0 前言

       孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一类以社交、情感互动障碍以及狭隘兴趣、刻板行为为基本特征的神经发育障碍性疾病，多起病于儿童发育早期，近年来其患病率逐年上升。目前，ASD的病因学机制尚不明确，可能与多种易感基因、表观遗传效应和环境因素的相互作用有关^[1]。ASD的临床诊断主要基于对其行为及症状的观察，具有一定主观性，且对于早期不典型患者的诊断具有一定困难^[2]，因此亟须一个客观的神经影像学标记物为临床诊断提供支持。研究表明ASD可能与大脑连接改变密切相关^{[3, 4, 5]}。近年来，学者们采用弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）技术来构建脑结构网络并基于图论进行分析，改变了以往研究只聚焦于大脑单个区域结构改变的情况，既能够评价ASD患者局部脑区间的信息传输情况，又能够基于整体对大脑信息传输能力进行综合性分析和量化^[6]。目前研究表明ASD患者大脑的整体工作模式、局部脑区间的信息传递、大脑的发育轨迹以及左右半球的偏侧化等均存在异常，且与临床症状密切相关。本文对脑结构网络和分析方法及其在ASD中的研究进展进行综述，以期加深对ASD神经病理学机制的理解，为寻找ASD的神经影像学标记物提供参考。

1 脑结构网络及分析方法

       神经中枢的神经元在外界刺激下经突触网络构成了一个复杂的脑结构网络，主要从微尺度、中间尺度和大尺度（分别代表神经元、神经元集群和大脑脑区）三个水平上对其进行研究^{[7, 8, 9]}。囿于现有的技术水平，主要从大尺度水平使用非侵入性的影像学手段如磁共振弥散成像（diffusion MRI, dMRI）或结构MRI观察脑组织，并分别基于脑区间的纤维束连接或形态学关系来构建脑结构网络，其中前者所得的脑结构网络更为真实^{[10, 11, 12]}。dMRI是目前唯一可无创检测白质纤维束完整性及其走行的技术，其中最常用的是基于高斯模型的DTI技术，可用于三维空间组织内水分子弥散特性的定性及定量分析，从而描绘出白质纤维束的宏观路径及微观结构^[13]，无创显示大脑网络连接^[14]，已广泛应用于各种疾病的脑影像学研究中^{[15, 16, 17]}。本文将围绕基于DTI构建的ASD脑结构网络进行讨论。

       图论分析法是用于分析复杂脑网络的数学算法，已广泛应用于ASD脑结构网络的研究中。在基于图论分析法的脑结构网络研究中，脑网络由一组节点及节点之间的连边组成，其中节点为基于解剖学图谱所得的脑区、边为脑区间的纤维束连接，可通过对全局属性、节点属性以及富人俱乐部组织、大脑半球的偏侧化等网络特征的定量分析，认识和理解大脑的工作模式及信息传输特性^[18]。网络的全局属性是对全脑网络连通性的描述，主要包括衡量网络局部信息传输效能及容错能力的聚类系数（clustering coefficient, Cp）和局部效率（local efficiency, Eloc）、度量网络全局信息传输效能与整合能力的最短路径长度（shortest path length, Lp）及全局效率（global efficiency, Eglob）、小世界属性系数（small worldness, σ）等。以往研究中常混淆使用Lp和特征路径长度。根据网络的Cp和Lp可细分为规则网络、小世界网络和随机网络^{[17,19, 20, 21]}。既往研究发现正常人脑具有小世界网络的属性，实现了网络中全局和局部信息传输的最优平衡，其改变与ASD、阿尔茨海默病或帕金森病等精神类疾病密切相关^{[17,19, 20, 21]}。网络的节点属性用于描述脑区间的连接性质，主要包括衡量节点与网络中其他节点连接程度的节点度、评价给定节点与余节点间信息传输效能的节点效率以及反映给定节点信息转换能力的节点介数中心度。这些参数可用于确定在网络的信息传输中起桥梁作用的枢纽节点^[22]，同时枢纽节点间往往紧密连接，在大脑组织中形成一个结构核心，即富人俱乐部组织^[23]。富人俱乐部组织可使不同脑区间完成高效、快速的交流^{[23, 24, 25]}，其损伤可致全脑信息传递异常^[26]。

2 ASD脑结构网络的拓扑特征

2.1 脑结构网络的全局属性

       多项研究^[19,27-28]指出ASD儿童脑结构网络存在小世界属性，符合人类大脑的普遍工作模式。众多研究^{[27, 28, 29, 30]}发现ASD儿童脑结构网络具有更高的Eglob与更短的Lp，形成过度连接，表明其脑网络的全局整合能力及局部信息处理能力均增加。但LI等^[19]利用图论分析2～9岁同卵双胞胎ASD患儿的脑结构网络变化，发现ASD组患儿Eglob弱于正常组且与临床核心症状的严重程度相关，意味着其脑结构网络的拓扑结构被破坏。而FANG等^[28]将ASD儿童根据临床表型有无倒退现象分组后，发现两组间不同表型的ASD儿童间脑结构网络的全局属性并无显著差异。针对高功能ASD青少年的研究却表现出不同的结果^[31]：（1）虽然ASD患者与正常青少年的脑结构网络都具有小世界属性，但其σ及标准化Cp低于正常青少年；（2）ASD患者脑结构网络的局部信息处理能力降低，但随着年龄的增长逐渐改善；（3）Eglob、Lp及Cp在组间无显著差异。然而，并非所有研究中ASD患者脑结构网络的全局参数均存在差异，如RUDIE等^[32]、QIAN等^[33]发现ASD青少年与正常青少年脑结构网络部分全局属性的参数无显著差异。此外，有研究^[34]表明高功能ASD成年男性脑结构网络的Eglob减低，存在整体连通性不足，而CAI等^[4]却发现ASD成人脑结构网络的σ减低、Eglob升高。个别的结论差异可能由此病的异质性以及所选取ASD患者的年龄范围、脑图谱模板、加权策略、对照组人群不同所致。

       以上研究表明ASD患者脑结构网络虽具有小世界属性，但小世界属性受损，网络信息传输的最优平衡模式被破坏；余全局属性也表现出异常的增高或减低，这种变化或与年龄相关。结构连接作为功能连接的基础，ASD患者脑结构网络的异常或促进了不同的功能脑区间异常联系，使得突触反应失衡，从而致其功能障碍^{[35, 36]}。ASD脑结构网络全局属性不同年龄段的差异进一步提示ASD大脑可能经历了不典型的发育模式：婴幼儿时期过度发育致脑结构网络的连通性增加，随着年龄增长出现停滞或倒退，在青春期和成年期出现发育延迟致连通性不断降低直至低于正常水平，但目前尚未有可靠结论揭示此差异的原理，期待未来纵向研究观察能发掘更多未知的发育模式。

2.2 脑结构网络的节点属性

       已有研究表明ASD患者多个脑区存在连接异常且与临床表现密切相关，这些异常脑区多位于边缘系统及基底节区。其中边缘系统的异常反映社交、认知及情感表达等方面的网络高级环路存在问题，基底节区异常与重复、刻板行为有关。

2.2.1 边缘系统

       边缘系统主要由边缘叶（如海马、海马旁回、扣带回、颞极等）及与其密切联系的皮质下结构（如杏仁核、下丘脑等）组成。LI等^[27]发现学龄前ASD儿童边缘叶中的众多脑区，如双侧海马及海马旁回、左侧颞极节点效率显著升高。QIAN等^[33]发现ASD青少年右侧海马旁回的节点度显著降低，并与其社交障碍的严重程度呈正相关；同时ASD青少年缺少左侧前扣带回作为枢纽节点。有研究指出ASD症状的出现时间与海马发育的时间窗相一致，均在12～24个月之间^[37]。同时，海马、海马旁回参与学习、记忆的形成与巩固在情绪和动机的产生中也有一定作用。有学者对ASD儿童脑结构网络的枢纽节点进行纵向研究，发现两年后新增了左侧扣带回作为枢纽节点之一^[38]。枢纽节点的异常会影响脑结构网络的稳定性^[39]，而扣带回参与共情认知、社会行为和情绪的调节^[40]。此外，一项基于动物模型的实验中印证了扣带回的功能障碍会导致ASD社交障碍^[41]。ROINE等^[34]在一项关于高功能ASD成年男性患者的研究中发现在纤维密度加权的脑结构网络中，ASD患者右侧颞极的权重显著降低。颞极与多项高级认知过程密切相关，设计诸如复杂物体的视觉处理和面部识别、自传体记忆、语义加工以及社会情感加工^{[34, 42, 43]}等方面，均与ASD的症状密切相关。研究表明学龄前ASD儿童右侧杏仁核节点效率显著升高^[27]。QIAN等^[33]发现ASD青少年右侧杏仁核的节点效率、节点度显著降低，且降低程度与其社交障碍的严重程度呈正相关。一般认为杏仁核在边缘系统中居于核心地位，在面孔识别与情绪处理中具有重要作用，其功能缺陷与ASD的社交障碍相关^[44]。结构连接是功能连接的生物学基础，前扣带回是凸显网络的重要组成部分，ASD脑结构网络中前扣带回作为枢纽节点的缺失或新增及杏仁核节点属性的增强或减少可致其所在的凸显网络内及其与杏仁核间功能连接的异常，与ASD的感觉及社会沟通症状密切相关。研究结果出现差异性极可能与各研究组中患者的年龄、智力等因素相关。

       这些研究结果表明，边缘系统内各脑区节点属性的异常增强或减弱可能改变了患者对于外界刺激的反应阈值，导致与社交相关的网络连接异常，或影响了ASD患者与他人沟通和互动的反应，从而表现为社交、沟通障碍。然而，基于ASD所发现的社交障碍相关异常脑区往往亦存在于其他精神疾病中，提示异病同征或许基于相同的功能子网络的改变。

2.2.2 基底节区

       基底节区主要由新纹状体（尾状核和壳核）、苍白球、丘脑底核和黑质组成，是ASD脑结构网络研究的重点结构之一。尾状核与壳核共同接收来自皮质的大量输入信息，其节点效率、介数中心度的异常可能导致其信息传递功能的异常。LI等^[27]发现与正常儿童相比，ASD儿童双侧尾状核、壳核及苍白球节点效率显著增高。ROINE等^[34]发现ASD成年患者右侧尾状核的介数中心度明显增加。此外，相关结构MRI研究表明ASD患者基底神经节区（如纹状体）的体积与其重复行为的程度呈正相关^[45]。这些异常脑区与功能网络中奖赏网络的范围相重叠，其节点属性的异常增高或预示ASD奖赏网络功能连接的紊乱，提示基底节区结构网络节点属性的增高可能是其重复刻板行为的危险因素。

2.3 富人俱乐部组织

       婴儿大脑在出生时即存在富人俱乐部组织，这是一种中心区域紧密连接、外周区域连接稀疏的结构，可随着发育不断完善^[23]。研究发现正常青少年脑结构网络的富人俱乐部组织特性随着年龄增长逐渐增强，而ASD患者并未表现出这种渐进式的增强^[23]。这意味着ASD患者的脑结构网络存在发育缺陷，无法转变为更为高效/成熟的模式，这种不成熟的富人俱乐部组织表明白质连通性及网络整合能力有所下降，支持成年患者脑网络神经连接不足的理论。

2.4 大脑偏侧化

       大脑的左右半球在结构和功能上的不对称现象称为大脑偏侧化现象。左侧偏侧脑网络包括核心语言区（Broca区、Wernicke区）、默认网络区（后扣带回、内侧前额叶、外侧颞顶交界区等）在语言活动功能上占优势，右侧偏侧脑网络更侧重于与外界刺激注意力相关的３个网络区域（背侧注意网络、腹侧注意网络、额顶执行网络），在非言语的认知功能上占优势。大脑的正常偏侧化是大脑典型发育的正常现象，部分研究表明ASD患儿左侧大脑半球内部分脑区存在连通性显著增加^{[27, 46]}，这些脑区多位于与自我参照加工相关的默认网络以及与感官处理密切相关的枕极网络、外侧视觉网络，这种脑网络异常的整合或分离可导致信息传递的异常，从而产生相应的临床症状。而与之相反，有研究表明低功能ASD患儿颞下回的节点强度存在右偏侧化，且与ASD症状的严重程度呈正相关^[6]。

       目前研究对于ASD大脑的异常偏侧化现象尚无定论，但提示这种异常可能导致左右大脑半球间连接失衡，从而致其功能障碍，对于ASD发展起到了相对关键作用，其具体机制有待进一步研究。

3 总结与展望

       基于图论的脑结构网络分析在ASD的研究中具有重要价值。目前应用DTI结合图论分析法研究ASD脑结构网络，发现其存在拓扑结构失调，涉及了全局、节点属性、富人俱乐部组织及左右大脑半球的偏侧化，且与年龄密切相关：全局及部分脑区拓扑属性在发育早期异常增高，随着发育可出现停滞、倒退，富人俱乐部组织也无法转变为更加高效的模式，推测早期的异常增高是由于大脑为了维持功能表达的需要而增加结构网络的稳定性，随着个体发育，大脑调节能力出现缺陷，进而表现为青少年及成年期拓扑属性的降低；边缘系统与社交障碍、基底节区与重复刻板行为相关，并涉及凸显网络、奖赏网络等多个子网络的异常；ASD左右大脑半球存在异常偏侧化，这种异常可导致半球间信息传递的异常，且与默认网络、枕极网络等密切相关，或可致社交行为异常。这些与行为相关的异常脑区及网络可为寻找有助于临床诊断的神经影像学标记物提供参考，更进一步，可为ASD辅助治疗如重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激提供治疗靶点，从而实现精准治疗。

       目前，关于ASD的研究尚存在一些问题需要关注：在技术方面，研究多使用单一的神经成像方式，主要为DTI、结构MRI或功能MRI，因其特征类型不同，所得的网络特征存在一定的矛盾；在研究内容上，现有研究中样本量较少，限制了结果的稳定性；且大部分研究为横断面研究，可能仅反映了ASD患者脑结构连接的因果或代偿差异，未能深入剖析其脑网络发育模式的异常；另外，ASD行为表现异质性较强，但由于ASD生物亚型的诊断尚无统一标准，使得现有研究结果之间异质性较高。因此，期待迅速发展的多模态MRI技术能为ASD研究领域带来革新性改变，如脑结构及功能网络中一致性的特征性变化，并在此基础上完善多中心、大样本研究，以获得更稳定、可靠的研究成果。其次，未来应设计更多的纵向研究，如观察ASD患儿从胎儿时期直至出生后表现出临床症状期间脑结构网络的变化，以期寻找其脑结构网络改变的时间点，从而实现针对性治疗。更进一步，未来应就ASD临床亚型诊断及分类标准达成一致，寻求不同生物亚型ASD患者不同的影像学标志物，将更有助于理解其背后的机制及不同行为对应的影像学改变，为临床的早期诊断提供参考。