0 前言

       乳腺癌是全球范围内女性发病率第一、死亡率第二的恶性肿瘤^{[1, 2]}，早期诊断可以显著改善患者预后。乳腺MRI因较高的敏感度和特异度已广泛应用于乳腺良恶性病变的鉴别诊断^[3]。其中动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）及扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）可清晰显示病变的数量、形态等^{[4, 5, 6]}。但乳腺良恶性病变的DCE-MRI血流动力学特征存在重叠，因此DCE-MRI诊断特异性有限^[7]。DWI易受扫描设备场强的影响，且b值设置不同导致区分乳腺良恶性病变的ADC值诊断阈值也有差异^[8]。

       合成MRI（synthetic MRI, SyMRI）通过一次扫描可同时获得组织的固有弛豫时间[T1、T2和质子密度（proton density, PD）值]^[9]，能从微观角度反映组织病理生理特征^{[10, 11]}，且受扫描仪及B1场不均匀性的影响较小^{[12, 13]}。该技术在乳腺方面的既往研究多采用在病变最大层面上勾选感兴趣区（region of interest, ROI），获得SyMRI定量参数的平均值有可能无法反映肿瘤内部的整体异质性^{[14, 15, 16]}。既往SyMRI在神经系统^[17]、心肌疾病^[18]、前列腺^[19]、骨关节^[20]及乳腺^[21]方面的研究主要采用2D ROI获得定量参数的平均值，SyMRI定量参数全容积直方图特征应用于乳腺良恶性病变鉴别的研究尚未见报道。因此，本研究目的是探讨SyMRI定量参数全容积直方图特征鉴别乳腺良恶性病变的价值，为临床高效区分乳腺良恶性肿瘤提供一定帮助。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经过潍坊市中医院伦理委员会审批，免除受试者知情同意，批准文号：2021-02。回顾性分析2019年10月至2021年12月就诊于潍坊市中医院的186例（共206个病灶）乳腺病变患者的临床和影像学资料。纳入标准：（1）所有患者乳腺在接受MRI检查前未进行任何治疗；（2）病变在MRI上清晰显示；（3）完整的常规MRI与SyMRI序列；（4）术后常规病理及免疫组织化学结果完整。排除标准：（1）病灶较小无法勾画ROI；（2）MRI增强扫描显示为非肿块强化的乳腺癌。最终，共150例患者的166个病灶纳入本研究。所有患者均为女性，年龄26～73（49.56±10.53）岁。

1.2 乳腺MRI检查

       采用GE Signa Pioneer 3.0 T MRI扫描仪，乳腺8通道专用相控阵表面线圈，患者俯卧位，双乳自然悬垂并紧贴乳腺线圈，同时扫描双侧乳腺。扫描顺序为横断面快速自旋回波T1WI、短时反转恢复序列T2WI、DWI（b=0、800 s/mm²）、SyMRI及DCE-MRI序列。轴位DCE-MRI，应用3D-Vibrant技术，在增强之前先行蒙片扫描，然后使用高压注射器（MEDTRON，Accutron MR）经肘静脉注射对比剂 [钆双胺注射液（欧乃影），GE药业，美国]，剂量为0.1 mmol/kg，速率为2 mL/s，再以20 mL生理盐水冲管，速率为2 mL/s；注射对比剂28 s后连续扫描７期，每期58 s。各序列详细扫描参数见表1。

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表1  不同MRI序列扫描参数
Tab. 1  Scan parameters of different magnetic resonamce sequence

1.3 图像分析

1.3.1 ROI勾画及图像处理

       通过GE公司SyMRI 8.0软件（SyMRI，Linköping, Sweden）获得T1、T2和PD定量参数图。使用MATLAB（MathWorks，Natick, MA）中的SPM12 toolbox（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）模块将处理后的SyMRI图像与DCE-MRI增强后第1期（病灶显示最清晰）图像进行配准^[22]。然后由两位分别具有5年和10年乳腺影像诊断经验的主治医师分别使用ITK-SNAP（http://www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php）软件在配准后的第1期DCE-MRI图像上沿肿瘤边缘对病变进行逐层勾画ROI（图1），获得全容积3D-ROI分别记做3D-ROIA、3D-ROIB。将获得的两组3D-ROI分别复制到合成定量参数图上，利用PyRadiomics（https://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/index.html）软件提取定量参数T1、T2、PD值的直方图特征，包括10th位数、90th位数、最小值、四分位数间距、平均值、中位数、最大值、峰度、偏度和熵。

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图1  女，57岁，左乳外下象限肿块，大小为2.0 cm×2.1 cm×1.7 cm，术后病理为乳腺浸润性导管癌[ER：80%、PR：60%、HER-2（-）、Ki-67：30%]，组织学分级Ⅲ级。1A：配准后DCE-MRI第1期图像；1B：在配准后DCE-MRI第1期图像上逐层勾画ROI；1C：获得的3D-ROI。1D、1E、1F分别为SyMRI的T1、T2、PD定量参数图。DCE-MRI：动态对比增强MRI；SyMRI：合成MRI；ROI：感兴趣区；PD：质子密度。
Fig. 1  Female, 57 years old, left breast outer lower quadrant mass, size 2.0 cm×2.1 cm×1.7 cm, postoperative pathology is invasive ductal carcinoma of the breast [ER: 80%, PR: 60%, HER-2(-), Ki-67: 30%], histological grade Ⅲ. 1A shows the DCE-MRI stage 1 image after registration; 1B is to delineate ROI layer by layer on the DCE-MRI stage 1 image after registration; 1C is the 3D-ROI obtained. 1D, 1E and 1F are the quantitative parameters of T1, T2 and PD of SyMRI. DCE-MRI: dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging; SyMRI: synthetic MRI; ROI: region of interest; PD: proton density.

1.3.2 不同观察者之间SyMRI定量参数直方图特征一致性检验

       利用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评估上述两位医师勾画的3D-ROI获得的SyMRI定量参数直方图特征一致性。ICC被定义为高（ICC≥0.8）、中（0.8＞ICC≥0.5）、低（ICC＜0.5）。ICC大于0.8，则认为两位医师获得SyMRI定量参数的可重复性较好。

1.4 统计学方法

       采用SPSS 25.0、Medcalc 16.8.4和Graphpad Prism 9.0软件进行数据分析。首先采用单样本Kolmogorov-Smirnov检验对计量资料进行正态性检验，若P＞0.05则数据符合正态分布，符合正态分布的数据以x¯±s表示，不符合正态分布的数据用中位数（四分位数间距）表示。根据计量资料是否符合正态分布，选择独立样本t检验或Mann-Whitney U检验来进行乳腺良恶性病变的组间比较，P＜0.05时差异有统计学意义。根据单因素分析结果，建立鉴别乳腺良恶性病变的多因素logistic回归模型，利用ROC曲线的AUC、敏感度和特异度评估模型的诊断效能。

2 结果

2.1 一般资料

       本研究共纳入150例患者，均为女性，其中10例为双病灶或多病灶，共166例病灶纳入研究，其中乳腺恶性病灶105例[年龄27～73（49.71±9.00）岁]，包括导管原位癌24例，黏液癌5例，浸润性小叶癌4例，浸润性导管癌72例。乳腺良性病灶61例[年龄26～69（46.55±8.44）岁]，包括乳腺导管内乳头状瘤7例，乳腺纤维腺瘤45例，乳腺良性叶状肿瘤3例，乳腺炎6例。

       乳腺良、恶性病变患者的临床病理特征见表2，乳腺良恶性病变患者间的年龄、绝经状态、肿瘤大小及病变形态的差异均不具有统计学意义（P＞0.05）。

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表2  乳腺良、恶性病变患者的临床病理特征比较
Tab. 2  Comparison of clinicopathologic features of benign and malignant breast lesions

2.2 SyMRI定量参数组间一致性检验

       两位乳腺影像诊断医师在SyMRI-3D图像上逐层勾画ROI获得的直方图参数的一致性ICC范围为0.89～0.99。

2.3 SyMRI直方图特征在鉴别乳腺良恶病变中的应用

       SyMRI直方图特征在乳腺良恶性病变中的分布情况如表3所示。SyMRI定量参数直方图特征中的PD-峰度、PD-最大值、PD-最小值、T1-90th、T1-峰度、T1-最大值、T1-最小值、T1-偏度、T1-熵、T2-10th、T2-最小值、T2-熵、T2-偏度、T2-峰度在乳腺良恶性病变中的差异具有统计学意义（P＜0.05）（表3）。将上述直方图参数纳入多因素logistic回归分析得出，T1-90th（P=0.002）、T1-熵（P=0.001）与PD-峰度（P=0.014）是乳腺良、恶性疾病鉴别的独立预测因素（表4），据T1-90th、T1-熵和PD-峰度的权重系数构建区分良恶性病变的logistic回归模型，该模型的计算方法见公式（1），绘制模型的ROC曲线（图2），AUC为0.89（95% CI：0.84～0.94），敏感度为85.15%，特异度为81.97%。

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图2  联合T1-90th、T1-熵和质子密度-峰度建立logistic回归模型。
Fig. 2  Logistic model combining T1-90th, T1-entropy and proton density-kutosis.

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表3  乳腺良恶性病变的SyMRI定量参数直方图特征比较
Tab. 3  Comparison of quantitative parameters from SyMRI between benign and malignant breast lesionsz

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表4  乳腺良恶性病灶鉴别的多因素logistic回归分析
Tab. 4  Multivariate logistic regression analysis in the differentiation of benign and malignant breast lesions

3 讨论

       本研究基于3D-ROI勾画方法提取了SyMRI中T1、T2和PD值的常规直方图参数，探讨了其鉴别乳腺良恶性病变的价值。研究表明SyMRI定量参数PD-峰度和T1-90th、T1-熵是鉴别乳腺良、恶性疾病的独立预测因素，联合以上三种因素构建的logistic回归模型在鉴别乳腺良恶性病变时具有较好的潜在诊断效能。

3.1 利用3D-ROI提取SyMRI定量参数直方图特征的优势

       乳腺病变的治疗前定性诊断对于临床制订治疗方案具有重要意义，因此治疗前尽可能提高MRI评估乳腺良恶性病变的准确性至关重要。但乳腺良恶性病变的形态学特征、血流动力学等半定量参数存在部分重叠^[22]。与常规MRI诊断方法相比，首先,SyMRI扫描时间短且一次扫描可以获得多个定量参数；其次,全容积直方图特征可以更全面地反映肿瘤的整体异质性；最后，SyMRI定量参数可以在工作站直接测量，简单易操作。既往研究^{[14, 16]}多采用在病变最大层面上或在病变最大层面及前后两层图像上勾画ROI的方法，对于较大病灶，该方法可能未包含病变整体信息，不能反映整个肿瘤内部的特征。有研究采用3种不同的ROI勾画方法（整体勾画法记作“tumor”、最大层面勾画法“max”和强化最明显处勾画法“local”）测量T1、T2、PD及ADC值，结果多因素逻辑回归分析显示ADClocal、T2tumor、PDlocal是预测乳腺癌的独立影响因素^[23]。SyMRI图像分辨率较低，病灶边缘显示较模糊，尤其非肿块病变，故在病变最大层面上勾画ROI时往往需要先结合T1WI、T2WI、DWI及DCE-MRI图像确定病灶位置及范围。本研究采取将SyMRI图像与DCE-MRI第1期图像配准后，在配准后DCE-MRI第1期图像沿肿瘤边缘逐层勾画ROI的方法，减少了因图像质量不佳造成的采样误差和主观性。且该方法勾画ROI包含了病变整体信息，并提取了病变的多个直方图参数，能更全面反映病变内部异质性信息，可能更有利于探讨SyMRI定量参数在鉴别乳腺良恶性病变的价值。

3.2 T1值直方图特征区分乳腺良恶性病变的价值

       T1值是组织的纵向弛豫时间，与组织含水量、水结合力和大分子浓度有关，因此组织的纵向弛豫时间越长，表明自由水含量越多^{[24, 25]}。既往研究表明肝血管瘤的T1值高于肝细胞癌，可能是因为肝血管瘤扩张的窦腔内富含血液，自由水含量较高，T1弛豫时间延长导致T1值增大^[26]。本研究中乳腺恶性病变的T1-90th、T1-熵均高于乳腺良性病变，分析认为与乳腺癌发展过程中能释放特定的血管内皮生长因子有关，血管内皮生长因子可以促进肿瘤新生血管生成，新生血管的直径常大于正常微血管，且血管内皮细胞不完整，从而使细胞外液量增加，自由水含量较高^[27]，引起T1弛豫时间延长导致乳腺癌T1值增大。而通过90th可以间接反映一个数据集大概的分布情况，90th越大代表该数据集分布范围越广；熵反映图像纹理的复杂性，熵增大代表图像纹理的信息数量越广，说明图像分布更不均匀、图像纹理更为复杂^{[28, 29]}。本研究中乳腺恶性病变的T1-90th、T1-熵值均高于良性病变，表明恶性病变的T1值分布范围越广，该结果可能与因为乳腺恶性病变生长速度加快导致肿瘤细胞变性、坏死有关；而组织病理学是肿瘤影像学表现的基础，细胞变性、坏死在影像学图像上上可表现为图像信号强度分布不均，造成了图像灰度分布不均，增加了纹理的复杂性，导致T1-90th和T1-熵增大。

3.3 PD值直方图特征区分乳腺良恶性病变的价值

       PD成像时选用的TR显著大于受检组织的T1，TE明显小于受检组织的T2，即长TR短TE时，因此获得的回波信号的强度与受检组织的T1和T2关系不大，与PD呈正相关^{[30, 31]}。与良性病变相比，乳腺恶性肿瘤中肿瘤细胞排列紧密，单位体积内PD增加，因此恶性肿瘤PD值高于良性病变。既往研究^{[31, 32]}也证实了组织病理学分级较高的浸润性乳腺癌的直方图参数PD-最大值明显高于组织病理学分级较低的浸润性乳腺癌，作者分析认为可能与恶性程度越高的肿瘤细胞排列更紧密有关。峰度是描述肿瘤异质性的良好指标，它描述了ROI域内所有取值的分布形态，正峰值表示该分布比正态分布尖锐，负峰值表示该分布比正态分布平坦^[33]。LIU等^[34]发现乳腺恶性肿瘤的ADC-峰度高于良性肿瘤，表明恶性肿瘤内部异质性高于良性肿瘤。该结论与本研究结果一致，本研究中恶性病变的PD-峰度高于良性病变，可能是由于恶性病变中肿瘤细胞增殖旺盛，细胞体积减小、数量增多，细胞密集程度增加、细胞外间隙减小，导致组织内PD分布峰度的偏移。

3.4 T2值直方图特征区分乳腺良恶性病变的价值

       既往关于乳腺MRI定量研究多集中于增强扫描前T2弛豫时间的测量，LIU等^[35]研究表明乳腺良性病变的T2值明显高于恶性病变，这与既往的研究^[16]结果一致。但是，在本研究中T2直方图参数在鉴别乳腺良恶性病变时没有显著性差异。尽管本研究中T2直方图参数在鉴别乳腺良恶性病变时差异没有统计学意义，但良性组的T2均值高于恶性组的趋势与既往研究一致。

3.5 优势与局限性

       本研究具有以下优势：（1）分析了不同观察者之间基于3D-ROI获得的SyMRI定量参数的一致性，探讨了SyMRI定量参数测量的可重复性问题；（2）本研究从乳腺良恶性病变鉴别诊断的临床热点问题出发，探讨了SyMRI这一新技术在鉴别乳腺良恶性疾病的应用价值。

       此外，本研究具有如下不足：（1）本研究未纳入非肿块型病变，缺少对非肿块病变良恶性鉴别的研究，随着样本量的增加，未来研究方向需纳入非肿块病灶进行单独分析。（2）由于样本量限制，本研究只分析了常见的、可重复性较好的直方图参数，未纳入高阶纹理特征，随着研究深入可进一步探讨基于SyMRI的影像组学在乳腺疾病诊疗中的应用价值。

4 结论

       综上所述，SyMRI 3D-ROI勾画法获得的定量参数均具有较好的可重复性；SyMRI直方图参数中的T1-90th、T1-熵及PD-峰度是鉴别乳腺良恶性的独立预测因素，能为鉴别乳腺良恶性病变的治疗前精准诊断提供依据。