0 前言

       新辅助治疗（neoadjuvant therapy, NAT）是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，且已被认为是Ⅱ/Ⅲ期、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）阳性或三阴性乳腺癌的首选治疗方法，也是炎性乳腺癌的标准治疗方法^[1]，其主要目的是降期手术、降期保乳、降期保腋窝、体内药敏等^[2]。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）是NAT主要的治疗策略，根据不同分子亚型可联合靶向、内分泌、免疫治疗等方案。

       乳腺癌NAT后是否达到病理学完全缓解（pathologic complete response, pCR）是远期预后的有力预测因子，NAT后达到pCR的患者无病生存期及总生存期均能够得到显著延长^{[3, 4]}。病理学评价是评估NAT疗效的金标准，但多需手术切除后进行评估，不易重复进行。影像学检查是NAT疗效评价的重要方法，能够无创、早期、全面评估病灶整体情况，其中磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）是目前NAT疗效及残余肿瘤评估最为准确的常用影像学方法^{[5, 6]}。然而，乳腺癌是一种高度异质性疾病，不同分子亚型乳腺癌的NAT策略不同，NAT后治疗反应及影像表现也各异，准确预测和评估疗效对制订个体化治疗策略至关重要。近年来，随着MRI新技术进展以及影像组学、人工智能的应用，其与分子亚型相结合的研究也越来越多，现有研究联合MRI及影像组学等新技术构建预测模型，并针对不同分子亚型乳腺癌进行疗效预测，结果显示联合模型能够不同程度提高其在各亚型乳腺癌NAT疗效的预测效能，同时随着人工智能技术的不断发展，未来有望实现精准评估及指导个体化治疗。本文主要对MRI及联合影像组学等新技术在不同分子亚型乳腺癌NAT疗效评估的应用进展进行综述，为下一步研究及临床实践提供参考。

1 MRI评估NAT疗效的价值及影响因素

       中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）指出^[7]，对于行NAT的乳腺癌患者，在NAT治疗前、治疗中和治疗结束手术前行MRI检查有助于对病变治疗反应性进行评估，对治疗后残余病变范围的判断也较常规影像学检查技术更精准。乳腺MRI增强图像肿瘤最大径变化是NAT疗效评估的重要指标，也有研究表明NAT前后肿瘤体积变化较最大径变化更能准确地预测治疗反应^[8]，但是仅从形态学角度评估NAT疗效具有一定的主观性及延迟性，且不能够获得治疗反应的功能学变化情况^[9]。而MRI功能成像通常能够早于形态学改变对治疗疗效及肿瘤内部变化情况进行评估，弥补了单纯依赖形态学改变进行评价的不足。研究表明^{[10, 11]}，多期动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）的半定量、定量参数及扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值均能够预测乳腺癌NAT后反，将两者联合应用能够进一步提高MRI评估NAT疗效的性能^{[12, 13]}。此外，特殊扫描序列如磁共振波谱中胆碱复合物NAT前后含量的变化也有一定的评估价值^[14]。然而，MRI评估乳腺癌NAT疗效及残余病变的准确性受到诸多因素的影响，如NAT前肿瘤的形态及大小、NAT后肿瘤的退缩模式、治疗方案及不同分子亚型等。

       NAT后有效的肿瘤反应可表现出不同的退缩模式，主要为向心性退缩和非向心性退缩。与向心性退缩模式不同，非向心性退缩模式的病灶NAT后呈多结节状或树枝状，难以准确判断残余病灶是浸润性癌、导管原位癌还是治疗后改变，且难以准确测量大小，MRI评估准确率较低。当治疗前基线MRI上病变呈肿块型、NAT后呈向心性退缩时，MRI对其疗效评估准确性较高；而对于治疗前表现为非肿块型、治疗后呈非向心性退缩的病变，MRI评估与病理结果可能存在较大差异^{[15, 16, 17]}。治疗前乳腺癌病灶越大，NAT后更容易表现为非向心性退缩，导致疗效评估准确性降低^[18]。乳腺癌作为一种高度异质性疾病，不同分子亚型的临床病理特点、影像学表现、NAT方案、NAT后肿瘤退缩方式、治疗反应等均不同，NAT后pCR发生率及MRI对其疗效评估的准确性也有一定差异。基于此，针对不同分子亚型乳腺癌开展MRI对NAT疗效评估的相关研究，提高其预测效能，有助于精准指导临床决策。

2 MRI评估不同分子亚型乳腺癌NAT疗效

2.1 乳腺癌分子亚型及临床病理特点

       2017年St.Gallen国际乳腺癌会议根据激素受体（hormone receptor, HR）即雌激素受体（estrogen receptor, ER）和孕激素受体（progesterone receptor, PR）、HER-2、细胞增殖因子Ki-67这些不同分子生物标志物将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性型及三阴性型^[19]。不同亚型乳腺癌临床病理特点各异，其治疗方案及预后也各不相同^[20]。Luminal型乳腺癌激素受体表达高，对内分泌治疗敏感，对化疗不敏感，因此，NAT治疗后pCR发生率较低，但其预后最好，复发率低。HER-2阳性型由于原癌基因扩增会导致细胞生长更快，因此更具侵袭性，复发率高，预后差。但是该亚型对化疗反应良好，加之抗HER-2靶向药物的飞速发展，使其在NAT治疗后较Luminal型更容易达到pCR。三阴性乳腺癌细胞增殖率高，最具侵袭性。尽管其对化疗高度敏感，NAT后pCR率较高，但是预后很差，易发生复发、转移。

2.2 不同分子亚型乳腺癌MRI特点及NAT疗效评估

       不同分子亚型乳腺癌的MRI特点不同^{[21, 22]}，其中Luminal A型和Luminal B型表现较为相似，形态多样，可表现为肿块或非肿块样强化，边缘多为毛刺状或不规则，内部强化不均匀；HER-2阳性型乳腺癌多表现为多灶性肿块或非肿块样强化，强化不均匀；而三阴性型乳腺癌多表现为单发圆形肿块，边缘清晰，环形强化^[23]。

       不同分子亚型乳腺癌NAT后肿瘤退缩模式不同。李曼曼等^[24]研究表明，Luminal B型、HER-2阳性型更多表现为非向心性退缩，Luminal A型及三阴性型更多表现为向心性退缩。许梅等^[25]则将退缩模式分为向心性、碎片样及混合型三种，且研究发现，Luminal型乳腺癌多以向心性退缩为主，其次为混合型，三阴性以向心性退缩为主，而HER-2阳性以混合型退缩为主。各研究间不同亚型乳腺癌的退缩模式存在一定差异，这些差异可能是由于肿瘤的高度异质性、不同亚型对治疗敏感程度以及样本量的不同所致，但大多数研究表明三阴性乳腺癌多以向心性退缩为主^{[24, 25, 26]}。目前，也有研究通过联合MRI影像组学特征与临床病理特征建立模型，用于NAT前预测乳腺癌的退缩模式，进而提高MRI对NAT反应的诊断准确性，有助于指导后续治疗^{[27, 28]}。

       不同分子亚型乳腺癌对化疗药物的敏感性以及NAT后肿瘤退缩模式不同，结合本身存在的高度异质性，NAT后pCR发生率以及MRI对其疗效评估准确性也存在差异。KIM等^[29]最新研究显示，HER-2阳性乳腺癌NAC后pCR发生率最高，其次是三阴性，最后是Luminal型，与既往研究结果相同^[30]。同时，研究表明^{[31, 32]}，在三阴性和HER-2阳性型肿瘤中，MRI预测pCR的准确性最高，分别为83.9%和80.9%^[32]，这些类型肿瘤的MRI和残余病灶的病理学评估之间的大小差异也较小。

3 MRI及联合影像组学评估不同分子亚型乳腺癌NAT疗效的研究进展

       由于不同分子亚型乳腺癌NAT后pCR发生率以及MRI对其疗效评估的准确性存在差异，越来越多学者将MRI预测NAT疗效与分子亚型相结合进行研究，以期更精准指导各亚型乳腺癌的临床决策及后续治疗。

3.1 MRI功能成像及多参数联合成像

       MRI功能成像通常能够早于形态学改变评估NAT疗效，可弥补单纯依赖形态学改变进行评价的不足。不同的MRI功能成像技术在不同分子亚型乳腺癌的预测性能中有一定的差异。DRISIS等^[33]研究发现定量DCE-MRI能够更好地预测三阴性乳腺癌NAC后的pCR，但却不能预测ER阳性/HER-2阴性型乳腺癌的治疗反应，可能是由于后者乳腺癌对NAC反应率低。而PARTRIDGE等^[11]结果显示治疗中期ADC的变化仅对Luminal型肿瘤有预测作用，且结合分子亚型和治疗中期ADC值变化的模型能进一步提高预测性能。

       MRI联合多参数模型较单参数模型能更好预测pCR的性能。LI等^[34]提出结合DWI的ADC值与DCE-MRI所测量的功能肿瘤体积特征的联合预测模型，结果显示，该模型不仅能够提高pCR的预测能力，也不同程度地提升了其在不同亚型乳腺癌中的预测性能。随后，该团队^[9]进一步提出一种联合功能肿瘤体积、最大直径、球形度等特征的MRI预测模型，其总体AUC可达0.81，同时在不同受体状态分层研究中的预测性能也得到了改善，其中HR阳性/HER-2阳性、HR阳性/HER-2阴性、三阴性亚组中AUC分别提升至0.88、0.83、0.82。SANTAMARÍA等^[35]结合分子亚型、治疗后/治疗前ADC比值以及MRI晚期强化特征建立了联合模型，结果显示与单参数模型相比，联合预测模型与乳腺癌NAC后pCR相关性最高，AUC为0.92，其中三阴性或HER-2阳性乳腺癌治疗后/治疗前高ADC比值及MRI晚期强化减低与pCR显著相关。

       无论是MRI单参数模型还是多参数联合模型，部分参数的获取存在一定的主观性以及局限性，加之不同分子亚型乳腺癌NAT后的MRI图像变化多样，均可能对最终研究结果产生一定的影响，因此需要更加精确的技术对病变进行全面、准确的分析。

3.2 基于MRI影像组学的NAT评估模型

       随着影像组学的出现，通过获取图像、分割病灶、提取和筛选特征、构建、验证和评估模型等步骤^[36]，提取图像中的高通量信息，捕捉人眼通常无法识别的图像信息，能够对病变进行全面、精准地分析与评价。现有研究显示基于MRI的影像组学模型可以有效预测乳腺癌NAT疗效，且不同分子亚型乳腺癌的疗效与不同组学特征相关。

       部分研究者通过肿瘤内部的影像组学特征进行预测，CHOUDHERY等^[37]基于NAC前MRI增强第一期图像3D纹理特征发现，HER-2阳性乳腺癌更高的球形度以及Luminal型乳腺癌更高的熵与NAC后获得pCR显著相关，而在三阴性乳腺癌中更低的熵与pCR有关。CHAMMING'S等^[38]通过提取乳腺癌患者NAC前T2WI以及DCE-T1WI的二维纹理特征，发现峰度与非三阴性乳腺癌NAC后的pCR相关。而部分研究者则通过联合瘤内及瘤周的影像组学特征进行分析预测，BRAMAN等^[39]通过评估乳腺癌NAC前肿瘤内部及周围DCE-MRI的纹理特征预测NAC后pCR的能力，结果发现其AUC为0.78，而且根据不同的受体状态能够进一步提高其预测能力，其中HR阳性/HER-2阴性肿瘤AUC为0.83，三阴性和HER-2阳性肿瘤联合队列的AUC为0.93。该团队^[40]还发现联合瘤内和瘤周的影像组学特征与HER-2新辅助靶向治疗后的pCR显著相关。同时，联合多参数MRI的影像组学模型也能提高预测性能。LIU等^[41]提出了一种联合NAC前多参数MRI（传统T2WI、DWI和DCE-T1WI）以及临床信息的新方法（即多参数MRI影像组学）以预测乳腺癌患者NAC后的pCR，结果表明与基于临床信息预测模型或多参数MRI预测模型相比，该模型具有更好的性能，若结合分子亚型，AUC进一步提升，在Luminal型及三阴性乳腺癌尤为显著。基于MRI的影像组学模型不仅可预测NAT后的pCR，也可预测对NAT不敏感的患者^[42]。XIONG等^[43]联合治疗前多参数T2WI、DWI和DCE-MRI的影像组学特征、HER-2状态以及Ki-67指数建立模型，以早期识别对NAC不敏感的患者，在独立验证队列中AUC可达0.935。

3.3 基于机器学习和深度学习的NAT评估模型

       随着人工智能的进一步发展，机器学习和深度学习可以用于计算机视觉，通过对图像信息进行高阶统计分析，将图像转换为数据，并允许对图像中的数据进行高通量分析^[44]，从而对病变进行分析及评估。与传统影像组学相比，深度学习不一定需要分割感兴趣区，减少了人工提取特征的步骤，且不需要预先定义特征，可从原始数据中自动学习，用大量数据完成更加复杂的任务^[45]。近几年，机器学习和深度学习在医学影像领域发展迅速，在乳腺癌NAT疗效评估方面也有越来越多的研究。

       CAIN等^[46]提取乳腺癌患者NAC前DCE-MRI图像中的529个影像组学特征，从中选择了重要特征，最后开发且验证了一个多变量机器学习模型，能够预测乳腺癌NAC后的pCR，且该模型与三阴性或HER-2阳性乳腺癌患者的pCR存在显著关联。CABALLO等^[47]通过分割肿瘤及瘤周区域、提取影像组学特征，开发并评估了一种4D机器学习模型，用于对NAC前DCE-MRI图像进行时空分析，从而预测pCR，当该模型进行特定分子亚型的训练时，不同分子亚型乳腺癌的预测性能均有不同程度的提高。BITENCOURT等^[48]通过提取HER-2阳性乳腺癌患者的临床和影像组学特征建立了一个机器学习模型，可预测该型乳腺癌NAC后pCR，其敏感度、特异度、准确率分别为86.5%、80.0%、83.9%。

       基于MRI的影像组学、机器学习和深度学习等新技术通过将病变图像信息转变为客观数据，避免了影像医生视觉评估的主观性，同时又避免了病理活检的有创性及取样误差，对病变整体进行全面、客观的无创性评估，将其应用于不同分子亚型乳腺癌的NAT疗效评估，能进一步提高MRI疗效评估的准确性及敏感性。但是，影像组学等新技术是一个相对新兴的领域，目前仍处于研究阶段，将其应用于临床实践面临着一定的挑战与困难，例如：传统影像组学方法中感兴趣区的分割耗时、费力，且需要操作者有丰富的临床经验，整体流程繁琐，不利于临床的大范围推广；机器学习和深度学习模型需要高质量的大数据样本用于预测模型的训练，目前国内外研究样本量通常较小，且样本量中不同分子亚型乳腺癌患者比例分配不均衡，对研究结果有一定的影响；除此之外，研究中不同MRI成像设备、扫描序列、采集参数以及图像处理等均需要进行标准化处理，以提升研究结果的可重复性以及稳定性。

4 小结与展望

       综上所述，MRI是评估乳腺癌NAT疗效的重要无创性手段，但存在视觉评估主观性、假阳性或假阴性等问题，对不同分子亚型乳腺癌评估的准确性亦存在差异。随着影像组学、机器学习、深度学习等技术的深入研究，能够进一步提升MRI预测不同分子亚型乳腺癌NAT疗效的性能，具有一定的发展前景。然而，目前国内外相关研究样本量较小，且多以单中心、回顾性研究为主，部分关键步骤缺乏标准化处理，所得结论缺乏一定的临床适用性及外推性。因此，未来可以基于不同分子亚型乳腺癌，联合MRI组学特征及深度学习等模型开展大样本、多中心、前瞻性研究，以期精准指导临床决策，解决临床实际问题。