0 前言

       前列腺癌（prostate cancer, PCa）发病率呈逐年上升趋势，逐步成为影响我国中老年男性健康的首要问题^[1]。如何提高早期诊断率是PCa诊疗中面临的重要问题^[2]。国际泌尿病理协会（International Society of Urological Pathology, ISUP）2015年专家共识提出新Gleason分级分组（Gleason grade groups, GGG）系统，将PCa分为5级。GGG级别越高，PCa分化越差，肿瘤预后也越差^[3]。低级别PCa多为惰性肿瘤，可长期保持稳定，不需要积极处理^[4]。PCa的过度治疗可能导致尿失禁和勃起功能障碍等^[5]，因此准确分级尤为重要。目前，前列腺穿刺活检仍然是确诊PCa的金标准^[6]，同时也是准确分级的依据。前列腺穿刺活检易引起出血、血尿、发热、前列腺脓肿和败血症等并发症^[7]，故探索无创诊断方法成为近年来的研究热点。大量文献及共识中验证并认可了MRI在PCa中的诊断价值，以常规MRI评估GGG分级分组的文献表明，尤其是发生在前列腺增生背景下的PCa对比度欠佳。磁化传递（magnetization transfer, MTr）是一种基于自由池和结合池之间质子磁化交叉弛豫和交换的组织特异性对比机制^[8]。该技术可增加不同组织的对比度，突出感兴趣区（region of interest, ROI）信号，同时在定量分析、提供组织的特性方面具有巨大潜力^[9]。目前MTI在PCa的应用较少，基于T2WI与扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）序列结合MTI技术是否可以提高PCa诊断及分级分组能力尚不明确，因此本研究探讨在T2WI与DWI序列上结合MTI技术在PCa诊断及分级中的应用价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：科伦预审第（2019）289号。回顾性分析我院2020年12月至2022年1月因前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA）升高行MRI检查的患者病例201例。纳入标准：（1）病例资料齐全，包括病史、PSA结果、MTr图像；（2）MRI检查后1个月内行前列腺穿刺活检或根治切除术，并获得完整病理结果。排除标准：（1）图像伪影重，无法进行ROI勾画的病例；（2）MRI检查前已行手术或内分泌治疗的病例。

1.2 检查方法

       采用3.0 T MRI扫描仪（MAGNETON Prisma, SIEMENS A Tim+Dot System）和8通道相控阵线圈采集MR图像。扫描范围包括前列腺、精囊腺和尽可能多的毗邻结构。轴位脂肪抑制（fat saturation, FS）T2WI序列扫描参数：TR 3090 ms，TE 77 ms，层厚3 mm，激励次数2，FOV 20 cm×20 cm，采集矩阵320×240。DWI序列方位和范围与轴位FS T2WI相同，采用平面回波成像（echo planar imaging, EPI）序列获得，扫描参数：TR 3800 ms，TE 84 ms，层厚 3 mm，激励次数2，FOV 20 cm×20 cm，采集矩阵118×118，b值1400 s/mm²。自动生成ADC图。MTr脉冲分别施加在T2WI以及DWI序列上，分两次采集图像，一次未施加MTr脉冲，一次施加MTr脉冲。

1.3 图像后处理

       两名有5年以上工作经验的主治医师（医师1、医师2）在病灶最大层面进行ROI勾画，每次勾画3个ROI，避开病灶边缘，每个ROI位于病灶中心，其中医师1在患者行MRI检查一周之内进行2次勾画。最后取病灶最大层面3个ROI信号值的平均值作为该序列采集图像的信号值，同样方式对其他序列图像进行ROI勾画。计算MTR=M0-MS/M0×100%，M0为没有施加MTr脉冲的组织信号值，MS为施加MTr脉冲后的信号值。把所有患者按照病理结果良恶性分为良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia, BPH）组和PCa组；依据ISUP2015版前列腺评分系统，即5级评分系统（Gleason grade groups, GGG）^[10]，将所有PCa患者病理诊断进行分层，其中Gleason 6为GGG 1，Gleason 3+4为GGG 2，Gleason 4+3为GGG 3，Gleason 8为GGG 4，Gleason 9～10为GGG 5，所有PCa进一步分为2个组：GGG 1和GGG 2为低级别（low score, Ls）组，GGG 3、GGG 4和GGG 5为高级别（high score, Hs）组，并比较各组别之间磁化传递率（magnetization transfer ratio, MTR）。

1.4 统计学分析

       采用IBM SPSS Staistics 21统计软件进行统计学分析。符合正态分布的数据，两组间比较采用两独立样本t检验，以（x¯±s）表示；偏态分布的数据，两组间比较采用Mann-Whitney U检验以中位数和四分位数间距M（IQR）表示。使用组内相关系数（intra-class correlationg coefficient, ICC）评价同一名医生前后两次及2名不同医生测量MTR的一致性（ICC＜0.4为一致性差；0.4≤ICC≤0.75为一致性较好；ICC＞0.75为一致性高）。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析各序列识别PCa及高级别PCa的诊断效能并采用DeLong检验比较不同组别ROC曲线性能差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本资料

       最终134例患者纳入本研究。其中91例BPH，43例PCa（Ls 11例，Hs 32例）。各组间年龄差异无统计学意义（P=0.50）。PCa组癌灶长径均值为（27.95±12.34）mm，Ls与Hs癌灶组差异无统计学意义（P＞0.05；表1）。

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表1  前列腺各组间年龄以及癌灶长径比较
Tab. 1  Comparison of age and cancer length among different groups

2.2 MTR一致性评价

       一致性检验结果提示同一名医生前后两次及2名不同医生间的MTR测量结果一致性较好（表2）。

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表2  MTR测量结果一致性评价
Tab. 2  Consistency evaluation results of MTR measurement

2.3 基于T2WI与DWI的MTI在PCa诊断中的应用

2.3.1 施加MTr前后PCa诊断效能分析

       DWI序列在施加MTr后AUC提升（MTr前AUC=0.779，MTr后AUC=0.850），DeLong检验显示差异有统计学意义（P=0.046）。T2WI序列在施加MTr后AUC亦有提升，（MTr前AUC=0.635，MTr后AUC=0.738），DeLong检验显示差异无统计学意义（P=0.145）。详见表3和图1。

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图1  施加MTr前后PCa诊断效能分析。1A、1B：分别为T2WI与DWI对PCa的ROC曲线。T2WIs、DWIs分别代表施加MTr后的T2WI、DWI。MTr：磁化传递；PCa：前列腺癌；DWI：扩散加权成像；ROC：受试者工作特征。
Fig. 1  Analysis of PCa diagnostic efficacy before and after MTr. 1A and 1B: ROC curves of PCa on T2WI and DWI, respectively. T2WIs and DWIs represent T2WI and DWI after applying MTr, respectively. MTr: magnetization transfer; PCa: prostate cancer; DWI: diffusion-weighted imaging; ROC: receiver operating characteristic.

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表3  施加MTr前后DWI与T2WI的前列腺癌诊断效能以及DeLong检验
Tab. 3  Diagnostic efficacy of each sequence in prostate cancer without & with MTr pulse and Delong test

2.3.2 BPH和PCa的MTR比较

       BPH与PCa组基于T2WI序列的MTR差异无统计学意义（P=0.06）；而基于DWI序列的MTR则PCa组高于BPH组，差异具有统计学意义（P=0.01；表4、图2）。

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图2  BPH及PCa组MTI伪彩图及DWI图。2A、2B：分别为BPH及PCa（GS=6）的MTI伪彩图，显示PCa信号高于BPH；2C、2D分别为对应的DWI（b=1400 s/mm²）图。BPH：良性前列腺增生；PCa：前列腺癌；GS：格林森评分；MTI：磁化传递成像；DWI：扩散加权成像。
Fig. 2  MTI pseudo-color images and DWI in BPH and PCa groups. 2A, 2B: MTI pseudo-color images of BPH and PCa indicate that PCa signal is higher than BPH; 2C, 2D: The corresponding DWI (b=1400 s/mm²) images respectively. BPH: benign prostatic hyperplasia; PCa: prostate cancer; GS: Gleason score; MTI: magnetization transfer imaging; DWI: diffusion weighted imaging.

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表4  前列腺增生与前列腺癌的MTR比较
Tab. 4  MTR Comparison of prostatic hyperplasia and prostatic carcinoma

2.4 基于T2WI与DWI的MTI在高级别PCa识别中的应用

2.4.1 施加MTr前后高级别PCa识别效能分析

       DWI施加MTr后，高级别PCa的诊断效能明显提升（MTr前AUC=0.697，MTr后AUC=0.818），DeLong检验显示差异有统计学意义（P=0.004）。T2WI序列高级别PCa识别效能均较低，施加MTr前后AUC分别为0.523及0.544，DeLong检验显示差异无统计学意义（P=0.141）。详见表5及图3。

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图3  施加MTr前后高级别PCa识别效能分析。ROC曲线分别显示T2WI（3A）与DWI（3B）对高级别PCa的识别效能，T2WI、DWI分别代表施加MTr前的T2WI、DWI，T2WIs、DWIs分别代表施加MTr后的T2WI、DWI。MTr：磁化传递；PCa：前列腺癌；ROC：受试者工作特征；DWI：扩散加权成像。
Fig. 3  High level PCa recognition efficiency analysis before and after applying MTr. ROC curves shows the recognition efficiency of high level PCa on T2WI (3A) and DWI (3B), respectively. T2WI and DWI respectively represented T2WI and DWI before MTr, while T2WIs and DWIs respectively represented T2WI and DWI after MTr. MTr: magnetization transfer; PCa: prostate cancer; ROC: receiver operating characteristic; DWI: diffusion weighted imaging.

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表5  MTI对Ls与Hs的诊断效能分析及DeLong检验
Tab. 5  Diagnostic efficacy analysis of MTI for Ls & Hs and DeLong test

2.4.2 低级别PCa和高级别PCa的MTR比较

       Ls与Hs组基于T2WI序列的MTR差异无统计学意义（P=0.141）；Ls组基于DWI序列的MTR高于Hs组，差异具有统计学意义（P=0.004）。Ls及Hs组MTR比较结果详见表6及图4。

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图4  Ls及Hs组的MTI伪彩图及DWI图。4A、4B：分别为Ls（GS=3+4）以及Hs（GS=4+5）MTI伪彩图，显示Hs组的MTR值较Ls组有所下降；4C、4D：分别为对应的DWI（b=1400 s/mm²）图。Ls：低级别组；Hs：高级别组；MTI：磁化传递成像；GS：格林森评分；DWI：弥散加权成像；MTR：磁化传递率。
Fig. 4  MTI pseudo-color map and diffusion weighted imaging (DWI) figures of Ls and Hs group. 4A, 4B: Ls and Hs MTI pseudo-color charts respectively, indicating that the MTR value of Hs group is decreased compared with Ls group. 4C, 4D: The corresponding DWI (b=1400 s/mm²) figures. Ls: low score group; Hs: high score group; MTI: magnetization transfer imaging; GS: Gleason score; DWI: diffusion-weighted imaging; MTR: magnetization transfer ratio.

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表6  低级别PCa与高级别PCa MTR比较
Tab. 6  MTR comparison of low score PCa and highscore PCa

3 讨论

       GLOBOCAN研究发现^[11]，我国PCa发病率远低于欧美国家（美国75.7/10万、法国99.0/10万、中国6.59/10万），但死亡患者全球占比却远高于西方国家（中国14.5%、美国8.0%、法国2.5%）。一项多中心（北京、上海、广州）研究资料显示，我国仅1/3的PCa初诊患者属于非临床显著癌，多数患者初诊时已处于中晚期，预后较差^[1]。因此，PCa的早期诊断和准确分期尤为重要。MRI目前已成为PCa的诊断最重要的依据^[12]。美国国家综合癌症网络（National Compre-hensive Cancer Network, NCCN）推荐PCa诊断使用多参数MRI（multi-parameter MRI, mp-MRI）扫描，随着MTI等MRI新技术的发展，其广度及深度被不断拓展。为更好地探索MTI技术在前列腺的应用价值，本研究在T2WI与DWI序列的基础上施加MTI技术，分析BPH与PCa、高低级别PCa的磁化传递特性。研究发现BPH与PCa的MTR在DWI上具有显著差异，而在T2WI序列上差异不具有统计学意义；低级别PCa相较于高级别PCa具有更高的MTR。这对于PCa患者的早发现、早治疗、改善患者预后以及降低医疗成本具有重要意义。

3.1 MTI用于PCa的可行性与稳定性

       MTr是指自由施加偏共振射频时，大分子结合的质子被磁化饱和，自由水的质子与大分子结合水的质子之间的相互作用^[13]。通过MTr效应将饱和效应转移到自由水的质子，导致自由水组织信号下降^[14]，通过MTR参数可测量组织内相关的自由水质子和大分子的磁化交换效能，并客观地反映组织结构变化。MTR的绝对量不是组织的基本属性，而是取决于MTr脉冲和脉冲序列的实施细节。正因为如此，MTR不能作为一个完全定量指标来使用^[9]。水分子的减少以及胶原蛋白的增加，会导致MTR升高^{[15, 16]}。目前该技术广泛应用于神经系统疾病诊断，尤其在多发硬化、癫痫等疾病^[17]。研究证实MTR在高低级别胶质瘤鉴别上亦具有诊断价值^[18]，但在前列腺的应用尚处于起步阶段。

       MTI技术主要特点是增加对比度和提高组织特征^[17]，本研究在T2WI与DWI序列上施加MTI技术，134例入组患者均获得高质量前列腺图像。KIM等^[19]对比三维磁化传递对比时间飞跃（three dimensional magnetization transfer contrast time of flight, 3D-MTC-TOF）法与常规三维时间飞跃（three dimensional time of flight, 3D-TOF）法对脑血管分支的显示指出，3D-MTC-TOF法对1～2级分支及3～4级分支的显示率分别为100%、73%，而后者的显示率为69%、14%，可见3D-MTC-TOF法对大脑血管分支尤其是远端分支的显示率明显优于常规3D-TOF法，研究证实MTI技术有助于提高图像对比度，我们的研究也证实了这一点。DUAN等^[20]的一项关于MTR用于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的研究，证实AD患者随着病程进展，MTR逐渐降低，不同受试者间正常白质区域的MTR差异无统计学意义。本研究也证实了MTR的可重复性。我们比较了同一名医生前后两次勾画以及两名不同的医生分别勾画MTR结果的一致性。结果显示总体上一致性较好，ICC值均大于0.5。同一名医生勾画结果略优于两名不同的医生，且BPH组的一致性最好，Ls组次之，Hs组最低。分析原因可能为：增生的范围最易识别，而随着PCa级别的升高，病灶异质性增加，形态、轮廓及信号愈加复杂，同一名研究者或不同研究者ROI选取范围受主观判断影响会有一定差异。BPH病灶组织学改变与正常组织比较区别相对较小，小范围ROI勾画区别不足以影响诊断，但PCa组织病理改变较大，而且随着PCa GGG组的升高，病灶异质性增加，形态、轮廓及信号愈加复杂，边缘病灶识别微弱区别足以影响结果。

3.2 MTI在鉴别BPH与PCa中的价值

       本研究结果显示，施加MTr后T2WI与DWI的PCa诊断效能均有所提升，且DWI诊断效能高于T2WI。施加MTr后，MRI图像对比度及细节辨识度明显改善，进一步促进了诊断效能的提升，这与HAIDER等^[17]的研究相似。根据前列腺影像报告和数据评分系统（Prostate Imaging Reporting and Data System, PI-RADS）V2.1^[21]，PCa的诊断主要依赖T2WI及DWI评分，移行带癌以T2WI评分为主，外周带癌以DWI评分为主，可以据此推测外周带癌DWI诊断效能高于T2WI。本研究对癌组病灶的进一步分析发现，移行带癌占比仅为18.6%，符合上述推测。在高级别PCa的研究中发现，施加MTr后T2WI与DWI的AUC较前提升，分别为0.544及0.818。GONG等^[22]基于MRI组学预测高级别PCa的研究结果与本研究类似，T2WI的诊断效能（AUC=0.523）逊于DWI（AUC=0.697）。我们推测随着PCa恶性程度升高，病灶异质性增加，反映水分子弥散受限程度的DWI优势进一步提升，则展示出其卓越的诊断性能。

3.3 MTI在PCa诊断及分级中的价值

       GGG作为PCa患者新的分级系统，具有明显的优势：（1）其能更准确预测肿瘤生物学行为；（2）GGG极大减少了因临床医师或患者误解而导致的对惰性PCa的过度治疗^[23]。根据GGG可知PCa随着级别的增加，腺体组织的破坏增加，结构的完整性越来越差。MTI是一种对大分子变化敏感的MRI技术。与BPH相比，早期PCa的恶性增殖将导致细胞的异质性、间质基质和管腔空间发生变化，从而细胞密度增加，MTr效应随之增加。而随着PCa级别的增高，肿瘤细胞凋亡增加，组织结构破坏增加，导致细胞膜大分子蛋白结构改变或者破坏，从而MTr效应随之下降，MTR随之降低。

       根据PCa预后以及GGG，本研究将Gleason 3+4划分到低级别组，而将Gleason 4+3及以上病例分到高级别组。Ls组前列腺多数腺体结构良好，而Hs组多数腺体结构不良，或伴有坏死，或缺乏腺体结构^[10]；因此Hs组前列腺组织结构破坏更多，组织完整性更差，根据MTI原理，Hs组的MTR相较于Ls组会有所下降。我们的研究结果证实：BPH组MTR（9.66%±3.84%）低于PCa组MTR（12.40%±5.26%）；PCa的Ls组MTR（16.59%±7.02%）高于Hs组MTR（10.96%±3.64%）。KUMAR等^[24]的研究结果表明，PCa患者外周带平均MTR（8.29%±3.49%）显著高于正常患者MTR（6.18%±3.15%）。BARRETT等^[25]也证实了前列腺外周带和中央带肿瘤的MTR高于正常前列腺组织，这与本研究结果类似。同时BARRETT等认为MTR不能区分Gleason 6和Gleason≥3+4的PCa。分析原因：一方面本研究在分组处理上更加合理；另一方面可能和样本量的大小有一定的关系。后期可增加各级别PCa样本量加以验证。

3.4 MTI的序列分析

       MTI技术已广泛应用于全身多个系统^{[15,26, 27]}，且基于扫描部位以及疾病特点选择了不同的序列进行研究。NCCN推荐将mp-MRI扫描用于PCa诊断，且T2WI及DWI为关键序列^[28]。因此本研究选择T2WI和DWI序列行MTI扫描。结果表明在T2WI序列上，各级PCa与BPH之间，MTR差异无统计学意义，而在DWI序列上，MTR表现出显著差异。但KUMAR等^[24]的研究却认为，基于T2WI序列的MTR在外周带PCa的诊断具有统计学意义。分析原因可能为：（1）样本量大小不同，KUMAR等的研究样本量相对较小，仅有20例；（2）ROI勾画范围差异，KUMAR等的ROI勾画范围为外周带，而本研究将移行带和外周带PCa合并分析。

       此外，何金龙等^[18]基于梯度回波T1WI序列研究证实脑高级别胶质瘤的MTR低于低级别的胶质瘤。林锦江等^[29]基于梯度回波T1WI序列发现MTI对克罗恩病（Crohn^,s disease, CD）肠道纤维化程度进行定量评估具有可行性。研究表明骨骼是复合层级结构，主要由Ⅰ型胶原（40%）、羟基磷灰石（45%）和水（15%）组成^[30]。谭辉等^[31]利用梯度回波T1WI序列发现MTI可以检测出骨质疏松患者骨量的变化。MEHRABIAN等^[32]则利用梯度回波T1WI序列发现MTR值可以定量反映脑组织的完整性，较好地检测组织中的自由水质子磁化率变化的效能。综上，笔者猜想，首先，与自旋回波序列T2WI相比，MTI在基于梯度回波序列的T1WI以及DWI上具有更好的稳定性；其次，DWI序列特点使得其对于细胞的异质性以及组织结构的复杂性更加敏感。因此，与T2WI序列相比，我们在DWI序列上获得了具有统计学意义的结果。

3.5 本研究的局限性

       本研究存在的局限性：（1）本研究纳入的PCa样本量较小，可能会造成结果误差；（2）PCa组未进一步行分区研究，由于移行带和外周带的结构差异可能会对结果造成一定影响。

4 结论

       综上所述，MTI技术作为一种无创的PCa分级手段，有助于提升DWI序列的PCa诊断效能，同时能进一步提高其识别高级别PCa的能力；DWI-MTR在PCa诊断及分级中存在巨大潜力。