0 前言

       脑血管疾病（cerebrovascular disease, CVD）是全球危害人类健康的一个重要因素，主要涉及缺血性疾病和出血性疾病等，CVD的发病率、残疾率和死亡率高^[1]。因此，CVD的准确影像诊断无疑具有重要价值。对大血管系统的可视化和下游脑组织的微血管信息判断对CVD的治疗和进展监测至关重要^[2]。目前，X射线数字减影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）是诊断或研究CVD的首选影像学检查方法，为一种侵入性检查手段，过程复杂且检查费用昂贵，依赖外源性碘对比剂，重复性检查受限^[3]。四维动脉自旋标记（four dimensional arterial spin labeling, 4D-ASL）在无需外源性钆对比剂的情况下，以非侵入性方式，实现脑内单支或整体脑血管选择性动态成像，达到类DSA的效果，用于CVD的形态学和血流动力学分析，空间分辨率和时间分辨率高，具有较好的重复性^{[4, 5]}。4D-ASL逐步成为下一代无创血管造影检查技术，但目前4D-ASL的研究报道较少，学者缺乏对4D-ASL的认识。因此，本文概述了4D-ASL的成像原理，综述了4D-ASL在CVD中的应用价值，以展望4D-ASL的发展及研究方向，供对该技术感兴趣的学者参考及以此为基础的进一步研究，加速4D-ASL成为CVD血管影像学检查的常规手段。

1 4D-ASL概述

       1992年，研究者首次通过动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）获得大鼠的脑灌注图像，此后ASL在成像时间、成像质量等方面快速发展^[6]。ASL是一项无创检测脑组织血流灌注的磁共振功能成像技术，通过磁性标记机体动脉血液中的水质子作为内源性流动示踪剂，实现脑血流灌注的可视化，具有无辐射、不需注射外源性钆对比剂、重复性强及量化组织血流等特点^{[7, 8]}。ASL根据脉冲的标记方式分为3类：脉冲式ASL（pulsed ASL, pASL）、连续ASL（continuous ASL, cASL）、伪连续ASL（pseudo-continuous ASL, pCASL）。4D-ASL多以pCASL为成像基础，包含3D pCASL、基于4D-ASL的磁共振血管成像（magnetic resonance angiography, MRA）两部分，pCASL射频饱和效应降低，灌注均匀，信噪比（signal to noise ratio, SNR）高，特殊射频吸收率相对低，4D-ASL的空间分辨率得到提升，而背景信号抑制使灌注图像具有更高的时间信噪比（temporal SNR, tSNR）^{[9, 10, 11]}。ASL通过2次采集获取的标记图像和未标记图像之间的差异来测量脑血流量（cerebral blood flow, CBF），其原理是以动脉血液中的水质子作为内源性示踪剂，并利用180°反转选择性射频脉冲提前磁化标记，标记点常选取颈部血管或Willis环下方，被标记的动脉血流入感兴趣区后行灌注加权成像，获得由静态组织和标记动脉血信号组成的标记图像，即标记像；再次单独对照采集不施加180°反转脉冲的未标记图像，即仅包括静态组织信号的控制像；将标记像和控制像减影获得只包含标记动脉血信号的图像，即血流灌注图像^{[8,12, 13]}。

       研究显示基于3D-ASL生成4D-ASL MRA的典型时间分辨率为100～200 ms，回波时间（echo time, TE）短，与动态增强MRA（contrast enhanced MRA, CE-MRA）和时间飞跃法MRA（time of flight MRA, TOF-MRA）相比，4D-ASL MRA具有更高的空间和时间分辨率，以及特定血管的树可视化能力，可作为DSA检查的潜在替代手段，尤其是在评估动静脉分流价值较高；其缺点是扫描时间相对较长、易感伪影等^[2,14]。由于使用了饱和脉冲，4D-ASL MRA图像消除了静脉结构的干扰^[15]。4D-ASL MRA是选择性、非对比增强、时间分辨MRA，通过ASL技术标记动脉血中氢质子，采用背景抑制技术，在降低生理信号干扰的同时提高了ASL的SNR，以重复动脉血的标记和多相位的数据采集获得脑血管形态及动态血流信息；同时，4D-ASL MRA能够实现选择性标记血管的可视化，血管选择性ASL-MRA可提供病灶供给动脉信息。常用的标记除了基于pASL或pCASL，还包括血管选择性ASL、速度选择性ASL、血管编码ASL和时间编码ASL^[2]。4D-ASL MRA可获取动态血管造影图像，有效评价病变区的血流动力学特征和侧支循环，与DSA具有较高的一致性^{[16, 17]}。由于对比剂通过高压注射器注入，动态CE-MRA和DSA可能会改变正常生理条件下的血流，4D-ASL MRA获得的信息更能反映了自然生理血流状况^[2]。

2 4D-ASL在CVD中的应用

       由于3D-ASL技术已经广泛应用于颅内无创灌注成像，因而本节重点关注4D-ASL MRA的临床应用。从PubMed搜索列表中选择关键词为“动脉自旋标记（ASL）”和“磁共振血管成像（MRA）”，检索出4D-ASL MRA在颅内的研究主要涉及脑动脉狭窄闭塞性疾病、烟雾病（moyamoya disease, MMD）、脑动脉瘤、动静脉瘘（arteriovenous fistula, AVF）、动静脉畸形（arteriovenous malformation, AVM）。因此，本节主要对上述疾病进行报道。

2.1 脑动脉狭窄闭塞性疾病

       在脑血管狭窄闭塞性疾病患者中，侧支循环的存在对于维持脑血流灌注、代谢和功能至关重要。IRYO等^[18]通过对13例存在前交通动脉和/或后交通动脉侧支血流的颈动脉狭窄闭塞病患者开展4D-ASL MRA和DSA对比研究，发现有10例（77%）患者的4D-ASL MRA和DSA共同观察到相似的侧支血流类型，表明4D-ASL MRA有助于评估颈动脉狭窄闭塞性疾病患者Willis环的侧支循环。ASL MRA可获得单支动脉的区域CBF值，4D-ASL MRA能够评估大多数颈动脉狭窄闭塞性疾病的侧支血流，其结果与DSA相当，Kappa=0.61^[19]。良好侧支循环的存在有助于维持半暗带并提高再灌注成功率，区域ASL上存在的动脉转运伪影可用于评估侧支循环^[20]。混合ASL（hybrid ASL, hASL）零回波时间（zero echo time, ZTE）MRA（hASL-ZTE-MRA）在评估颅内动脉疾病方面具有可靠性和可行性，在诊断图像质量、改善的血管对比度和信号异质性方面优于cASL-ZTE-MRA^[21]。基于中央锁孔和视点共享技术的超选择性4D-pCASL MRA对吻合口阻塞的诊断具有较高的特异度（97.73%），比3D-TOF MRA能更好地显示患者在搭桥手术后的颅内侧支循环，是一种用于颅内血管可视化的非CE-MRA方法^[17]。4D-ASL可作为评估脑动脉狭窄闭塞性疾病侧支灌注的一种无创检查方法，但由于4D-ASL MRA的体素尺寸可大于动脉血管，因此其空间分辨率不足以描绘细微的血流和微小血管；同时，4D-ASL MRA提前标记血液成像，如果标记不足，存在高估颅内动脉狭窄程度的嫌疑。

2.2 MMD

       MMD是一种罕见的脑血管闭塞性疾病，表现为双侧颈内动脉进行性狭窄闭塞，大脑底部具有特征性异常血管网增生，侧支循环能稳定脑血流量、减轻缺血对脑组织的损伤并有效改善预后^[22]。SOLLMANN等^[23]以案例展示的形式，基于超选择性4D-ASL MRA能够以时间分辨的方式捕获异常的大脑半球间的侧支循环，且能够显示动脉远端分支，提供与MMD侧支循环相关的血流灌注信息。TOGAO等^[24]通过19例MMD患者研究发现，与对比固有流入增强多期血管造影比较，基于4D-pCASL的非选择性MRA的4D-PACK在显示MMD远端大脑动脉、软脑膜侧支血流方面具有优势，可视化评估脑血流动力学特征。无创4D-ASL MRA对MMD的诊断、分期是可行的，可监测MMD血运重建手术后脑动脉的状况；4D-ASL MRA正在成为诊断CVD的新一代血管造影术^[25]。4D-ASL MRA在MMD患者远端侧支循环判断与DSA具有高度一致性，基于ASL的术前侧支循环评分可作为MMD患者联合搭桥手术后侧支循环的预测指标^[26]。基于血液磁化反转的标记会因为T1弛豫而衰减，超选择性标记会出现标记信号丢失，因此，超选择性4D-ASL MRA对MMD的细小血管狭窄程度评估受限。

2.3 动脉瘤

       动脉瘤是指多种因素引起颅内动脉壁的病变，动脉壁局灶性或弥漫性异常扩张或膨出。hASL-ZTE-MRA在评估颅内动脉疾病方面具有稳定性和可行性，具有图像质量高、改善的血管对比度和更好的信号异质性特征，更好地描绘支架或动脉瘤残余物中的流动^[21]。虽然CE-MRA在颅内动脉、颈动脉中提供了最佳的图像质量，对于禁用钆对比剂的患者，非增强型MRA仍然是一种重要的选择。KOKTZOGLOU等^[27]研究表明hASL MRA对动脉瘤的位置描述与CE-MRA具有较好的一致性；较TOF MRA而言，hASL MRA获得的横截面动脉面积测量值与CE-MRA获得的值更一致。由于血管支架装置的磁化率影响，TOF MRA不能完全可视化动脉瘤和支架内的血流信号，具有超短回波时间（echo time, TE）的ASL MRA可有效评估颅内动脉瘤支架置入的治疗效果^[28]。ASL MRA上的血流信号减少或相关伪影是影响动脉瘤诊断准确性的主要原因，且cASL-ZTE-MRA对血流方向不太敏感，而hASL-ZTE-MRA的应用受到硬件的限制。

2.4 AVF

       AVF指动脉和静脉之间异常交通的血管畸形，动脉血直接汇入静脉，而不经过毛细血管网进行物质交换。颅内硬脑膜AVF（dural AVF, DAVF）的风险与其静脉引流模式（Borden类型）有关，尤其是皮质静脉引流的存在，pCASL MRI可准确地确定Borden类型，ASL灌注加权图像可识别DAVF患者的皮质静脉引流^{[29, 30]}。IRYO等^[31]对9例颅内DAVF患者运用3.0 T 4D-ASL MRA研究表明4D-ASL MRA和DSA之间具有良好的一致性，4D-ASL MRA是评估颅内DAVF的有效手段。TOGAO等^[5]研究了基于中央锁孔和视点共享的超选择性pCASL的4D-MRA（4D-S-PACK）在DAVF中的应用，他们采用4D-S-PACK、非选择性4D-PACK回顾性分析了21例AVF的分流位置、供血动脉识别和Borden分型，在识别供血动脉方面4D-S-PACK优于非选择性4D-PACK；在评价分流位置、皮质静脉回流、Borden分型方面二者无差异；4D-S-PACK可无创识别DAVF供血动脉和准确Borden分型。4D-S-PACK在可视化供血动脉和引流静脉的区域血流特征与DSA的一致性较好^[32]。颈静脉回流时，颈静脉、乙状窦和横窦在ASL图像上高信号与Ⅰ型DAVF鉴别困难，需要添加额外的MRI序列（TOF-MRA、4D-CE-MRA等），从而避免不必要的DSA检查^[33]。虽然4D-PACK在外周动脉可视化能力较强，但单纯的4D-PACK缺乏选择性血管特异性可视化能力^[34]。4D-ASL MRA可通过单独标记动脉来识别除主要供血动脉以外的其他供血动脉，但标记区域中非靶动脉完全分开相对困难，如标记点过小、易受到患者运动的影响。

2.5 AVM

       AVM的特征是动脉和静脉复杂的病理性集合，没有正常的毛细血管网，包括供血动脉、动脉化的静脉样血管（畸形的血管团）及引流静脉^[35]。pCASL在识别供血动脉、引流静脉和病变大小方面具有高敏感性和特异性^[36]。为评估基于3.0 T MRI 4D-ASL MRA与颜色编码的到达时间（time of advent, TOA）图在评估AVM中的价值，IRYO等^[37]通过6例脑AVM患者研究发现4D-ASL MRA在显示病灶大小、供血动脉和引流静脉等总体特征、颜色编码的TOA图对识别供血动脉/引流静脉具有价值。TOGAO等^[38]通过对15例脑AVM患者的非选择性4D-PACK、4D-S-PACK和DSA对比研究，发现4D-S-PACK在识别供血动脉的敏感度和特异度分别为100%和100%，识别引流静脉的敏感度和特异度分别为94.4%和91.7%，4D-S-PACK是评估脑AVM血流动力学的非侵入性临床工具。ARAI等^[39]使用ASL和超短TE结合的静默MRA评估脑AVM，静默MRA在检测病灶能力上明显优于TOF-MRA，在Spetzler-Martin分级的准确率达79.3%。AVM的重要评价指标为解剖（大小、部分等）和血流动力学特征，放射治疗在闭塞畸形血管团的同时减轻了对正常脑组织损伤。在15例AVM的患者中，ROJAS-VILLABONA等^[40]应用4D-ASLMRA、CE-MRA和高清对比时间-飞行血管造影三重组合测量的AVM目标体积平均比DSA体积小9.8%，表明三重MRA可对脑AVM的可视化和测量，以指导伽玛刀放射外科技术规划；通过使用三重MRA进行放射外科靶向治疗，能更紧密、更精确地描绘AVM靶区。4D-ASL MRA与CE-MRA相结合有望作为DSA的替代方案，用于明确脑AVM伽马刀放射治疗后的闭塞^[41]。常规MRI不能判断血管结构和血流动力学特征，4D-ASL MRA能可视化动静脉分流，是DSA的可行性替代工具，但受限于空间分辨率，供血动脉血管的截止点缺乏特征表现。同时，标记血液的信号会随着时间的推移而丢失，这会降低引流静脉的可视化，且AVM中动静脉分流的定量研究不足。

3 4D-ASL的不足

       目前，4D-ASL存在以下几个共性不足。首先，4D-ASL MRA的源图像数量大^[5]，在临床实践中，全脑4D-S-PACK图像可高达700幅，源图像观察负荷量大。其次，采集时间相对较长，约为5～8.5 min^[2]。超选择性pCASL需要仔细选择标记区域，对操作人员要求较高。未来，人工智能在标记区域的自动化选择会是发展方向^[5]。再次，目前的辅助技术存在一定的缺陷。4D-S-PACK虽然弥补了4D-PACK缺乏单个血管选择性的能力，但4D-S-PACK标记的血液量较少，存在信号丢失的风险^[5]。4D-ASL MRA在引流静脉的诊断置信度评分较差^[38]，可能原因是时间覆盖相对较短，不足以捕获整个血流动态过程。同时，动态4D-ASL MRA对较小/低血流量的血管不敏感，需要较长的触发时间^[42]。需要注意的是，4D-S-PACK标记单个动脉，对运动十分敏感，细微的运动可能会降低血管的选择性^[38]。

       针对以上不足，目前一些技术正在尝试快速图像采集、延长覆盖时间、提高图像分辨率，例如多通道阵列式接收线圈具有更高的SNR，获取更高的图像分辨率；高带宽数据采集硬件与优质的梯度结合和磁共振并行成像技术的发展，可缩短重复时间、TE而成像时间更快，图像的SNR和分辨率更高；中央锁孔法、傅里叶变换和压缩感知技术等可缩短4D MRA的采集时间^{[43, 44, 45, 46, 47, 48]}。在同一次采集中获得标记像和控制像的方法可将非血管选择性4D-ASL MRA的扫描时间缩短近2倍^[10]。理论上而言，3.0 T以上的超高磁场可增加固有SNR和延长示踪剂半衰期（血液T1）时间，有利于ASL信号的提高，成像质量更佳，有利于微血管灌注的呈现。7.0 T超高场MRI获取的AVM 4D-ASL MRA图像优于3.0 T，特别是引流静脉的显示^[49]，7.0 T在评估慢血流的CVD方面具有潜在的临床实用性^[50]。

4 总结和展望

       CVD指多种病理因素影响血液供应从而导致脑血管疾病或脑功能的异常，脑卒中或脑血管意外是CVD最常见的临床表现。CVD的常规首选成像方式是DSA，其依赖外源性对比剂，是一种侵入性检查，高剂量X射线照射可诱发永久性神经功能损伤等并发症，限制了其长期随访的价值。4D-ASL MRA是一种替代的非侵入性医学成像方式，具有以下几点优势：（1）无需外源性对比剂，可避免基于非离子型钆对比剂的相关性肾源性系统性纤维化和颅内钆沉积现象，4D-ASL对于钆对比剂过敏、肾功能不全的患者检查不受限制，特别适用于儿童、长期随访的患者。（2）空间分辨率和时间分辨率高，可同时获取全脑血管系统的形态学和血流灌注数据，ASL可提供脑血流储备，帮助了解脑卒中部位的血流灌注以及侧支循环情况，为缺血半暗带的界定提供一种可行性方法。（3）4D-ASL与DSA具有较好的一致性，正在逐步成为新一代血管造影检查技术，适用于脑动脉狭窄闭塞性疾病、MMD、AVM、动脉瘤等CVD的影像诊断：判定脑动脉狭窄闭塞性疾病、MMD的血流灌注情况、侧支循环；准确测量动脉瘤瘤体信息；合理评估AVM的畸形血管团；完整评价AVF的瘘点、引流静脉以及Borden分型等信息。（4）具有类DSA效果，单支脑血管选择性动态成像有利于侧支循环的评价，适用于评估血栓取出、溶栓治疗、支架植入等CVD处理后的血流再通。

       虽然4D-ASL MRA不如3D-ASL灌注成像普及，但4D-ASL MRA在颅内的应用受到越来越多的关注。如何在提高图像分辨率的同时降低采集时间将是4D-ASL的发展和研究方向。还可通过使用标记图像共享技术、双血管标记技术，在获得灌注图像和MRA的组合采集、单次采集中同时获得大血管和微血管的血流信息。值得关注的是，随着人工智能技术的普及，未来应设置动脉血管自动标记技术，以提高4D-S-PACK的成功率。相信在超高磁场磁共振的普及、硬件设备的升级和全身各部位应用探索的实践中，4D-ASL技术会克服自身的一些不足，实现灌注与血管成像的同步采集，在血管疾病中发挥重要作用，并在一定的情况下替代DSA检查。

       综上所述，4D-ASL以无创、可重复性、高分辨率成像、实现全脑容积灌注及脑血管血流动态成像等优势，达到类DSA效果，逐步成为新一代无创血管造影检查的常规技术，在CVD中具有广阔的应用前景。