0 前言

       乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤之一^[1]。远处转移是乳腺癌患者死亡的主要原因，早发现、早诊断和早治疗是降低乳腺癌病死率的关键，腋窝淋巴结（axillary lymph node, ALN）是乳腺癌最常见的转移部位，ALN状态对于乳腺癌患者的临床分期、预后评估和治疗方案的选择至关重要^[2]。虽然乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、超声（ultrasonography, US）、乳腺X线摄影（mammography, MG）、正电子发射断层显像/计算机断层扫描（positron emission computed tomography, PET/CT）等非侵入性成像方式已被广泛应用于评估ALN状态^[3]，但US对诊断ALN转移的敏感性和准确率并不尽如人意，且结果受限于医生的操作水平^[4]。MG受到投照技术和周围骨性结构等因素的限制一部分腋窝区域可能无法可视化，其临床应用价值存在争议^[5]。PET/CT成像能够将功能代谢和解剖形态成像融于一体，但对早期乳腺癌（Ⅰ期和Ⅱ期）腋窝淋巴结的评估还不够敏感，且PET/CT成本较高，难以广泛普及到大多数的乳腺癌患者^[6]。MRI因其软组织分辨力高、多参数成像等优势成为乳腺癌筛查的重要检查方法，利用T2加权图像（T2-weighted imaging, T2WI）、扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）、动态对比增强MRI（dynamic contrast enhanced MRI, DCE-MRI）等序列不仅能显示病灶的位置、大小、形态及侵及范围，而且可以从形态和功能两方面评估腋窝淋巴结状态，有助于检测到MG或US等其他术前成像方式未检出的癌灶或转移淋巴结^[7]。近年来，影像组学作为医学研究的前沿领域，可从传统的医学影像数据中心提取并分析高维、可挖掘的定量特征，可能为准确评估乳腺癌腋窝淋巴结转移提供额外的诊断信息来辅助临床决策^[8]。本文将对MRI影像组学在评估乳腺癌淋巴结转移的应用进展、面临的挑战及应用前景进行综述，以便指导临床制订更精确、个性化的治疗策略。

1 ALN的分布、引流途径以及评估乳腺癌ALN转移的临床意义

       腋窝是位于胸壁上部和手臂内侧之间的锥形空间，由腋动静脉、臂丛、淋巴结、脂肪、副乳腺组织、皮肤和皮下腺组成^[9]。BERG等^[10]根据腋窝淋巴结与胸小肌的关系进行解剖学分类，Ⅰ组淋巴结位于胸小肌下外侧，Ⅱ组淋巴结位于胸小肌后方，而Ⅲ组淋巴结位于胸小肌上内侧。乳腺实质及皮肤的淋巴液直接汇入ALN或内乳淋巴结（internal mammary lymph node, IMLN），引流至ALN的乳腺淋巴液约97%，余3%流向IMLN，乳腺的淋巴引流可分为深浅两组，浅组淋巴网经皮下淋巴管引流至对侧乳房、腋窝及两侧腹股沟淋巴结，深组淋巴网主要引流至腋窝外侧组淋巴结和IMLN，也可沿腹直肌鞘和肝廉状韧带的淋巴网引流至肝脏^[11]。乳腺淋巴引流途径成为乳晕下注射染料和/或放射性核素进行淋巴结定位的理论基础，是乳腺癌前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy, SLNB）的一个重要组成部分^[12]。前哨淋巴结（sentinel lymph node, SLN）是淋巴引流方向上离肿瘤最近、最早接受淋巴引流以及转移最早的淋巴结^[11]，通常乳腺癌腋窝淋巴转移遵循解剖学顺序，癌细胞通过淋巴管首先累及Ⅰ组淋巴结，再逐步转移到Ⅱ、Ⅲ组淋巴结^{[13, 14]}。乳腺癌ALN转移机制是肿瘤细胞通过传入淋巴管进入淋巴结并沉积在包膜下窦，随后向髓质窦不均匀扩散，不断扩散的肿瘤细胞最终合并，并取代正常的淋巴结结构^{[14, 15]}。确定腋窝淋巴结是否含有癌细胞是疾病分期的重要组成部分，将为乳腺癌治疗方案的选择和预后评估提供重要信息。最初曾认为根治性乳房切除术加腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection, ALND）是乳腺癌的标准治疗方法，而多达70%的早期乳腺癌患者并没有ALN转移，在此情况下，行ALND就造成了不必要的过度治疗^[16]。传统上，SLN阳性的患者都需要行ALND，然而，既往研究表明，有超过一半的SLNB阳性患者在ALND后没有发现SLN转移^[17]，ACOSOG Z0011和EORTC10981-22023AMAROS试验表明，对于有1个或2个SLN转移的T1～T2期乳腺癌进行保乳术和全乳放疗后，可免除ALND，而不会影响患者的生存期、总生存期或局部无复发生存期，ACOSOG Z0011研究的长期随访证实了这些结果^{[18, 19]}。虽然SLNB已成为准确评估腋窝淋巴结临床阴性淋巴结状态的标准手术方式，但是SLNB术后仍有部分患者存在疼痛、神经损伤、淋巴水肿、感觉功能障碍等风险^[20]。因此，临床实践中迫切需要一种准确、无创评估ALN状态的方法。

2 MRI影像组学在评估乳腺癌腋窝淋巴结状态中的应用

       影像组学将常规医学图像中肉眼无法识别的信息转化为可量化的组学特征，包括强度、形状、纹理相关特征和小波相关变换，力图揭示这些量化数据与临床组织学或生物标志物之间的相关性^[8,21]。影像组学的处理流程包括获取医学图像数据、分割感兴趣区（region of interest, ROI）、提取放射特征、建立和验证预测模型这4个主要步骤^[8]。随着精准医学概念的提出，影像组学成为精准医学中一种非侵入性且成本较低的方法，已广泛应用于乳腺癌、前列腺癌、直肠癌及肺癌等研究领域^{[22, 23, 24, 25]}。在目前各种成像技术中，MRI影像组学在乳腺癌诊断、分子分型和预后预测等方面的研究占比为63%，基于T2WI、DWI及DCE-MRI序列的影像组学在预测乳腺癌ALN转移的研究具有不可忽视的价值^[26]。

2.1 T2WI影像组学预测乳腺癌淋巴结转移的应用

       T2WI可以准确地反映病灶内及周围水肿、出血、黏液或囊性改变，提高了鉴别良恶性病变的特异性^[27]。而TAN等^[28]提取了乳腺癌T2加权脂肪抑制序列（T2-weighted imaging fat suppression, T2WI-FS）图像中的影像组学特征，发现训练集中基于临床-影像组学模型预测乳腺癌患者的腋窝淋巴结转移的特异性、准确性和曲线下面积（area under the curve, AUC）均优于临床模型和影像组学模型。SAMIEI等^[29]利用腋窝专用MRI探讨了基于T2WI的影像组学预测腋窝淋巴结转移的潜力，训练组中影像组学模型的AUC值为0.48～0.89，虽然研究结果不尽理想，但这项研究的优势在于利用腋窝专用MRI获得淋巴结的影像组学特征，探讨了腋窝专用MRI预测淋巴结转移的价值，是否能从微转移的淋巴结提取到有意义的定量特征还需进一步探讨。这两项研究都表明，基于多参数MRI（multi-parametric MRI, mpMRI）图像的影像组学特征来鉴别阳性和阴性淋巴结是有潜力的，结果的差异可能是由于腋窝肿瘤和原发肿瘤区域微环境的不同所致。腋窝专用MRI检查可以改善腋窝水平的淋巴结的可视化，然而，现在大多数研究是应用标准乳腺MRI评估腋窝淋巴结，因此在临床实践中推荐应用包括腋窝区域的完整视野来优化乳腺T2WI-MRI方案，联合影像组学提高对腋窝淋巴结评估的准确性仍是未来研究的方向。

2.2 DWI影像组学预测乳腺癌淋巴结转移的应用

       DWI是量化组织中水分子随机运动的一种功能性MRI技术^[30]，用表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）来评价水分子扩散的受限程度^[7]。通过ADC值来评估肿瘤的异质性可能是肿瘤预后的一个强有力的预测因子^{[31, 32]}。DONG等^[33]使用基于T2WI-FS和DWI序列的影像组学预测乳腺癌患者的前哨淋巴结状态，证明了联合T2WI-FS和DWI建立的logistic回归模型预测性能（AUC：0.805）优于单独使用T2WI-FS和DWI的预测性能（AUC分别为0.770和0.787）。上述研究表明联合形态和功能MRI（T2WI和DWI）图像的纹理特征能够更加全面地反映肿瘤的异质性，有望提高预测效能。影像组学依赖于手动勾画的ROI提取特征，而深度学习直接从图像中学习特征，消除肿瘤分割和量化产生的误差。CHEN等^[34]从DWI-ADC和DCE-MRI图像手动提取了23个深度学习特征，并结合临床病理特征构建列线图预测ALN转移，其预测能力有待提高（AUC：0.71），这表明深度学习算法仍需要不断优化与改进，同时，深度学习模型的性能在很大程度上取决于充足的训练数据，未来样本量仍需扩大。但DWI序列图像质量和空间分辨率相对较低，导致定量数据在临床实践中的可用性较低，所以目前DWI序列很少单独用于影像组学研究，随着人工智能的发展有望得到改善。

2.3 DCE-MRI影像组学预测乳腺癌淋巴结转移的应用

       DCE-MRI在表征乳腺癌的形态学和血流动力学特征方面具有重要价值^[35]，是目前MRI影像组学研究中应用最广泛的成像技术。LIU等^[36]基于乳腺癌DCE-MRI构建了logistic回归、XGboost和支持向量机（support vector machine, SVM）3个分类器模型预测乳腺癌SLN状态，SVM在三种模型中预测性能最佳，其在验证集中的AUC、准确度和敏感度分别为0.83、85%和71%，该研究成功将人工智能和原发肿瘤的DCE-MRI影像组学特征结合起来预测ALNM。同样类似的研究，CUI等^[37]亦从瘤内提取影像组学特征构建的SVM分类器预测乳腺癌腋窝淋巴结转移，其效能明显优于k近邻算法和线性判别分析分类器。虽然这些结果需要进一步验证，但仍有助于指导腋窝手术的临床决策，避免低SLN转移风险患者的侵入性手术。然而，大多数放射研究仅关注肿瘤内区域，而在LIU等^[38]研究中，是从乳腺DCE-MRI中提取瘤内和瘤周的影像组学特征，并结合原发肿瘤的临床病理特征建立SLN转移预测模型，在验证集中AUC为0.869。此项研究表明提取的DCE-MRI图像瘤周特征有助于获得肿瘤转移的可靠信息，应纳入进一步相关放射研究中。目前，一些研究^{[39, 40]}通过整合临床病理因素和影像组学特征来建立基于DCE-MRI的影像组学列线图，显示出良好的ALN转移预测能力（AUC分别为0.90和0.874）。列线图作为一种可以提供某一特定结果总的可能性的统计学工具，使预测模型的结果更具有可读性，更加直观地帮助临床决策过程，为临床对乳腺癌的精准诊疗提供指导价值。近年来，DCE-MRI衍生的药代动力学参数参数（K^trans、Kep、Ve、Vp、TTP和MaxSlope）可用于评估癌症中的肿瘤血管生成和增殖^[41]。LIU等^[42]关于乳腺癌前哨淋巴结预测模型的研究显示，与单独药代动力学参数模型（AUC：0.74）或影像组学模型（AUC：0.74）比较，二者结合的组合模型（AUC：0.76）显示出更高的预测效能。DCE-MRI药代动力学参数显示出预测乳腺癌腋窝淋巴结转移的能力，但研究尚处于初步阶段，如何建立一个精准、完善的乳腺癌淋巴结转移预估模型仍然还在探索中。

2.4 mpMRI影像组学预测乳腺癌淋巴结转移的应用

       mpMRI将形态及功能序列相结合，不仅能够提供肿瘤的形态特征，还可以反映出病变相关的病理改变^[43]，mpMRI影像组学模型在诊断和预测乳腺癌ALN转移方面亦表现出巨大潜力。CHAI等^[44]提取了T1WI、T2WI、DWI和DCE-MRI的第二期增强图像（CE2）中的影像组学和动力学特征，构建多参数MRI的ALN转移预测模型，结果显示联合mpMRI组学特征及动力学特征建立的组合模型与单独的序列影像组学模型相比具有更高的预测效能。这表明不同序列可实现特征互补，对目标任务预测有重要意义。YU等^[45]在多机构大型数据集上基于DCE、T2WI和DWI-ADC多参数序列分别提取肿瘤和ALN的影像组学特征，运用LASSO-logistic回归算法构建不同ROI的影像组学模型，与单独序列模型比较，三者结合的mpMRI模型的影像组学特征显示出更高预测效能（AUC：0.85）。有研究^[46]基于T1WI、T2WI、DWI的mpMRI乳腺癌图像提取定量特征，建立卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）模型来预测 ALN转移，结果表明，T1WI+T2WI+DWI模型预测性能最佳（AUC：0.996）。REN等^[47]利用T1WI、T2WI、DCE-MRI、DCE-MRI+T2WI和T1WI+T2WI模型建立了五个CNN模型来预测ALN转移，所有模型的预测性能均优于放射科医生，其中T1WI+T2WI组合的CNN模型预测性能最佳，其AUC和准确度分别为0.882，88.50%。这两项研究体现出CNN自动提取图像特征的优势，从而达到较好的分类性能。上述研究均表明多序列的影像组学特征相比单序列影像组学特征在评估模型的预测效能中更具有优势，而且将功能MRI纳入模型后，效能亦能提升，但并不是序列越多越好，寻找最佳组合序列会成为以后的研究方向。然而目前mpMRI影像组学对不同序列组学特征的取舍缺乏统一标准，限制了其技术推广。

       上述多项研究均证实MRI影像组学在乳腺癌淋巴结预测中具有重要的临床应用价值，且平扫、DWI、增强等多序列MRI图像信息的深入挖掘是模型诊断效能取得不断提升的关键。但目前大部分研究都是基于乳腺肿瘤组织的纹理特征来确定局部淋巴结是否转移，无法准确预测转移淋巴结的数目，且MRI识别的可疑淋巴结与组织病理学评估的结果并不完全一致。当淋巴结体积较小时，分割的ROI内包含少量体素，可能无法提取到有意义的组学特征，未来迫切需要探索一种更可靠的诊断方法，精准评估小体积的ALN状态，实现个性化治疗，造福更多乳腺癌患者。随着影像组学的不断完善与发展，将乳腺癌患者的临床特征与丰富的影像特征相结合，更有助于淋巴结转移机制探讨、早期诊断和预后评估，为乳腺癌患者精准医疗提供强大的影像助力。

3 展望与挑战

       近年来，随着人工智能在医学领域的不断创新和发展，影像组学可以高通量提取医学图像中的定量特征，挖掘更深层次的信息为临床决策提供潜在的无创生物标志物，从而为精准预测乳腺癌ALN的转移带来新机遇。深度学习作为一种分析工具目前在医学影像中的应用还处于研究阶段，基于深度学习和影像组学的综合诊断方法已成为人工智能发展的一种趋势，在预测乳腺癌非前哨淋巴结转移和转移性ALN的数目等方面有不俗的表现^{[48, 49, 50]}，并有望在预后评估方面为临床提供更全面细致的信息，从而有助于指导临床诊疗方案的选择。在未来，影像组学应与基因组学、转录组学及代谢组学相结合进行多组学研究，提供乳腺癌基因类型无创检测的方法，从而提高乳腺癌诊断和预测的准确性，实现个体化的精准医学。相信未来随着影像组学和人工智能研究的深入，一定会有更准确的、自动化的影像组学模型为乳腺癌患者作出更精准的诊断预测，从而更好地指导临床决策。

       尽管乳腺MRI影像组学已被应用于临床研究，但鉴于仍然存在的局限性和挑战，它尚未广泛应用于临床。首先是缺乏有效、标准化或可复制的特征提取系统，且外部验证的数据共享有限。其次，基于影像组学预测乳腺癌ALN转移的研究大多是回顾性研究，样本量相对较小，且通常具有可疑或不确定的重复性评估，因此，需要更大规模、高质量的前瞻性研究来验证这些初步结果。最后，因缺乏标准的分割、特征提取、特征选择或分类方法，限制了预测模型的可重复性和准确性，从而阻碍了对临床决策的有效支持。