0 前言

       颅咽管瘤是一种起源于腺垂体残余或Rathke囊的良性肿瘤，最常见于鞍区，约占所有颅内肿瘤的 1.2%～4.6%，约占儿童颅内肿瘤的5%～11%。在5～14岁和50～74岁年龄段的发病率最高，呈双峰年龄分布^[1]。在之前的分类中，造釉细胞型颅咽管瘤（adamantinomatous craniopharyngioma, ACP）和乳头状颅咽管瘤（papillary craniopharyngioma, PCP）为颅咽管瘤的两个病理亚型，在2021版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类中，由于其临床资料、影像表现、组织病理学及基因表现的不同将其分为鞍区的两类肿瘤^{[2, 3]}。

       目前颅咽管瘤的治疗以手术为主，但是术后复发率高，全切后肿瘤的复发率约5%～30%，次全切除后肿瘤复发率高达31%～81%^[4]。与颅咽管瘤复发相关的因素有很多，如患者的性别、年龄、一般状况、临床表现、肿瘤的大小、位置、有无钙化、性质、病理类型，另外还与手术入路的选择、术者经验、切除程度相关，但亦存在争议^[5]。影像组学作为一个新兴学科^{[6, 7]}，是一种高通量的图像定量特征数据挖掘技术，把影像组学提取的数据信息与患者其他信息结合起来，将传统医学影像与精准医疗相结合，应用于临床帮助临床提高诊断能力，评估病变的预后 ^{[8, 9]}。然而，目前尚未有基于 MR影像组学模型预测颅咽管瘤术后复发的研究。因此本研究探讨使用影像组学方法构建复发模型的可行性，以确定复发性颅咽管瘤的影像组学标志物。

1 材料与方法

1.1 临床资料

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2021-KY-0020。回顾性分析2011年1月至2020年12月在首都医科大学附属北京天坛医院行颅咽管瘤手术切除治疗的患者病例，其中未复发患者手术均于2015年12月31日前完成，纳入标准：（1）显微镜下手术治疗且术后肿瘤病理证实为颅咽管瘤；（2）首次手术患者，术前未作相关治疗（放化疗、穿刺引流等）；（3）术前影像（MR平扫+增强）资料完整、图像清晰；（4）术后随访6个月以上复发及5年内未复发者。排除标准：（1）术后出现严重并发症或术后短期内死亡者；（2）术后未定期复查者。符合纳排标准的共164例，按7∶3比例随机分配为训练组和测试组，训练组115例，其中复发59例，未复发56例，测试组49例，其中复发28例，未复发21例。

       复发标准：临床上把肿瘤首次术后，随访中影像学发现肿瘤增大或（及）再次出现临床症状或症状进行性加重者均称为复发性颅咽管瘤^[10]；关于复发时间的定义为从首次手术之日起，首次完全或部分手术切除后6个月以上，影像学检查发现肿瘤或肿瘤明显生长的时间，有或没有相关的体征和症状^[11]。

1.2 检查方法

       164例MRI检查均用3.0 T MR扫描仪（GE Medical System Genesis-Signa，美国，30例；Siemens MAGNETOM Verio，德国，51例；Philips-Ingenia Cx，荷兰，9例；GE Discovery MR750，美国，13例；GE Medical System Signa Premier，美国，61例）。平扫序列包括轴位及矢状位T1WI、轴位T2WI。平扫结束后经肘前静脉手推注射Gd-DTPA（北京北陆药业股份有限公司），注射剂量为0.2 mL/kg，注射完毕后，立即进行增强扫描。

1.3 图像预处理

       由于MR图像采集的设备及参数不同，特征提取之前采用N4ITK工具包进行偏置场校正，纠正不同设备间磁场分布不均造成的影响；使用插值重采样工具包对图像进行预处理，将所有图像体素重采样为1 mm×1 mm×1 mm；以上步骤在3D Slicer（版本：4.10.2,https://slicer.org）软件完成。

1.4 感兴趣区分割及特征提取

       由两名具有5年以上神经影像诊断经验的医生使用3D Slicer软件，于轴位对比增强T1加权成像（contrast-enhanced T1-weighted imaging, CE-T1WI）上进行手动感兴趣区（region of interest, ROI）分割，如图1所示。用3D Slicer中的radiomics包对勾画的图像进行特征提取，提取的特征分为以下四类：一阶特征、形态学特征、纹理特征及小波特征。

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图1  感兴趣区勾画图。1A、1B、1C为术后复发组颅咽管瘤，1D、1E、1F为术后未复发组颅咽管瘤。
Fig. 1  Delineation of ROI. 1A, 1B and 1C are craniopharyngiomas in the postoperative recurrence group; 1D, 1E and 1F are craniopharyngiomas in the postoperative non-recurrence group.

1.5 影像组学特征可重复性分析

       采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评估特征提取的可重复性，从164名患者中随机选取47个患者的图像，由两名医师分别勾画并提取影像组学特征，据此计算ICC，ICC＞0.75被认为有较好的一致性。

1.6 特征筛选及预测模型的建立

       通过单因素分析、利用最小绝对收缩与选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）进行特征选择及降维，采用支持向量机（support vector machine, SVM）算法建立影像组学模型及临床模型，最后通过计算曲线下面积（area under the curve, AUC）及绘制受试者工作特征（receiver poerator characteristic curve, ROC）曲线来评价模型的预测效能。统计分析在 RStudio（版本4.1.2，https://rstudio.com）软件进行，P＜0.05认为差异有统计学意义。

1.7 统计学分析

       临床资料采用SPSS 22.0进行统计学分析，本研究采用双侧P值＜0.05为差异具有统计学意义。计数资料采用卡方检验进行比较；应用K-S检验计量资料的正态性分布，符合正态分布的采用均值±标准差表示，不符合正态分布的采用中位数表示，采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验比较两组间差别。

2 结果

2.1 影像组学特征筛选及模型建立

       经计算本研究的平均ICC为0.83，中位ICC为0.93，结果大于0.75，表示有较好的一致性。如图2所示。

       训练组数据经过单因素分析及LASSO回归特征降维，最终剩余7个与复发明显相关的影像组学特征（wavelet-LHL firstorder Kurtosis、wavelet-LHL glszm SizeZoneNonUniformity、wavelet-LHH glcm Idmn、wavelet-LHH ngtdm Contrast、wavelet-LLH firstorder Mean、wavelet-HLH firstorder Skewness、wavelet-HHL glcm JointEnergy），采用SVM算法基于这7个影像组学特征建模，并验证模型性能。在训练组中，影像组学模型预测颅咽管瘤术后5年内复发的AUC为0.767 [95%置信区间（confidence interval, CI）：0.649～0.816]，敏感度为77%，特异度为71%；使用完全独立的测试组数据对此模型进行验证并计算上述几项指标，结果显示在测试组中AUC为0.770（95% CI：0.657～0.898），敏感度为71%，特异度为86%，见表1。

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图2  两名医师勾画提取的影像组学特征之间的ICC。ICC：组内相关系数。
Fig. 2  Intra-class correlation coefficients (ICC) of radiomics features extracted by two doctors.

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表1  影像组学模型、临床模型的预测性能
Tab.1  Predictive performance of radiomics model and clinical model

2.2 基本临床资料

       纳入患者的临床资料包括患者年龄、性别、肿瘤的大小、性质、位置分型及是否合并脑积水；其中男95例，女69例，男女比例约为1.4∶1；年龄范围为1～69岁，中位年龄为22岁；术后5年内复发87例，未复发77例；MRI上提示合并脑积水患者77例；肿瘤呈实性7例，囊实性113例，囊性44例。位置确定采用QST分型法^[5]，其中Q型58例，S型45例，T型61例；手术全切除119，次全切45例。

       采用卡方检验比较两组间患者性别、肿瘤位置、脑积水率及手术全切率差别；Fisher's精确检验比较两组间肿瘤性质（实性、囊实性、囊性）差别，当P＜0.05时，用Bonferroni校正法进行组内两两比较，P＜0.0167为差异有统计学意义；由于肿瘤体积及患者年龄数据呈非正态分布，用中位数描述，采用Mann Whitney U检验比较两组间差异。单因素分析结果显示患者年龄（P=0.489）、性别（P=0.164）、肿瘤的位置分型（P=0.082）、是否合并梗阻性脑积水（P=0.067）及手术切除程度（P=0.692）与颅咽管瘤患者术后复发无显著相关性，肿瘤大小（P=0.009）及性质（P＜0.001）（实性、囊实性、囊性）与颅咽管瘤患者术后复发有相关性，复发组中肿瘤体积（中位数为12.2 cm³）大于未复发组肿瘤体积（中位数为9.0 cm³）；囊实性及实性颅咽管瘤复发率无显著差异，分别为62.8%、71.4%，囊实性及实性颅咽管瘤术后复发率明显高于囊性颅咽管瘤复发率（25.0%），差异有统计学意义（P＜0.001），见表2。

       将单因素分析P＜0.05的临床特征建模，训练组中临床模型预测颅咽管瘤术后5年内复发的AUC为0.714（95% CI：0.558～0.739），敏感度为43%，特异度为86%，在测试组中AUC为0.685（95% CI：0.546～0.818），敏感度为43%，特异度为89%，如表1所示。并绘制ROC曲线，如图3所示。

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图3  训练组和测试组的影像组学模型及临床模型的受试者工作特征曲线。3A：临床模型训练组；3B：临床模型测试组；3C：组学模型训练组；3D：组学模型测试组。AUC：曲线下面积。
Fig. 3  The receiver poerator characteristic curve (ROC) curves. 3A: The clinical model training group; 3B: The clinical model test group; 3C: Radiomics model training group; 3D: Radiomics model test group. AUC: are under the curve.

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表2  复发组与未复发组一般临床资料比较
Tab. 2  Comparison of general clinical data between recurrence group and non-recurrence group

3 讨论

       本研究基于颅咽管瘤术前CE-T1WI提取影像组学特征，通过LASSO回归进行特征选择及降维，采用支持向量机算法建立预测患者术后5年内复发的模型，研究结果显示，对预测颅咽管瘤术后5年内复发的研究，影像组学模型具有一定的效能，且不低于临床模型。虽然本研究模型对颅咽管瘤复发的预测效能一般，但也证明了影像组学模型预测颅咽管瘤复发的可行性。

3.1 相关研究现状

       颅咽管瘤术后复发仍是困扰神经外科的难题，虽然近年来颅咽管瘤手术全切率明显提高^[5,12]，但术后复发仍是难以避免的，并且复发性颅咽管瘤再次手术复发率及病死率明显高于首次手术^{[13, 14]}，有研究显示首次手术病死率为1.1%，而再次手术的病死率明显增高，为10.5%^{[15, 16]}，而生活质量随复发次数增加而降低^[17]。因此，临床对预测颅咽管瘤复发与否的方法有着明显的需求，然而传统影像学对颅咽管瘤复发的预测结果却不统一，如KIM等^[4]认为单纯鞍上肿瘤的复发率明显低于同时生长于鞍内肿瘤的复发率，与之相反，DUFF等^[18]则认为鞍内生长的肿瘤复发率低。

       2012年由LAMBIN等^[6]和KUMAR等^[7]提出并完善了影像组学的概念，近些年广泛应用于疾病定性、肿瘤分级或分期、疗效评估和预后的预测等，且在肿瘤的复发预测中取得了良好的结果，如LEONARDO等^[19]应用影像组学对垂体大腺瘤术后复发的预测，以及对肺癌、胰腺癌、乳腺癌的术后复发预测等^{[20, 21, 22]}；因影像组学的特征是从影像数据中提取出来的，因此其结果更加稳定、可靠、可重复性更强。所以此研究期待应用影像组学组建一个较为稳定、可靠、一致性较强的模型用于预测颅咽管瘤术后复发的研究。

3.2 相关研究结果

       目前影像组学在颅咽管瘤方面的研究较少，还没有应用影像组学预测颅咽管瘤复发的研究，2019年CHEN等^[23]发表了影像组学对颅咽管瘤的无创分子学诊断的研究，研究结果显示BRAF V600E的基因突变预测模型的AUC值大于0.9；2020年MA等^[24]应用影像组学术前对造釉细胞型颅咽管瘤周围粘连的预测，其预测模型的AUC值也大于0.7。本研究应用影像组学模型预测颅咽管瘤复发的AUC值为0.770，表明了影像组学在颅咽管瘤复发预测方向研究的可行性。

       神经外科医生认为，手术全切是降低颅咽管瘤术后复发的最根本原因，近年来提出了次全切除后加放疗的复发率等同于全切术后的复发率^{[25, 26]}；本研究中手术全切率与颅咽管瘤复发率无显著相关性（P=0.692），分析原因可能是本研究为单中心研究，病例选择存在一定的偏倚。且病例随访长约十年，可能存在手术设备及手术方法影响。另外本研究未随访术后是否进行了放疗，可能对结果产生影响。

       本研究中提取的组学特征均为小波特征，分析原因小波变换可以根据分析对象自动调节分辨尺度、放大图像局部细节，特别适合对图像进行多尺度的边界探测，还可以用来去除图像中的其他干扰成分，可能与相关病理研究中提到的肿瘤周围脑侵犯时影响肿瘤复发相关^[27]。

3.3 研究局限性

       本研究有以下局限性：（1）本研究为单中心回顾性研究且样本量小，存在一定的数据过拟合现象及病例的选择偏倚；（2）本研究只勾画并提取了轴位CE-T1WI一个序列组学特征，其他序列特征与复发是否相关需进一步确认。期待以后可以多中心收集患者数据，并勾画提取多个序列的组学特征，建立更加完善的模型以帮助临床诊断及治疗。

4 结论

       综上所述，基于CE-T1WI的影像组学模型对颅咽管瘤术后复发的预测有一定的效能，有助于颅咽管瘤患者的风险分层及个体化治疗方案的制订。