0 前言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种发展迅速的神经退行性疾病，近二十年来发病率和流行率显著增加^[1]。PD除了运动缓慢、静止性震颤等运动症状外，还与多种非运动症状息息相关^[2]。研究表明，认知障碍在PD患者中的发病率是健康人的六倍^[3]，严重影响了患者的生活质量^[4]，给家庭带来沉重的经济负担^[5]。

       PD认知障碍（PD with cognitive dysfunction, PD-CD）包括PD轻度认知障碍（PD mild cognitive impairment, PD-MCI）和PD痴呆（PD dementia, PDD）^[6]。目前PD-CD的病理生理学机制并不明确，在治疗上多使用多巴胺改善运动障碍，但仅可以改善部分认知功能障碍^[7]，因此要实现更好地治疗PD-CD这一目标，对其病理生理学的清晰认知必不可少。目前临床上普遍采用神经精神量表来进行PD-CD的诊断，但是这些量表存在患者不配合等不可控因素，不能客观诊断认知障碍。而神经影像学可以对脑组织结构、形状、密度、功能进行客观评价，以分析或预测认知功能的异常。近年来，神经影像学及其后处理技术不断进步，通过颅脑MRI研究脑灰质、白质、结构和功能变化，可以精准识别PD-CD的发生发展，对帮助临床实现更好地治疗PD-CD这一目标有重要意义。

       本文对目前国内外常用的PD-CD患者脑结构及功能测定的方法进行综述，主要包括：基于体素的形态测量学（voxel-based morphometry, VBM）、基于表面积的形态测量学（surface-based morphometry, SBM）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、静息态功能MRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI），总结不同的影像学手段诊断PD-CD的优势、不足与未来发展方向，以帮助PD患者诊断认知功能下降及预测下降趋势，提高患者生活质量。

1 VBM

       VBM可以对大脑结构、形态进行自动测量。将空间标准化处理得到的图像进行分割得到灰质、白质、脑脊液，再进行平滑处理，并多次校正，在考虑大脑形态差异的同时，检测区域灰质、白质体积的差异。目前VBM已广泛用于研究PD-CD患者脑灰质体积改变，大部分研究结果表明PD患者存在局部脑组织灰质体积减小，例如额叶、颞叶、顶叶^{[8, 9, 10]}，但是灰质体积减小的范围存在差异，例如OH等^[9]的研究结果显示灰质体积减小的脑组织范围更大，不局限于额叶、颞叶、顶叶，还包括边缘系统和皮层下脑灰质。

       对无认知障碍的早期PD患者进行纵向研究，若随访时间内发现PD认知功能正常（PD with normal cognitive, PD-NC）患者出现MCI，这一类患者统称为PD-MCI转换者。WEN等^[10]研究发现PD-MCI转换者灰质体积减小区域为额叶认知功能相关区域，且症状与额叶认知障碍密切相关，PD-MCI转换者的注意力、工作记忆和执行能力等显著差于PD-NC。ZHOU等^[11]在上述研究结论基础上，还发现PD-MCI转换者的灰质体积存在双侧额叶渐进性萎缩及颞叶萎缩，并发现颞叶持续萎缩将导致记忆力障碍加重甚至发展为痴呆。因此推断PD患者的双侧额叶灰质萎缩和颞叶灰质萎缩可能是PD-NC转化为PD-MCI的影像学标志。DONZUSO等^[12]对PD-MCI患者灰质体积的减小和神经心理学表现进行回归分析，结果发现存在特定认知领域的相关脑区明显受累，表现为Stroop效应的正确认知时间与额下回体积呈负相关，楔前叶体积与准确性相关性能呈负相关。NOH等^[13]同样表明PD-MCI患者神经心理学特征和灰质体积具有相关性，研究发现与PD-NC患者相比，PD-MCI患者的语言记忆障碍是PD患者早期认知障碍的表现，且与后皮质区域有关。上述研究结果表明，特定认知领域的相关脑区灰质体积减小可以作为PD-MCI的潜在成像标志物。

       此外，目前也有研究发现存在部分脑区灰质体积增加的情况^[14]。ZHOU等^[11]的研究发现并非所有PD-MCI患者都表现为灰质体积减小，部分患者存在特定区域灰质体积增加的情况，这也表明了PD-MCI患者萎缩模型的异质性，且VBM检测到的脑萎缩在PD-MCI中可能不那么突出，这种情况可能和患者的年龄、病程、情绪等存在联系，具体原因仍需要进一步探索。

       PDD是PD-MCI的常见并发症^[15]，在确诊PD后15年内患痴呆症的PD患者的累计比例接近80%^[16]，PDD的痴呆特征为执行、视觉空间和注意力受损。颞上叶、额下叶和岛叶的功能与听觉过程、面部识别、社会认知过程、情绪感受和语言整合等认知功能密切相关，通过VBM研究发现与HC相比，PDD患者比PD-MCI患者及PD-NC患者存在范围更广的颞叶、额叶以及左顶叶灰质体积减小^[17]，并且病程与左额叶的灰质体积减小呈负相关^[18]，整体认知情况更差。此外一项元分析^[19]发现，在与PD-NC比较中PD-MCI患者左额叶、左颞叶、额下叶和岛叶的灰质体积减小，PDD患者右侧额叶区域也明显减少。根据上述研究结果推断从单侧到双侧额叶-边缘-颞区灰质体积减小可能是PD-MCI到PDD进展的指标，这种进展可能代表了PD的病理生理进展模式。还有学者研究发现，PD患者顶叶灰质异常与视觉、幻觉有关，这些改变也可能会增加PDD的风险^[20]。

       VBM是一种客观检测灰质体积改变的影像分析技术，自动化处理方便快捷，在上述研究中，可以发现VBM对于PD-MCI患者的灰质萎缩可能不够敏感和特异；但在对PDD患者灰质改变的研究中，虽然研究侧重点和减少的脑灰质区域有所不同^{[21, 22]}，但PDD认知障碍患者均表现出颞叶及额叶等灰质体积明显减小，且与PD认知功能下降之间存在强相关性。所以VBM可以作为分析PD-CD持续进展的有效测量手段。

2 SBM

       SBM是利用计算机模型将皮层表面分割、重建来分析皮质厚度改变，以检测大脑结构的细微区域变化，并研究这些细微变化与病理变化的相关性^[23]、识别认知障碍及痴呆的潜在生物标志物，目前广泛应用于PD当中^[24]。

       虽然PD-MCI患者灰质损失模式存在异质性、多样化^[25]，但是大量研究均表示额叶和颞叶皮层厚度的减小是PD-MCI患者的MRI特征^{[26, 27]}，无关乎灰质损失模式的异质性，攻击和躁动与颞叶皮质变薄密切相关，PELLICANO等^[28]在研究中也得出了相似结论，且颞叶皮质变薄程度与攻击和躁动严重性有关。进一步预测变量发现，只有额叶皮质变薄与神经精神量表评分相关，所以可以推断颞叶和额叶皮质变薄，尤其是额叶皮质变薄会独立导致PD患者的神经精神症状。在样本量大的PD患者队列研究中也发现相似的萎缩模式，即右侧颞叶皮质变薄，并证实了PD-CD患者皮质首先变薄的脑区是颞叶皮质。除了颞叶和额叶以外的其他脑区也与神经精神状态存在着相互影响，参与编码言语记忆形成的左梭状回变薄与PD患者的言语记忆能力降低相关^[29]，因此认为左梭状回皮质变薄可能是PD-MCI患者语言记忆障碍的形态学标志。此外，对于PD-MCI患者的双侧额叶和左侧岛叶、丘脑等区域，男性通常表现出比女性更严重的灰质改变，而在中枢神经系统区域，女性的灰质改变更严重^[30]，即PD的发展可能涉及不同的病理机制，有待进一步研究。

       在纵向研究中发现，由PD-MCI发展为PDD的患者可观察到从后皮质区域延伸到额叶区域的皮质变薄，结果表明，皮质变薄，尤其是额叶纹状体区域的皮质变薄是识别认知障碍患者存在持续认知功能下降的高风险生物标志物^{[31, 32]}。同时越来越多的证据表明，各种疾病导致的进行性神经退化的大脑区域改变可能与阿尔茨海默病的病理过程相类似^[33]，对具有认知能力的PD患者应用经过验证的阿尔茨海默病脑萎缩的空间模式时，结果表明海马体和顶叶-颞叶皮层参与PD-CD的长期下降，阿尔茨海默病脑萎缩模式可能是PD认知衰退的临床前生物标志物^[34]。

       SBM和VBM一样是全自动且客观的分析大脑灰质结构影像分析技术，但是后处理时间较VBM长。在后处理结果上，据上述研究可以发现，SBM检测到的灰质改变在认知障碍早期阶段，可能比VBM分析得到的灰质改变更灵敏，可以更好地应用于PD-MCI患者灰质损失模式中，所以可以采用SBM检测灰质厚度变化来预测PD-MCI患者的病理改变。

3 DTI

       DTI是一种无创伤显示脑白质纤维微观结构、形态及密度等信息的新兴扩散成像技术。其扩散参数部分各向异性（fractional anisotropy, FA）、平均扩散率（mean diffusivity, MD）等可以对脑白质纤维进行量化，反映其细微结构变化。DTI目前在中枢神经系统诊断中的应用越来越广泛^[35]。其中FA的减小和MD的增加已被提议可以作为检测神经退行性疾病患者早期微观结构白质损伤的敏感成像指标，同样也广泛地应用在PD-CD的诊断中。

       研究人员认为，DTI可以在临床试验中评估疾病的进展^[36]，PD-CD患者比没有认知障碍的PD患者白质结构损伤更严重^[37]。INGUANZO等^[38]调查发现与HC相比，PD-MCI患者白质损伤更严重，左额枕下束、皮质脊髓束、上下纵束中均检测到FA减少，同时白质结构网络连接显示涉及颞、枕区等37个白质连接区的连接强度降低，这种白质连接功能的改变与PD的早期认知缺陷显著相关，表现为执行能力下降，特别是以额叶纹状体连接减少为著。此外，有研究表明在PD-CD的最初阶段，中央白质区域MD特异性增加，此时FA没有明显变化、灰质体积没有明显减小。所以在PD-CD的患者中，MD的增加可能早于FA、灰质体积减小的发生。同样有纵向研究发现在基线时间内，早期PD患者与HC相比，MD明显更高。所以与测量灰质体积改变相比，脑白质微结构的变化可能是PD-CD的早期影像学标志^[39]。

       与PD-NC患者相比，PDD患者存在轴突变性，胼胝体、辐射冠和扣带内MD显著增加^[38]；与PD-MCI患者相比，PDD患者存在更广泛的白质纤维改变，特别是在额颞顶叶纤维束中^[40]，患者注意力和执行能力显著下降。所以可以推断MD的增加与注意力和执行能力的显著受损密切相关，当白质损害达到无法代偿的程度时，认知障碍会更严重。但是还有研究表明早期PD认知正常患者MD也高于HC组，MD的增加无关乎认知状态^[41]。所以有必要进行进一步的研究，以深入了解白质损伤在预测PD-CD发展的潜在作用。

       DTI检测的图像质量好、扫描时间短、对白质微观结构改变更为敏感，可以在SBM、VBM观察到灰质改变之前发现白质结构改变，比其他检测手段能更好地应用于早期PD-MCI的诊断中，但是国内用此检测手段的研究较少，以后可以有大量的研究来确定DTI在中国人群中诊断PD-CD的使用效能，以确定DTI作为PD患者中认知障碍病理学的敏感生物标志物的临床效能。

4 rs-fMRI

       rs-fMRI是通过测量内在血氧水平依赖性低频信号波动，检查不同大脑网络功能活动的一种可靠、可重复地探索不同脑网络中功能活力的检查方法^[42]，具有较高的空间和时间分辨率，可以观察某一刻的信号改变。目前多数研究认为PD的发病是由于大脑中多巴胺递质减少引起的，而脑内神经递质的改变会影响rs-fMRI测量大脑活动，PD患者多巴胺的丢失与功能性大脑网络活动的改变存在相关性。所以使用rs-fMRI来调查PD-CD的神经基础已成为热点议题^{[43, 44]}。

       rs-fMRI数据分析方法多样，其中基于种子点和感兴趣区的功能连接近年来已广泛应用于神经病理学机制的研究。研究表明，额叶区域的多巴胺功能障碍与认知障碍有关、后皮质和颞叶内的胆碱能功能障碍可以导致视觉空间功能和语义流畅性的严重缺陷以及痴呆症认知能力进一步下降。默认模式网络参与高级认知功能^[45]，PD-MCI患者默认模式网络功能受损。一项关于rs-fMRI的元分析同样表明，PD-CD患者认知网络区域的连接减少最突出的是默认模式网络，包括后扣带回皮质、楔前叶、内侧前额叶皮质等区域^[46]。合理推断默认模式网络的连通性减弱，认知功能下降。

       还有研究发现当患者从PD-NC过渡到PD-MCI时，存在皮层网络扩张，功能连接有所增加，这可能和细胞丧失的代偿性有关；从PD-MCI过渡到PDD时，一个新网络（代偿性前额叶皮层-小脑环路）开始发展起来^{[47, 48]}。BOON等^[49]的研究也证明了这一观点，在研究尾状核、壳核和丘脑重要分支静息状态功能连通性时，与PD-NC相比，PD-MCI患者背侧丘脑与扣带旁皮层功能连接减少的同时，PDD患者出现了背侧丘脑与后扣带皮层功能连接增加的情况。进一步说明了存在功能连接代偿性增加，其中基底节区-丘脑皮质回路结构的增加可能是预测PDD的重要神经机制。

       近来的一项纵向研究，在研究左至右海马和内侧前额叶皮层至后扣带皮层这两个不同默认模式网络系统之间的连通性时发现，左至右海马默认模式网络系统的连通性与认知中注意/执行、情景记忆、视觉空间和语言障碍显著相关，内侧前额叶皮层-后扣带皮层默认连接网络与全身性和情景性记忆障碍相关^[50]。不同默认模式网络区域导致不同的认知改变，根据这些研究发现，PD-CD患者均存在特定静息状态网络变化，尤其是默认模式网络，这些网络连接性变化可以作为PD-CD的生物标志物。

       rs-fMRI的可靠、可重复，分析方法多样性为进一步研究PD-CD的病理生理学变化提供了功能性的研究方法，可以通过不同的网络连接系统的连接性改变，合理预测不同认知改变的临床症状，以提供临床进一步诊断及治疗的影像学帮助。同时为PD-CD生物标志物提供潜在价值研究。

5 总结与展望

       综上所述，MRI技术已经广泛应用于PD-CD诊断中，多种MRI技术可以发现PD-CD患者的脑结构和功能变化，有助于早期认知障碍的诊断以及认知障碍持续减退的预测，为临床治疗提供影像学依据以延缓认知功能进一步恶化，提高患者生存率。

       VBM可以观察到灰质萎缩与认知障碍密切相关，对于PD-MCI，SBM观察到的灰质萎缩较更敏感，DTI显示白质的微观结构变化可能先于灰质变化，同时rs-fMRI有望根据PD患者特定静息状态网络变化预测并评估认知功能的下降。所以关于PD-CD，不同MRI检查手段观察侧重点不同，但均可以发现认知障碍与脑结构功能变化的相关性，具体采用哪种手段或者几种联合检查的方式具有更高预测价值，有望成为未来的研究热点。相信随着研究继续深入，MRI技术在PD-CD诊疗方面会有更大的进展。