0 前言

       癌症是世界每个国家导致人类过早死亡的主要死因，也是影响预期寿命的重要障碍^[1]。前列腺癌（prostate cancer, PCa）是全球男性中第二大最常诊断的癌症，占最常诊断癌症的7.3%，也是癌症死亡的第五大原因之一^[2]。早期诊断的PCa患者的五年生存率超过90%，而如果在晚期或高度转移期才检测到，生存率仅为30%^[3]。PCa常（70%～75%）起源于外围区域，少数（20%～30%）起源于过渡区，而起源于中心区域位置很少见^[4]。目前，用于建立PCa诊断和风险分层技术的临床检查有多参数磁共振成像（multi-parametric magnetic resonance imaging, mpMRI）、正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）、计算机断层扫描、经直肠超声引导下活检、直肠指检（digital rectal examination, DRE）、前列腺特异性抗原（prostate specific antigen, PSA）等，但这些技术部分具有显著的局限性。例如，DRE的假阳性率很高^[5]，而PSA是一种非特异性血液生物标志物，即使在没有PCa的情况下也可能升高^[6]，即使低水平也不排除存在高或中级PCa^[7]。此外，mpMRI读者间变异性和MRI靶向活检的变异性可能会引起异质性以及影响结果有效性。而影像组学技术的迅速发展为PCa的诊断和治疗提供了重要的途径和精准化治疗渠道，mpMRI影像组学通过将数字图像转换为可挖掘的高维数据，从图像进行肿瘤定量评估，反映肿瘤内组织病理学特征，并通过分析肿瘤强度、形状和异质性的定量特征^[8]，为PCa的检测提供新思路，从而避免不必要的活检，可应用于PCa侵袭性确定、监测治疗后复发情况、完善个性化治疗策略及提高预测结果。本文将对mpMRI影像组学在PCa诊断和治疗中的应用研究展开综述，为后续研究提供参考。

1 影像组学的概念

       影像组学的概念由学者LAMBIN在2012年首次提出^[9]。影像组学是指对高级定量信息的提取和分析，它利用表征算法将大量自动提取的成像数据转换为高维可挖掘的特征空间^[10]，为临床决策提供信息。影像组学主要流程有图像采集、感兴趣区的图像分割、图像特征提取和选择及分类、特征的筛选及降维、数据处理分析与预测建模的建立。影像组学研究背后的主要假设是，影像学特征捕获了肿瘤的不同表型差异，并且可能具有诊断、预后和预测能力^[11]。

2 影像组学在PCa的应用

2.1 影像组学在PCa诊断与鉴别诊断中的应用

       近年来，mpMRI一直被认为是PCa检测和风险分层的主要工具^{[12, 13, 14]}，mpMRI检查纳入疾病管理的所有阶段，包括筛查、辅助诊断、风险分层、指导治疗和治疗后评估。mpMRI可简要概括为将解剖序列（T1WI和T2WI）与功能序列相结合的方法。选择的功能序列包括扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）和动态对比增强（dynamic contrast enhanced, DCE）^[15]。在mpMRI中，T2WI提供了前列腺带状解剖结构的清晰描述；DCE利用恶性病变与周围前列腺组织之间的血管差异来促进靶标识别；表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）与扩散屏障的密度有关，并利用相对良性前列腺组织中较高的细胞密度和更复杂的细胞内微观结构来区分恶性病变，此外，ADC衍生的参数反映了肿瘤侵袭性^{[16, 17, 18]}。mpMRI能够提供形态和代谢学数据以及表征组织血管，显示出PCa检测的可能性^[19]。

       WOŹNICKI等^[20]通过回顾性研究191例接受前列腺mpMRI、联合靶向和系统融合活检的患者，通过手动分割ADC图和T2WI图，对整个前列腺和病灶区域提取影像组学特征，将影像组学模型与前列腺影像报告和数据评分系统（Prostate Imaging Reporting and Data System, PI-RADS）、PSA密度（PSA density, PSAD）和DRE模型相结合的集合模型，用于区分恶性和良性前列腺病变、临床显著和临床不显著的PCa方面均具有较高的性能[受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.889、0.844]，这表明当PI-RADS、PSAD和DRE结合使用时，其预测临床显著PCa比平均ADC更准确。赵莹莹等^[21]通过回顾性分析166例前列腺疾病患者的双参数MRI图像并结合相关临床指标构建影像组学特征的列线图，研究发现总PSA、游离PSA/总PSA的比值与PCa显著相关，表明肿瘤病灶的形状及体积是双参数MRI中重要的预测特征，但文章缺陷在于未对PCa患者病灶起源位置进行分类，缺乏外部验证且样本量小。有相关研究表明mpMRI的计算机辅助分析可以改善临床显著PCa的检测，例如CASTILLO等^[22]基于深度学习和影像组学从四个患者队列（共644名患者）中收集其mpMRI图像和病理学数据，其中一个队列用于开发深度学习模型和影像组学模型，两款模型均在其余三个队列组进行了测试，得出影像组学模型（AUC分别为0.88、0.91、0.65）在所有测试队列中的表现优于深度学习模型（AUC分别为0.70、0.73、0.44），使其成为检测临床显著PCa更准确的工具。mpMRI还能对PCa和非PCa组织进行分类，ALFANO等^[23]开发了一种基于影像组学的机器学习系统，通过组织学上具有临床意义的PCa，利用先前验证的配准算法映射到mpMRI，同时通过算法选择形状和大小匹配非PCa区域，以消除对形状和大小的偏差，得出仅在外围区域训练和测试的模型的性能低于中央腺体。MAKOWSKI等^[24]在双参数MRI基础上，通过85名Gleason评分为6分、7分和≥8分的PCa患者的T2WI、DWI图像（其中66名患者额外进行T1WI映射），基于随机森林、随机梯度提升、支持向量机和k-最近邻，分别对使用/不使用T1映射的特征进行训练，得出基于支持向量机区分3个不同Gleason评分组的效果最好（AUC为0.92），同时移除T1映射特征会导致随机森林（-0.16）和随机梯度提升（-0.25）的精度下降，并产生更高的泛化误差。此外，外围区域病变临床显著PCa的表型还可以使用影像组学方法量化，BLEKER等^[25]通过前瞻性研究262名接受前列腺mpMRI检查的PI-RADS得分为3～5分的外围区域病变、Gleason评分＞6分的临床显著PCa患者，训练集和测试集分别提取了171个病灶、91个病灶，使用自动固定感兴趣体积，基于多元特征选择、极端梯度提升与单变量特征选择和随机森林对DCE、T2WI、DWI图像进行研究，得出T2WI、DWI、DCE特征三者联合的模型最佳（AUC为0.87），而去除DCE特征后，AUC降为0.816，该研究开发的模型可能是传统视觉评估诊断PCa外围区域病变的宝贵补充。

       mpMRI已被广泛用于PCa的检测、定位和分期，而mpMRI影像组学为PCa研究人员提供了一种更有效的方法，可以通过融合模型可靠地检测MRI图像中的前列腺病变。JAMSHIDI等^[26]研究了32例PSA水平高并且前列腺活检诊断为良（66个）、恶性（36个）前列腺病灶的患者，从T2WI、DCE图像中分别提取181个良、恶性病灶影像组学特征，利用K-最近邻、人工神经网络、决策树和线性判别分析进行机器学习研究从而建立影像组学模型，结果表明T2WI比DCE图像检测PCa更有效，同时局部二进制模式特征、加速鲁棒特征分别在T2WI和DCE图像中具有最高的预测能力。URAKAMI等^[27]从44名PCa患者的MRI图像中提取101个病灶（包括低级别肿瘤和高级别肿瘤），按72∶29分为训练组和测试组，提取137个基于mpMRI图像（4个序列的16种图像）、970个基于直方图（10个阶段的DCE图像）的影像组学特征，利用支持向量机联合构建影像组学模型（AUC训练为1.000；AUC测试为0.985），发现基于mpMRI影像组学与基于DCE图像的直方图相联合的方法有可能将PCa分为低级别和高级别肿瘤。

       上述大量研究均表明了mpMRI影像组学对PCa的检测、分期及良恶性鉴别等方面有着重要作用。mpMRI基于新型影像组学技术和临床生物标志物体现了在患者风险分层中的潜力，在mpMRI中对PCa进行自动机器学习评估，为改善癌症检测和风险分层提供更全面的途径。但大部分研究存在样本量中等或偏少的局限性，特别对于PCa小病灶的分析存在弊端，日后的研究应扩大样本量以提高总体数据的稳定性。此外，PI-RADS评分由影像科医师主观获得，其结果主要取决于影像科医生的经验，手动分割受到观察者间变异性的影响，还需要进一步的多中心前瞻性研究来评估机器学习模型的临床表现。

2.2 影像组学在预测PCa侵袭程度中的应用

       PCa在早期阶段不会引起任何特定症状，早期通过DRE^{[28, 29]}或PSA水平升高^[30]从而高度怀疑为PCa，但这些情况并不是PCa所特有，也可出现在良性前列腺肥大、前列腺炎等疾病中^[31]。PCa侵袭性及良恶性程度的诊断及分类存在困难，必须依赖于这些非特异性检查，其中Gleason评分是衡量PCa侵袭性水平最广泛的指标，但mpMRI影像组学在预测PCa侵袭程度方面更具无创性。

       RODRIGUES等^[32]通过183名PCa患者的281个病变，基于双参数MRI图像的病变感兴趣体积中提取影像组学mic特征，从而开发监督机器学习模型，以预测PCa生物侵袭性，该研究发现从整个前列腺中提取特征对分割差异更稳定，产生的模型更好。ZHANG等^[33]回顾性研究140名临床显著PCa患者，基于T2WI、ADC及DWI图像分别从病灶内、病灶周围提取影像组学特征，使用血清总PSA水平联合影像组学标签RAD-score建立病灶内、病灶周围影像组学特征及临床因素的列线图，列线图的AUC、准确度、平衡精度和F1评分分别为0.96、0.94、0.95和0.95，患者的阈值概率高于0.06时，列线图在临床上是有用的；病灶周围及病灶内组合影像组学模型的AUC、准确度、平衡精度和F1评分（分别为0.94、0.83、0.80和0.87）均高于病灶内影像组学模型（分别为0.90、0.77、0.74和0.83），病灶周围联合病灶内组学特征提高了影像组学模型的辨别能力。基于MRI的影像组学具有较高的无创性及预测性，可以清楚地预测PCa病变的风险程度，并与功能MRI相结合，在评估是否存在囊外侵袭^[32]、预测PCa的风险程度^[33]、Gleason评分分级分组^[34]中具有较高的价值，是PCa诊疗的新兴技术。

       目前mpMRI影像组学在临床显著PCa患者中的研究不多，但将解剖序列与功能序列相结合的方法联合PSA等指标，对预测病灶内、病灶周围环境及侵袭性具有良好的效果，并且在活检之前进行mpMRI检测是PCa患者临床决策的基础。若每位患者仅评估一组MRI序列，可能无法评估影像组学特征的时间稳定性，未来应该更多地结合T1WI、T2WI、DWI和DCE及临床指标构建组合模型或列线图对PCa患者的瘤内、瘤周及淋巴结情况进行建模与验证。此外，上述研究并未对PCa患者的发病区域进行独立研究，但模型在不同解剖区域的性能可能会不相同。

2.3 影像组学在PCa治疗中的应用

       PCa的发病是隐匿的，大多数患者在初步诊断时已经处于PCa的中期至晚期，复发率和转移风险率高^[35]。因此，有效的指导治疗、治疗后评估及合适的方法预测疗效和延长患者生存期尤为重要。影像组学在癌症治疗中的应用已在多个部位广泛进行，如肺癌、结直肠癌、乳腺癌等^{[36, 37, 38]}，如今也存在应用于PCa治疗的研究，主要用于预测PCa的无进展生存期、手术治疗的疗效、放疗中的作用及部分靶向药物的效能等。此外，PCa治疗的主要问题还包括放射治疗分割方案的选择以及雄激素剥夺治疗的使用时间和持续时间。

       ZHONG等^[39]研究了91名T1-4N0M0均接受新辅助内分泌治疗继而放疗的PCa患者，基于mpMRI影像组学特征作为放疗后局限性PCa患者的预后因素，发现基于mpMRI影像组学具有预测局部PCa患者生化复发的潜力。JIA等^[40]回顾性分析经病理确诊的PCa患者191例，利用单因素逻辑回归和梯度提升决策树构建影像组学模型及利用Cox风险回归构建影像组学特征和临床病理危险因素结合的混合模型，并绘制列线图，基于影像组学和临床数据构建的混合模型在预测PCa患者无进展生存期方面表现出优异的性能（AUC验证为0.917；AUC训练为0.926）。XUE等^[41]提出基于MRI和直线加速器整合的MR引导放射治疗图像有助于影像组学分析以进行纵向治疗反应评估。SHI等^[42]通过回顾性分析91例接受放射治疗的PCa男性患者，并且有使用他汀类药物和omega-3补充剂阳性或阴性的记录，基于T2图像构建Omega-3/前列腺（AUC为0.70），Omega-3/外周（AUC为0.74），他汀类/前列腺（AUC为0.78）和他汀类/外周（AUC为0.72）模型来选择和分析病灶与药物使用相关的特定影像学特征，从而进一步证实了这两种药物对PCa患者治疗的相关性。TSANG等^[43]通过回顾性研究178名接受高剂量率近距离放射治疗的PCa患者，从而探索非恶性尿道狭窄发生率、狭窄形成与沿尿道长度的剂量分布及前列腺MRI影像组学特征之间的关系。该研究第一个表明前列腺MRI影像组学均匀性、对比度特征能够识别高剂量率近距离放射治疗后出现狭窄的患者，从而有效提高患者的生活质量。该研究不足之处是回顾性研究、样本数量少且数据来自单一机构。但这种使用影像组学作为预后工具的初步临床假设值得在多中心随机试验大环境中的更大独立样本量中进一步验证。

       上述研究均表明mpMRI影像组学模型在PCa患者无进展生存期预测、相关药物疗效及放射治疗中有着良好的效果，在临床应用中具有一定的优势，并且可简化临床工作流程，通过联合多序列图像提取最有价值的影像组学特征，有助于提高模型的质量。未来，还可以将多序列图像中提取的特征在多中心、前瞻性研究中进行验证，为临床应用提供更可靠的证据。

3 影像基因组学及其他影像组学新技术在PCa的应用

       影像基因组学是通过结合遗传和影像学数据来扩展影像组学。由于基因检测仍然昂贵、具有侵入性和耗时，并非所有患者都能使用，因此影像基因组学可能在提供与基因表达相关的准确成像替代物方面发挥重要作用，从而替代基因检测^[44]。从癌细胞中提取的核糖核酸和脱氧核糖核酸的高通量测序新技术有助于在基因型水平上表征PCa^[45]。PCa基因组学的最新研究，需要将PCa的异质性、肿瘤内修饰、克隆和亚克隆改变、微异质性、宏观异质性、多焦点性质以及肿瘤间异质性的概念在影像学和分子病理学之间相匹配，以确定临床意义^{[46, 47, 48]}。

       RADTKE等^[49]通过11例接受mpMRI且经直肠超声融合活检诊断为高危PCa并接受根治性前列腺切除术治疗的患者，使用样本的基因组特征对mpMRI的不可见与可见病灶信号进行Pearson相关性比较，并使用分层聚类评估肿瘤内异质性，该研究旨在将mpMRI、活检和基因组特征的多维图谱融合在一起，以比较来自活检部位的基因组信号，以及来自患者同一前列腺中周围和其他良性结节的基因组信号。ZAMBOGLOU等^[50]的研究包含了前瞻性训练队列（n=20）及外部验证队列（n=52）两个PCa患者队列，所有患者均接受⁶⁸镓-前列腺特异性膜抗原-11（⁶⁸Ga-PSMA-11）正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography, PET-CT）检查，术后获得组织学切片，同时基于⁶⁸Ga-PSMA-11 PET-CT衍生的影像组学特征，探索其是否能检测到病变，发现其中两个影像组学特征（局部二元模式大小区非均匀性归一化和局部二元模式小面积强调）在视觉上未知的PCa检测中表现出色（AUC为0.93），从而指导个性化治疗。但未来的研究还应该解决基于射频的PCa病变检测在临床常规工作流程中的实施，以减少遗漏病变的可能。FELICIANI等^[51]基于MRI-ADC和⁶⁸Ga-PSMA-11数据的逻辑回归统计模型，将低国际泌尿病理协会（International Society of Urological Pathology, ISUP）等级的患者与较高等级的患者区分开来，并评估特征在小轮廓变化下的稳定性，这项研究旨在评估两种成像技术相结合的益处，但由于MRI-ADC和⁶⁸Ga-PSMA-11 PET-CT上的一致病变数量较低，该文的结果只能作为概念证明。OU等^[52]通过回顾性研究196名初始经直肠超声引导检查的PCa患者，利用最小绝对值收缩和选择算子算法筛选组学特征及多元逻辑回归分析构建列线图预测模型，开发和验证基于超声图像的影像组学评分，用于PCa的活检前预测，从而减少不必要的活检。但该研究不足之处在于是一项回顾性研究，选择偏倚不可避免；并且研究的样本属于单中心，缺少外部验证；研究样本缺乏具有临床意义的PCa，从而无法开发另一个列线图来预测临床显著PCa的存在。

       上述研究基于MRI影像组学通过与经直肠超声、PET、PCa样本基因组结合构建的模型均有良好的效果，但PET与MRI结合影像组学评估病灶情况存在出入，将来应该深入研究进行验证。此外，除了目前临床实践中用于评估病变严重程度的单/多序列图像，其他生物标志物也可能为PCa患者预测结果提供补充信息，但还需要更广泛的研究来证实。未来，可以与PCa进展、靶点相关的一些重要蛋白质和基因生物标志物联合构建影像组学模型，为PCa患者提供更便捷、无创的精准诊断及个性化治疗途径。

4 不足与展望

       mpMRI被广泛用于有PCa风险男性的分诊测试，起着PCa分期的传统作用。而基于MRI的影像组学及影像基因组学作为研究PCa诊断与治疗的新兴技术，尚存在着不足之处。第一，大多数的研究属于回顾性研究，存在着选择偏倚；第二，部分研究样本量少并且来自单机构，缺乏外部验证，模型的适用性、普适性有待验证；第三，大量研究主要集中于对PCa的分期、良恶性鉴别及预测侵袭性等方面，对于PCa疗效、预后及无进展生存期等有待进一步研究。在未来的研究中，应更透明地解决基于影像组学模型的性能变异性、稳健性和可重复性，以实现广泛的临床应用。有必要进行更大规模的多中心研究，以减少选择偏倚对模型准确性的影响；可着重倾向于对临床显著的PCa患者的疗效、预后进行影像组学评估，从而优化决策和调整辅助治疗。

       综上所述，尽管mpMRI影像组学处于PCa的研究初期，但mpMRI影像组学研究从多模态医学图像中提取高通量和定量特征，并使用机器学习算法将其转换为与肿瘤病理生理学相关的高维可挖掘信息，这些特征有助于临床诊断和决策。mpMRI是一种可靠的临床工具，可用于评估可疑PCa患者的肿瘤性质、瘤内分化、肿瘤侵袭性及相关治疗决策等，通过影像组学这一新兴技术帮助可以提高PI-RADS的诊断性能。在未来，随着机器学习、深度学习的发展，有望将其深入广泛地应用于临床PCa的肿瘤筛查、检测、定位、分期、侵袭性评估、治疗决策辅助和患者随访中。