异，如JIANG等^[43]与彭琴等^[44]报道的肺腺癌D^*值相差甚远[（16.87±16.24）×10^-3 mm²/s vs.（142.68±190.04）×10^-3 mm²/s]；此外，感兴趣区（region of interest, ROI）的勾画以及目前研究多为单中心小样本研究，结果的可靠性和可重复性仍需进一步验证。相信随着MRI设备的进步和IVIM-DWI技术的进一步规范，IVIM-DWI序列的缺陷能够得到改正，从而能广泛地应用于临床实际工作中。

3.2 纹理分析评估子宫内膜癌组织学分型、分级和Ki-67表达

       纹理分析逐渐应用到医学领域中，通过分析医学影像中像素和体素的分布，无创性地对肿瘤的异质性进行客观定量的分析^[45]。所提取的纹理特征包括一阶统计量、二阶统计量和高阶统计量；一阶统计量基于灰度直方图的分析方法，描述ROI内的单个像素值的分布；二阶统计量描述2个相邻像素强度之间的相关性，主要基于灰度共生矩阵（gray level co-occurrence matrix, GLCM）、灰度游程矩阵（gray level run length matrix, GLRLM）等；高阶统计量描述多个像素或体素之间的差异和关系，往往包含了更重要的图像结构和相位特征。目前大量研究表明，生物学异质性与影像纹理异质性在恶性肿瘤中具有一定的相关性^{[46, 47, 48, 49]}。

       纹理分析技术已逐步应用到子宫内膜癌组织学分型和分级中。张凯悦等^[50]基于T2WI图像提取纹理特征参数并构建预测模型，发现单个纹理参数预测Ⅰ型和Ⅱ型子宫内膜癌的效能较低（AUC为0.597～0.736），将ADC值与纹理分析联合预测Ⅰ型和Ⅱ型子宫内膜癌的效能显著提高（AUC为0.909），敏感度与特异度为84.6%和82.8%。刘娟娟等^[51]回顾性分析134例子宫内膜癌患者，通过基于多序列MRI图像提取的影像组学特征，构建组学模型，并将该模型与MRI影像表现相联合，对子宫内膜癌组织学分级显示出了更高的诊断能力（训练组、验证组的AUC分别为0.855、0.780）。另外，多项研究显示^{[52, 53, 54, 55]}，术前MRI获得的纹理参数能够预测子宫内膜癌的肌层浸润深度、高危组织学亚型、宫颈间质浸润和淋巴结转移等，提供精准的术前分期和风险评估。

       纹理特征参数与子宫内膜癌Ki-67表达程度有着一定的相关性。孙茜楠等^[56]基于动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）参数直方图定量分析DCE-MRI参数与Ki-67表达水平的相关性，发现容积转换常数（K^trans）的峰度是鉴别Ki-67表达高、低的最佳参数，可以有效评估子宫内膜癌的增殖程度。田士峰等^[57]回顾性分析37例子宫内膜癌患者，研究发现，能量、惯性矩与子宫内膜癌Ki-67表达呈负相关，熵、相关性、逆差距与Ki-67表达呈正相关。由此可见通过纹理分析技术所得的参数可以无创地反映子宫内膜癌肿瘤细胞的增殖活性。

       尽管纹理分析技术在子宫内膜癌组织学分型、分级及Ki-67表达等多个方面显示出良好前景，有望成为一种可为影像科医生提供更多客观性数据的新的生物学标记方法。然而目前纹理分析尚处于初级阶段依然存在诸多的不足，如ROI的勾画多采用手动勾画，不可避免地存在测量数据误差；且纹理分析软件繁杂，纹理特征的提取、数据的分析尚无统一标准，数据的可重复性和可对比性相对困难。相信随着计算机技术的快速发展和大型数据库的建立，纹理分析将作为一种量化病变细微差异的工具，更好地服务临床。

4 结语

       综上所述，IVIM-DWI及纹理分析技术在评估子宫内膜癌组织学分型、分级及Ki-67表达方面取得了一定成果。IVIM-DWI及纹理分析技术的应用有望在临床医生为患者的个性化治疗及预后方面提供一定的辅助诊断价值。相信随着人工智能技术和影像组学新一代软件的开发与应用，采用三维自动勾画病灶结合多中心大样本的研究，将进一步提高IVIM-DWI与纹理分析技术在子宫内膜癌生物学行为评估方面的准确性与可及性，为临床制订个性化治疗方案提供影像学与影像组学依据。