0 前言

       阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种较为广泛的中枢神经系统原发性、进行性发展的退行性疾病，主要表现为认知功能下降、精神行为异常和日常生活活动能力减退^[1]。而在AD的前驱阶段，即轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）时期，患者已表现出轻度的认知能力下降。神经科学研究发现，大脑高级认知功能和感知觉功能的完成均需要左右大脑的共同参与，而大脑两半球间的胼胝体在其中起着连接彼此的关键作用^{[2, 3, 4]}。胼胝体纤维束损伤会导致脑半球间的信息交流和协调活动出现问题，故探究胼胝体结构完整性损坏程度与认知功能障碍程度及日常生活活动能力的关系，有助于深入了解AD和MCI大脑半球间结构的变化及与其外在行为表现异常的联系。弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是目前唯一一种有效研究活体脑神经纤维束的非侵入性磁共振成像技术^[3]。基于DTI图像可计算出反映脑组织内水分子弥散的相关指标—分数各向异性（fractional anisotropy, FA）和平均弥散率（mean diffusivity, MD）^[5]。FA值降低和MD值升高的同时出现通常表明在主要纤维方向上的弥散增加和纤维髓鞘的损伤以及纤维完整性受损^{[6, 7]}。AD和MCI脑白质微结构损伤的病理学机制主要涉及髓鞘的继发性退化或轴突的直接损伤，故研究FA和MD的改变可为了解AD和MCI患者脑白质神经纤维微结构改变以及预测患者的病程进展提供重要依据。

       对于胼胝体纤维束微结构改变，DTI通常依据等分胼胝体正中矢状面或按照胼胝体的解剖结构走行进行分区段（3～8区段）研究^{[8, 9, 10, 11, 12]}。例如，PRETI等^[9]将胼胝体按照胼胝体的解剖结构走行分为8个区段，发现与健康对照（healthy controls, HC）组相比，AD患者的整个胼胝体的FA值显著降低；与MCI患者相比，AD患者胼胝体的FA值在额叶显著降低。TU等^[10]将AD患者的胼胝体纤维束分为膝部、体部和压部三区段，发现胼胝体压部的FA值，体部和压部的MD值与神经精神量表总评分显著相关。HOY等^[11]采用Hofer的五分法，发现AD患者胼胝体后部纤维束的MD值与脑脊液中生物标志物密切相关。概而言之，许多DTI研究显示AD胼胝体FA值显著降低，尤其以压部FA值降低更为明显，但有些研究显示AD的胼胝体微结构损伤集中于胼胝体膝部及体部^[3]。已有研究报道AD和MCI胼胝体神经纤维束的具体受累部位和严重程度不一致，极有可能与研究者们对胼胝体的分区分段方法不同有关。ARCHER等^[13]在2019年提出高分辨经胼胝体纤维束模板（trancallosal tract template, TCATT），依据胼胝体连接半球间不同的同位脑区，将其划分为32条。与上述胼胝体的划分方法相比，TCATT模板克服了难以将胼胝体纤维束与所连接的脑区进行准确对应的不足，为进一步确定AD和MCI经胼胝体神经纤维束受损位置提供了有效工具。

       本研究率先将TCATT模板运用于AD和MCI患者大脑半球间结构异常的研究，利用FA和MD两个定量指标分析胼胝体通往大脑半球间同位脑区神经纤维束精细微结构的改变。我们推测：（1）AD和MCI患者不仅胼胝体压部和膝部的同位脑区经胼胝体纤维束微结构连接出现异常，其他同位脑区的经胼胝体纤维束微结构也可能出现异常；（2）AD和MCI患者大脑半球间结构连接改变与认知功能和日常生活活动能力可能具有一定联系，表现为同位脑区经胼胝体白质微结构损伤指标与临床评分具有相关性。本研究拟揭示AD和MCI患者大脑半球间的结构异常及其与认知功能障碍和生活活动能力减退的关系，以期从中发现区分MCI转化为AD的新型影像生物标志物，将有助于深入了解AD和MCI患者大脑半球间结构的变化模式及其内在机制。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本研究为一项前瞻性、探索性的横断面观察研究。被试为2017年9月至2021年1月在上海同济大学附属同济医院神经内科和记忆门诊就诊的患者。所有被试都是中国人，汉族，惯用右手，年龄50～85岁。被试分为AD痴呆期患者组（AD组）、MCI患者组（MCI组）和HC组。

       MCI组的纳入标准是神经心理学Jak/Bondi标准和由阿尔茨海默神经成像学计划（ADNI）实施的Petersen/Winblad标准^[14]，这些标准包括以下内容。（1）被试及其照顾者有记忆或认知减退的主诉。（2）蒙特利尔认知评估检查（Montreal Cognitive basic Assessment, MoCA_B）的分数经教育程度调整后符合以下标准，本科或以上为MoCA_B≤24，中学为MoCA_B≤22，小学及以下为MoCA_B≤19；MoCA_B总分为30分，≥26分正常，评分越高代表认知功能越好。（3）临床痴呆症评定量表为0.5。（4）符合以下三项标准中的任何一项：①在一个认知领域内至少有两项表现低于既定的界限；②至少有两个认知领域受损；③日常生活活动能力量表（Activities of Daily Living Scale, ADL）2项及以上得分≥3分，ADL总分为64分，≤16分正常，评分越高代表日常生活活动能力越低。

       AD组的被试符合国家老龄研究所和阿尔茨海默病协会2011年制定的临床诊断标准^[15]，具体内容包含：（1）符合痴呆诊断标准；（2）起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现；（3）有明确的认知损害病史；（4）表现为遗忘综合征（学习和近记忆下降，伴1个或1个以上其他认知域损害）或者非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一损害，伴1个或1个以上其他认知域损害）。

       HC组的被试无记忆力下降主诉，MoCA_B≥26分，ADL≤16分。纳入标准：（1）无认知功能障碍；（2）无糖尿病等代谢疾病；（3）既往无精神障碍史和精神创伤史；（4）检查前两周无服用精神性药物，精神状态良好。

       AD组、MCI组和HC组的排除标准：（1）脑卒中、脑外伤及其脑部手术患者；（2）中枢神经系统疾病病史者，如感染、脱髓鞘疾病和帕金森病；（3）符合路易体痴呆的核心症状和额颞叶痴呆的显著特征；（4）精神疾病病史者，如精神分裂症和严重抑郁障碍；（5）严重的身体疾病患者；（6）酒精或药物成瘾者；（7）无法配合神经心理测试；（8）具有MRI禁忌证。

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经过华东师范大学和同济大学附属同济医院伦理委员会批准（批准文号：HR 383-2020、K-2017-003），全体被试均签署了知情同意书，同济大学附属同济医院神经内科专业医生负责被试的招募入组，在华东师范大学磁共振重点实验室进行相关数据采集，每例被试招募入组和在MRI扫描之前进行MoCA_B和ADL评分的测定^[16]。

1.2 磁共振数据采集

       本研究中磁共振数据采集于华东师范大学磁共振重点实验室的3.0 T磁共振成像扫描仪（Magnetom Prisma Fit，Siemens Healthcare，Erlangen，Germany）所采集的磁共振数据包括：高分辨T1WI结构像和DTI。具体扫描序列和参数如下：（1）T1WI采用快速梯度回波序列进行矢状位三维成像，TR 2530 ms，TE 2.98 ms，FOV 224 mm×256 mm，采集层数192层，层厚1 mm，无层间距，翻转角7°，采集矩阵224×256，扫描时间 5 min 58 s。（2）DTI采用平面回波序列进行横断位成像，TR 2400 ms，TE 71 ms，层厚 2 mm，层间距2 mm，翻转角90°，累加次数average=1，FOV 224 mm×224 mm，采集矩阵112×112，采集层数76层，采用了128个弥散梯度方向，分别b=1000 s/mm²、2000 s/mm²和无弥散梯度（0 s/mm²），扫描时间5 min 44 s。

1.3 数据处理

1.3.1 DTI数据处理流程

       本研究使用FSL（http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl）进行DTI数据的处理，包括预处理及DTI相关指标的计算。数据预处理包含：（1）利用软件MRIcron格式化原始DICOM数据，将其转化为NIFTI格式，检查图像质量；（2）涡流校正图像，利用BET工具去除多余的头皮及骨组织；（3）利用DTIFIT工具包拟合计算弥散张量FA和MD值；（4）利用flirt 线性配准工具将DTI图像经3D-T1WI图像配准至MNI标准空间。32对经胼胝体的同位皮质脑区的解剖连接微结构计算：采用了TCATT模板（www.lrnlab.org）进行后续分析，该模板包含连接下列同位脑区的纤维束：前额叶（直回、嗅皮层、眶前回、外侧眶回、内侧眶回、内侧眶前回、额上回、额中回、额下回盖部、额下回眶部、额下回三角部、内侧额回），感觉运动区（初级运动皮质、背侧运动前区、腹侧运动前区、辅助运动区、辅助运动前区、初级感觉运动区），顶叶（中央旁小叶、顶下小叶、顶上小叶、缘上回、角回），枕叶（距状裂、楔叶、舌回、枕下回、枕中回、枕上回），颞叶（颞上回、颞中回、颞下回），如图1所示。将32条纤维束配准到每个被试的FA值图像和MD值图像上，提取相应胼胝体纤维束的FA值和MD值。

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图1  三维空间展示经胼胝体束模板。
Fig. 1  Three-dimensional spatial display of the trancallosal tract template.

1.3.2 统计学分析

       采用IBM SPSS Statistics 24统计软件进行分析。计数资料采用卡方检验（χ²），计量资料采用（x¯±s）表示，组间比较采用单因素方差分析ANOVA，方差分析结果达到显著性水平（P＜0.05，FDR校正）进行事后比较（LSD-t）。统计AD组、MCI组和HC组的人口学信息，包含性别、年龄、受教育程度、MoCA_B评分和ADL评分的组间差异，并比较三组间同位脑区经胼胝体神经纤维束的FA值和MD值，以P＜0.05（FDR校正）为差异具有统计学意义。定义FA值和MD值方差分析结果达到显著性水平（P＜0.05，FDR校正）的纤维束所通往的脑区为差异脑区，利用Pearson相关性分析分别计算AD组和MCI组的差异脑区的经胼胝体神经纤维束的弥散指标值与MoCA_B、ADL的相关性，P＜0.05（FDR校正）表示存在显著性相关。

2 结果

2.1 人口学信息分析

       根据筛选入组标准，最终共纳入107例被试，其中AD组23例、MCI组47例和HC组37例。三组年龄（F=0.584，P=0.585）、性别（χ²=1.098，P=0.559）以及受教育程度（F=2.630，P=0.077）的差异均无统计学意义。AD组和MCI组的MoCA_B评分均小于26分。AD组和MCI组的ADL评分均大于16分。AD组、MCI组和HC组的MoCA_B和ADL评分均存在显著差异（P＜0.05，FDR校正），具体信息见表1。

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表1  AD组、MCI组和HC组临床特征比较
Tab. 1  Comparison of clinical characteristics among AD group, MCI group and HC group

2.2 经胼胝体纤维束结构完整性的组间比较

       AD、MCI和HC三组间有25条纤维束的FA值差异具有统计学意义（P＜0.05，FDR校正），其纤维束所连接的脑区包括前额叶的额上回、额中回、额下回盖部、额下回三角部和内侧额回，感觉运动区的初级运动皮质、背侧运动前区、辅助运动区、辅助运动前区和初级感觉运动区，顶叶、枕叶和颞叶的所有脑区；所有32条纤维束的MD值差异具有统计学意义（P＜0.05，FDR校正）。

       与HC组相比，AD组半球间同位脑区的24条经胼胝体神经纤维束的FA值显著降低（P＜0.05，FDR校正），其纤维束所连接的脑区包括前额叶的额上回、额中回、额下回盖部、额下回三角部和内侧额回，感觉运动区的初级运动皮质、背侧运动前区、辅助运动区、辅助运动前区和初级感觉运动区，顶叶、枕叶和颞叶的所有脑区；所有32条经胼胝体神经纤维束的MD值有不同程度的升高（P＜0.05，FDR校正）；MCI组半球间同位脑区的经胼胝体神经纤维束的FA值和MD值与HC组的差异均无统计学意义。同时，与MCI相比，AD组半球间同位脑区的20条经胼胝体神经纤维束的FA值显著降低（P＜0.05，FDR校正），其纤维束所连接的脑区包括前额叶的额下回盖部和额下回三角部，感觉运动区的初级运动皮质、辅助运动区、辅助运动前区和初级感觉运动区，顶叶、枕叶和颞叶的所有脑区；23条经胼胝体神经纤维束的MD值均显著升高（P＜0.05，FDR校正），其纤维束所连接的脑区包括前额叶的额中回、额下回盖部和额下回三角部，感觉运动区、顶叶、枕叶和颞叶的所有脑区（表2～3、图2～3）。

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表2  同位脑区经胼胝体神经纤维束FA值的组间比较
Tab. 2  Comparison of FA values of Trancallosal Tract in homologous cortical brain regions among the three groups

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表3  同位脑区经胼胝体神经纤维束MD值的组间比较
Tab. 3  Comparison of MD values of Trancallosal Tract in homologous cortical brain regions among the three groups

2.3 AD组和MCI组经胼胝体纤维束和MoCA_B、ADL评分的关系

       对AD组和MCI组差异脑区的经胼胝体神经纤维束的FA值和MD值与MoCA_B、ADL评分做相关性分析。AD组和MCI组所有经胼胝体神经纤维束的FA值及MD值与MoCA_B评分均无显著相关。AD组的15条纤维束的FA值与ADL评分呈负相关（P＜0.05，FDR校正），其纤维束所连接的脑区包括前额叶的额上回、额中回、额下回三角部和内侧额回，感觉运动区的初级运动皮质、背侧运动前区、辅助运动区和初级感觉运动区，顶叶的中央旁小叶和缘上回，枕叶的距状裂、楔叶、舌回、枕下回和枕上回，颞叶的颞上回；AD组的15条纤维束的MD值与ADL评分呈正相关（P＜0.05，FDR校正），其纤维束所连接的脑区包括感觉运动区的初级运动皮质、辅助运动区和初级感觉运动区，顶叶和枕叶的所有脑区，颞叶的颞上回（表4）。

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图2  经胼胝体神经纤维束分数各向异性（FA）值的组间比较。2A：轻度认知障碍（MCI）组和健康对照（HC）组FA值的组间比较。2B：阿尔茨海默病（AD）组和HC组FA值的组间比较。2C：AD组和MCI组FA值的组间比较。△FA（MCI-HC）：MCI组和HC组的FA值的平均值差值；△FA（AD-HC）：AD组和HC组的FA值的平均值差值；△FA（AD-MCI）：AD组和MCI组的FA值的平均值差值。经过FDR校正，**代表阈值为P＜0.01，*代表阈值为P＜0.05。
图3  经胼胝体神经纤维束平均弥散率（MD）值的组间比较。3A：轻度认知障碍（MCI）组和健康对照（HC）组MD值的组间比较。3B：阿尔茨海默病（AD）组和HC组MD值的组间比较。3C：AD组和MCI组MD值的组间比较。△MD（MCI-HC）：MCI组和HC组的MD值的平均值差值；△MD（AD-HC）：AD组和HC组的MD值的平均值差值；△MD（AD-MCI）：AD组和MCI组的MD值的平均值差值。MD的单位为×10^-3 mm²/s；经过FDR校正，**代表阈值为P＜0.01，*代表阈值为P＜0.05。
Fig. 2  Inter-group comparison of fractional anisotropy (FA) values of the transcallosal nerve fiber tract in differential brain regions. 2A: Inter-group comparison of FA values between mild cognitive impairment (MCI) group and healthy controls (HC) group. 2B: Inter-group comparison of FA values between Alzheimer's disease (AD) group and HC group. 2C: Inter-group comparison of FA values between AD group and MCI group. △FA (MCI-HC): the difference in the mean FA values between MCI group and HC group; △FA (AD-HC): the difference in the mean FA values between AD group and HC group; △FA (AD-MCI): the difference in the mean FA values between AD group and MCI group. After FDR correction, ** respresents threshold of P＜0.01, * respresents threshold of P＜0.05.
Fig. 3  Inter-group comparison of mean diffusivity (MD) values of the transcallosal nerve fiber tract in differential brain regions. 3A: Inter-group comparison of MD values between mild cognitive impairment (MCI) group and healthy controls (HC) group. 3B: Inter-group comparison of MD values between Alzheimer's disease (AD) group and HC group. 3C: Inter-group comparison of MD values between AD group and MCI group. △MD (MCI-HC): the difference in the mean MD values between MCI group and HC group; △MD (AD-HC): the difference in the mean MD values between AD group and HC group; △MD (AD-MCI): the difference in the mean MD values between AD group and MCI group. The MD is in units of 10^-3 mm²/s. After FDR correction, ** respresents threshold of P＜0.01, * respresents threshold of P＜0.05.

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表4  AD组差异脑区经胼胝体神经纤维束的弥散指标值（FA、MD）与ADL评分的相关性
Tab. 4  Correlation between diffusion index values (FA, MD) and ADL scores of the transcallosal nerve fiber bundle in differential brain regions in the AD group

3 讨论

       本研究采用高分辨胼胝体纤维束图谱（TCATT模板）解析了胼胝体通往半球间同位脑区纤维束精细微结构，探明了一批AD和MCI患者的大脑半球间结构连接改变与认知功能和日常生活活动能力的关系。研究结果发现，随临床症状加重，AD组比MCI组的半球间经胼胝体神经纤维束微结构损伤愈加明显。具体表现为：与HC相比，AD组半球间所有32条经胼胝体神经纤维束的MD值均显著增高，其中24条纤维束（除眶额叶、额下回眶部和腹侧运动前区外）的FA值显著降低。而MCI组半球间经胼胝体神经纤维束的FA值降低和MD值升高，但与HC组差异均无统计学意义。该结果表明，AD比MCI患者的大脑半球间结构连接损伤更严重且区域更为广泛。另一方面，与我们的研究推测不一致的是，AD组和MCI组的半球间结构连接损伤（FA值降低和MD值升高）与认知功能评分（MoCA_B评分）下降均无显著相关。然而，AD组的半球间结构连接损伤与日常生活活动能力（ADL评分）下降具有显著相关，表明同位脑区的经胼胝体纤维束结构完整性或许可作为评估AD患者日常生活活动能力减退程度的重要参考指标。

3.1 轻度认知功能障碍患者和AD患者的半球间结构连接损伤

       本研究发现，与HC组相比，AD组经胼胝体纤维束的FA值显著下降和MD值显著升高，而MCI组经胼胝体纤维束的FA值和MD值较HC组虽有所改变但是二者差异没有统计学意义。与以往研究^{[17, 18]}结论一致，该结果表明随临床症状加重，AD比MCI患者的胼胝体微结构损伤更加明显。以往DTI研究报道，在AD患者中，白质纤维束的MD值比FA值异常更加常见^{[18, 19]}。本研究发现AD组胼胝体所有32条纤维束的MD值均显著高于HC组，但前额叶的眶额叶皮质（直回、嗅皮层、眶前回、外侧眶回、内侧眶回和内侧眶前回）的FA值并未出现显著下降，表明这部分纤维束的水分子自由弥散程度增加，提示胼胝体的髓鞘或轴突损伤，但纤维束结构完整性尚未出现明显损伤。这可能暗示AD患者胼胝体退行性病变主要源于纤维束的髓鞘或轴突的继发性退化。即在MCI至AD疾病进展过程中，白质退行性病变从纤维束的脱髓鞘化或轴突的继发性退化开始，最终破坏神经纤维束的结构完整性。我们的这一研究结果不仅支持了以往的研究发现，也提示我们基于DTI的MD值可被认为是这类神经退行性疾病较敏感的影像生物标记物^[20]。

       本研究还发现，AD组较MCI组通往背外侧前额叶（额下回盖部、额下回三角部）、感觉运动区（除背侧运动前区和腹侧运动前区）、顶叶、枕叶和颞叶的所有同位脑区经胼胝体纤维束的FA值和MD值均有显著变化，证实在MCI向AD进展的过程中通向这些脑区的胼胝体结构完整性损伤明显。结构神经成像观测胼胝体矢状面发现，AD患者胼胝体前部较正常对照组萎缩^[21]。而基于DTI对胼胝体纤维束分区的研究发现，AD患者的连接感觉运动区和枕叶的胼胝体中后部无明显异常，并且轻度AD患者连接胼胝体枕叶的纤维束受累也不显著，故初级运动皮质和初级感觉皮质被认为是AD病理发展过程中最后参与的区域^[22]。影像学Meta分析结果显示，胼胝体的膝部和压部都是能够区分MCI和AD的区域特异性的部位。造成不同研究的结果不一致的可能原因是：每个单独研究的样本量不同，研究对象存在异质性，研究选择疾病不同阶段，以及研究方法对胼胝体分割方式不同等^[23]。AD和MCI病理病程进展研究发现，这类疾病的病理都是神经退化，进而导致大脑广泛性萎缩，微观淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结形成^[4,12,24]。AD病理改变包括灰质和白质的损伤，这一过程始于内嗅皮层到海马的过渡区，然后是扣带回，再到外侧的颞叶、额叶、顶叶，最后到达枕叶^[25]。神经解剖学研究显示，胼胝体呈现一种特殊的髓鞘形成模式，小直径纤维位于前方，大纤维位于后面^[12]。相较于MCI，AD患者大脑白质纤维束脱髓鞘的沃勒氏变性主要影响胼胝体的后部；但相较HC，AD髓鞘破坏过程涉及胼胝体的前部。也就是说，在MCI向AD进展过程中，胼胝体后部会出现较早选择性损害。根据这一认识，胼胝体后部应参与疾病的早期阶段，而胼胝体前部受损会在疾病的后期出现^[26]。本研究结果进一步证实，前额叶的眶额叶皮质可能是这类神经退行性病变最后所累及的部位。考虑到MCI是临床和神经心理学工具可以检测到的最早AD阶段，我们推测检测胼胝体后半部的白质纤维束的损伤程度可能有助于尽早确定AD患者的临床发病情况。

3.2 MCI患者和AD患者的半球间结构连接损伤与日常生活活动能力下降的关系

       本研究结果显示，MCI组和AD组大脑半球间微结构损伤轻重均与其认知功能评分无关。以往一些研究^[27]发现，AD的认知功能下降与胼胝体某些区域的异常改变有关。本研究探测的是源于胼胝体抵达双侧半球内神经纤维束的整体微结构状况，而这些研究往往是基于胼胝体中矢状面的厚度或微结构相关指标的测量。全脑白质纤维束的研究^[18,28]已经证实，MCI和AD认知功能下降更与半球内的长联络纤维如额枕束、上纵束和下纵束有关，而这些长联络纤维更多参与视觉空间加工和记忆功能等认知加工过程。ARCHER等^[13]在创建TCATT模板的同时，将该模板运用到一批AD患者组并与正常对照组进行对比验证。随后ARCHER等^[25,29]利用TCATT的颞叶部分的模板相继探究了白质自由水指标（free water, FW）在认知能力下降中的作用以及白质微观结构与主观认知能力下降相关联。我们注意到，ARCHER等^[13]利用TCATT模板研究发现AD患者的这32条胼胝体纤维束的FW与HC组存在显著差异，并且AD患者的FW与蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评分具有相关性，暗示AD患者的胼胝体微结构损伤与认知评分相关。这与本研究结果不同，究其原因，有以下几点：（1）本研究所用的反映胼胝体微结构的两个水弥散指标是常用的FA和MD。ARCHER所用的FW反映的是细胞外自由水扩散能力，表征细胞外的炎症的大小。而FA表征纤维束完整性，MD反映水分子在脑白质中的平均扩散能力。故不同水弥散指标可能反映了胼胝体不同损伤问题。（2）ARCHER的磁共振成像数据取自AD神经影像学计划的公开数据集，数据从10台不同的扫描仪获取，采集数据所使用的扫描序列和参数有所不同，对分析结果会产生一定影响。（3）ARCHER所使用的认知功能评测量表是MoCA，而本研究利用的量表是MoCA_B。MoCA_B在MoCA的基础上减少了研究对象的受教育程度对评测结果的影响。

       本研究发现，AD组半球间微结构损伤与生活活动能力下降密切相关。日常生活能力障碍是AD病程进展的一个极其重要的参考^[30]。ADL评分包含对打电话、购物、备餐、做家务、洗衣、使用交通工具、服药和自理经济等生活活动能力的考查，可以反映AD患者生活活动能力下降行为表现。基于体素形态学分析发现AD患者的ADL评分下降与额叶、颞叶和枕叶萎缩关系密切^[30]。本研究发现AD患者胼胝体微结构的损伤与ADL评分下降存在广泛关联：背外侧前额叶（包括额上回、额中回、额下回三角部）的FA值与ADL评分均相关，这部分皮质主要与工作记忆、规则学习、计划、注意力和动机等功能有关^[31]。通往感觉运动区的初级运动皮质、背侧运动前区、辅助运动区和初级感觉运动区的胼胝体纤维束的FA值与ADL评分均相关，这部分皮质负责人体运动控制和执行，包括运动的准备、运动的感觉指导、到达的空间指导，以及运动执行输出^[32]。而顶叶内所有同位脑区连接的胼胝体纤维束的MD值均与ADL评分相关，其中中央旁小叶和缘上回的FA值也与ADL存在相关性，而这些脑区对于词汇理解和语言理解加工具有重要作用，还帮助解释和实现温度、视觉、感觉、听觉、记忆和运动中枢信号以及视知觉整合^{[33, 34]}。通向枕叶的胼胝体纤维束的损伤程度与生活活动能力下降也表现了较强的相关性。虽然枕叶是视觉皮质中枢，但是枕叶病损时不仅发生视觉障碍，还与记忆缺陷和运动知觉障碍等有关^[35]。通向颞上回的胼胝体纤维束的MD值也与ADL相关，颞上回主要对语言在内的听觉信息进行初步加工，其功能下降也是AD患者的临床表现之一。大量临床研究表明，MCI时期的患者通常不会表现出明显的日常生活能力降低，ADL评分下降不显著^[27,30]。而进入AD期，患者的日常生活能力会显著下降。本研究结果显示连接半球间的胼胝体纤维束微结构损伤与ADL评分下降具有一致性，这一重要发现或许提示我们，测定胼胝体纤维束微结构损伤状况或许可作为评估AD患者日常生活能力下降的重要参考。另一方面，目前针对AD进行的神经调控研究发现，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）可以改善AD的认知功能。rTMS有潜力作为一种治疗方法，其靶点包括单靶点或多靶点^{[31,36, 37, 38]}。相关的Meta分析已表明，刺激多个部位（主要是双侧背外侧前额叶）在改善AD相关认知能力方面更有效。本研究结果显示，虽然通向前额叶的胼胝体纤维束最后受到病变累及，但背外侧前额叶却是其中最易受累部位。我们猜测，对双侧背外侧前额叶进行rTMS刺激，不仅有助于改善AD早期认知功能障碍，同时还可能缓解AD患者日常生活活动能力的下降，这有待以后研究进一步证实。

3.3 局限性

       本研究主要存在的不足之处：（1）入组的研究对象是AD患者、MCI患者及HC组。对于AD的不同阶段（早期痴呆、中期痴呆和晚期痴呆）并未做进一步细分。所得研究结论对于处于痴呆程度不同的患者不一定适用。（2）除了分析FA和MD两个指标，没有关注轴向弥散率和径向弥散率这两个水弥散指标，未能对胼胝体纤维束轴突和髓鞘损伤的细分进一步探究。（3）本研究利用TCATT模板只能观测大脑半球间同位脑区的经胼胝体结构连接。下一步研究可考虑增加高分辨皮质下结构和小脑结构模板，并结合轴向弥散率和径向弥散率多参数指标对半球间同位脑区皮质下和小脑的结构连接以及半球内长联络纤维的结构改变加以探究，以期更加全面深入地了解AD和MCI全脑水平的白质纤维束结构异常。

4 结论

       综上，本研究利用高分辨胼胝体纤维束图谱（TCATT模板）初步探索了AD和MCI患者胼胝体纤维束微结构异常及其与认知功能障碍和日常生活活动能力下降的关系。研究结果表明，AD比MCI患者大脑半球间结构连接退行性病变更严重且区域更为广泛，胼胝体纤维束的退行性病变程度与日常生活活动能力减退更为相关。半球间经胼胝体神经纤维束的结构完整性或许可作为评估AD生活活动能力的重要参考。