0 前言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种复杂的进行性神经退行性疾病，其起病隐匿、进展缓慢，发病率高、致残率高，严重影响了中老年人的身心健康和生存质量。PD的临床诊断主要依赖于一系列临床表现，缺乏客观的依据，诊断准确性不高^[1]。当前许多神经成像技术已用于揭示PD大脑结构和功能的变化，但其主要的神经病理标志，如多巴胺能神经元的缺失和α-突触核蛋白的聚集，不能被当前分辨率的临床影像检测到，而它们对脑组织的累积效应会导致图像像素强度发生变化，这些变化可以在影像中形成特定的纹理模式，通过纹理特征来捕捉^[2]。纹理分析（texture analysis, TA）和影像组学是计算机辅助影像诊断的新兴领域，通过量化医学图像中肉眼难以评估的细微信息，可以克服视觉诊断的不足，辅助疾病的诊断及鉴别。本文将对近年来多种神经影像TA及影像组学在PD中的应用展开综述，旨在为PD的神经影像研究提供新思路，继而为PD的临床诊疗提供更精确的影像学支持。

1 TA及影像组学的概述

       TA是一种新兴方法，采用数字化方法分析医学影像中像素的分布规律并获取一系列纹理特征参数，从而量化病变的异质性^[3]。现有的分析方法传统上分为四类：基于统计、结构、变换和模型的方法。直方图分析是基于统计的一阶TA，用控制图像中灰度值的分布和关系属性来表现纹理^[4]。二阶统计方法分析了区域内灰度级像素强度值的相互关系，灰度共生矩阵和灰度游程矩阵是两种最为常见的二阶TA。局部二进制模式被归类为高阶统计方法类，侧重于感兴趣区内子区域强度转换的模式。基于结构的分析方法认为纹理是由按照规则或不规则排列的若干图元组成的，识别和定位代表不同纹理结构的图元是结构分析的主要任务。数学形态学是识别纹理图元的有力工具。基于模型的TA通过生成图像模型来解释图像纹理，如随机和分形模型。基于变换的TA则将图像的空间信息转换成该图像的空间频率^[5]。

       影像组学是使用数学方法检查大量纹理特征，并从纹理特征中提取可挖掘的高维数据的方法，可以提供医学图像的非视觉信息，如微结构变化甚至病理变化^[6]。纹理特征提取后，影像组学使用机器学习或高级统计方法来分析高维特征数据，以确定最佳特征。最后，建立由最佳特征组成的临床分类器模型，用于测试和诊断未知病例^[6]。TA是影像组学的一种应用，是特征提取中的一类。

       这类新方法早期已广泛应用于肿瘤学领域，并显示出对肿瘤诊断、分级、治疗评估和预后等方面的潜在益处。然而，鉴于其在捕捉组织微结构变化方面的能力，TA和影像组学的应用预计将在神经退行性疾病中增加。目前，TA和影像组学已应用于部分中枢神经系统疾病的诊断和鉴别，如癫痫^[7]、多发性硬化症^[8]、阿尔茨海默病^[9]和亨廷顿舞蹈病^[10]。这些疾病与PD存在相似的病理变化，如神经元萎缩、异常蛋白或铁沉积等。

2 MRI的TA及影像组学在PD中的研究现状

       MRI被认为是显示大脑形态的最佳方法，具有多种成像序列和模式，以及较高的软组织分辨率，常规MRI序列、静息态功能MRI（resting state functional MRI, rs-fMRI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、铁敏感的MRI及神经黑色素敏感MRI（neuromelanin sensitive MRI, NM-MRI）等多种MRI技术结合TA及影像组学的相关研究已应用于PD。

2.1 常规MRI序列

       常规MRI作为一种基本的影像学检查方法，主要序列包括T1WI、T2WI、T2加权液体衰减反转恢复成像（T2 weighted imaging-fluid attenuated inversion recovery, T2WI-FLAIR），广泛应用于临床。然而，常规MRI序列仅用于帮助排除PD潜在的病理改变（如脑血管疾病等），缺乏诊断的特异性。随着技术的进步，计算机辅助诊断工具已经被认为对疾病的检测和诊断非常有效，因为它能提供感兴趣内某些组织的内在细节和异质属性。

       SIKIO等^[11]应用基于共生矩阵的TA提取了PD患者T2WI图像的纹理参数，发现PD和健康对照（healthy controls, HC）间存在多个脑区的图像纹理差异；在对PD患者进行为期2年的随访后，较前也发现了脑结构纹理的异常，且与评估PD严重程度的临床评分相关。LIU等^[12]也是基于T2WI图像提取纹理特征，结果显示黑质和壳核的纹理特征诊断PD的性能良好。刘磐石等^[13]则探讨了PD患者尾状核头T2-FLAIR序列自回归模型纹理特征的变化，发现其特征参数Teta4、Teta3能够有效区分PD患者和HC。为进一步探索常规MRI图像纹理的价值，TUPE-WAGHMARE等^[14]提取T1WI图像的纹理特征建立影像组学模型，该模型有助于PD和非典型帕金森综合征（atypical Parkinson's syndrome, APS）的鉴别，这两种疾病在早期往往难以区分。而SHU等^[15]基于T1WI全脑白质影像特征和临床特征建立的影像组学模型对1期和2期 PD的预测准确度均达0.8以上，证明了常规MRI影像组学特征可以用于预测PD的进展。

       常规序列MRI结合TA和影像组学研究能够检测到视觉上无法评估的脑结构变化，在PD的诊断、鉴别、分期研究等方面展现出巨大的价值。常规序列易获取，但其主要表现二维结构信息，所获得的信息有限，因此探索并发展三维结构及多种功能MRI的TA和影像组学研究具有巨大前景。

2.2 3D-T1WI

       以往PD的退行性改变通常通过脑结构的体积和形状萎缩来衡量。基于3D-T1WI的结构MRI可以检测人脑的解剖变化，通过量化以下特征，例如，体积、表面积、皮质厚度和形状等差异来评估大脑结构。很多研究试图将其作为诊断和鉴别PD的工具。然而，现实情况是PD和非PD受试者之间的单一结构测量没有足够的统计差异以适用于临床^[16]。TA与三维影像的结合能够在灰度水平对组间差异进行评估，从而对群体之间的结构差异进行更灵敏的定位。

       在HETT等^[17]的研究中，使用两种方法分析了PD和特发性震颤患者小脑的解剖差异：即传统的基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）和基于纹理的分析，TA显示两种疾病间存在齿状核、第六和第七小叶、第六和第七蚓部的额外差异。BETROUNI^[18]则将PD分为早期和晚期并与HC进行对比研究，在3D-TIWI图像上提取灰质核团的一阶和二阶纹理特征，并进行VBM的体积测量，结果在三个群体间观察到显著不同的纹理特征，而两个PD组的体积变化则没有显著差异。近年来，许多研究者积极探索基于3D-T1WI的影像组学在PD诊断和分型领域中的价值。CHAKRABORTY等^[19]从906名受试者中收集了3D-T1WI图像，分别提取纹理、形态和统计特征，寻找检测PD的最佳特征集。TAFURI等^[20]在一项多中心影像组学研究中证明了3D-T1WI影像组学特征诊断PD的高敏感性。SUN等^[21]建立的影像组学模型发现支持向量机在区分姿势不稳步态障碍型和震颤为主型两种亚型PD方面表现出最好的性能，AUC达0.833。SOLANA-LAVALLE等^[22]的研究还通过在男性和女性中进行单独的试验，对PD患者的3D-MRI图像进行特征提取，结果在男性和女性PD中均提供了较高的检测性能。

       认知缺陷是PD常见的非运动症状。随着年龄、病程和运动症状严重程度的增加，PD患者认知缺陷的患病率以及患痴呆症的风险也增加^[23]。基于3D-T1WI的纹理特征分析还有助于评估PD的认知障碍进展。BETROUNI等^[24]将PD患者根据认知状态分为3组：认知完整组、轻度减慢组和执行功能轻度缺陷组，提取了包括海马等6个脑区T1WI图像的一阶和二阶纹理特征，并进行了体积测量，TA显示海马、丘脑和杏仁核的偏斜度和熵的组间差异显著，而体积分析没有显著差异，且这些纹理特征与认知能力显著相关。DEVIGNES等^[25]也基于3D-T1WI图像进行特征提取，来比较不同认知障碍亚组PD组间结构差异，结果与无认知障碍组和额纹状体亚组相比，混合亚组患者右侧海马区的峰度值较低。TANG等^[26]的研究则基于3D-T1WI图像构建影像组学特征和临床风险因素的组合模型和诺模图，用于PD患者认知功能障碍进展的个体化评估及高危个体筛选，该模型有利于及时地临床干预、延缓和预测认知功能下降。SIVARANJINI等^[27]从皮层下结构中提取的基于灰度共生矩阵的3D-T1WI纹理特征也可以更好的分类精度区分不同认知域下的HC和PD患者。

       以上的研究强调3D-T1WI和基于纹理的方法能够提供互补的解剖结构分析，且基于纹理的分析能够以比体积分析更精确的方式捕捉PD脑内出现的细微结构差异。结果表明，量化灰质变化的纹理特征比单纯的体积和形态学测定等测量方法更敏感，结果更为准确。

2.3 rs-fMRI

       rs-fMRI是一种能精确定位神经精神疾病中异常自发脑电活动的技术^[28]。几种基于rs-fMRI的方法，包括区域同质性（regional homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuations, ALFF）和功能连接（functional connectivity, FC）等，提供了一种非侵入性的方法来探索PD患者不同脑区中的自发脑活动和网络连接性。

       SHI等^[29]使用ALFF测量提取脑区直方图特征，使用机器学习分析来建立PD分类模型，该方法能很好地对PD患者和HC进行分类，并能有效识别PD患者脑功能异常区域；此外，还可以辅助PD的早期诊断，为PD的发病机制研究和临床疗效评价提供了一种有效手段。CAO等^[30]的研究中，支持向量机的诊断效能最佳，其准确率、真阳性率和AUC分别为85%、100%和0.97，该研究基于rs-fMRI影像组学的机器学习模型验证了训练好的分类器在PD诊断中的有效性。ZHANG等^[31]的研究还发现，量化大脑功能连接和活动的高阶影像组学特征可以用于鉴别抑郁型PD和非抑郁型PD。

       基于以上rs-fMRI技术的TA和影像组学的应用从脑电活动方面，为PD的预测、早期诊断和分型提供了新的视角。

2.4 DTI

       DTI是一种通过测量水分子在神经纤维中的扩散程度来评估大脑白质纤维束方向和完整性的MRI技术，其能非侵入性评估脑白质微结构的变化，同时能够直观地显示各脑区之间纤维连接的改变^[32]。

       早前TESSA等^[33]将PD患者分为震颤为主型、运动不能-强直型和混合型，基于全脑的体积分析和DTI直方图分析显示，患者的总脑、灰质和白质体积在整体及亚组与对照组之间无显著差异，而PD患者分数各向异性（fractional anisotropy, FA）值第25百分位增加，且在运动不能-强直型患者中更明显，证明DTI的直方图分析可以揭示PD早期临床阶段的细微组织变化。顾惠芳等^[34]的研究也发现基于DTI的FA值的纹理特征对PD具有很高的诊断价值，但对病情发展的评估价值不大。LI等^[35]的研究则介绍了一种基于DTI图像的影像组学模型，其训练组和验证组的AUC值分别达0.911和0.931，结果显示有助于提高PD筛查的敏感度和特异度。

       目前国内外已有许多研究利用DTI来检测PD引起的脑内微结构变化，但结果一致性却有待提高。由于PD病理涉及多个脑区结构的空间异质性变化，用于可视化或简单利用平均值的DTI可能是主观的和不准确的。以上研究发现超过平均值的纹理特征和影像组学模型可能对研究PD脑内微结构的改变更具价值。

2.5 铁敏感的MRI

       PD的病因和发病机制尚不清楚，但尸检及病理学研究证实黑质纹状体系统中过量的铁沉积与其发病密切有关。使用铁敏感的MRI技术，主要是磁敏感加权成像（sensitivity weighted imaging, SWI）和定量磁敏感图（quantitative susceptibility mapping, QSM）来定量PD中铁含量的研究报告了不同的结果，铁在监测PD疾病进展中的作用及其与临床症状的相关性仍存在争议。因此，许多学者致力于探索计算机辅助铁敏感的MRI在PD中的潜在价值。

2.5.1 SWI

       SWI利用组织的不同磁化率生成具有视觉对比度的铁相关图像，提供了脑铁沉积的间接测量。彭媛媛等^[36]探索SWI自回归模型TA对PD的诊断价值，发现PD患者苍白球、丘脑及红核存在纹理特征参数的改变。REN等^[37]基于SWI图像构建的影像组学模型在PD中显示出了良好的诊断效能，且SWI的影像组学特征与Hoehn-Yahr分期呈中度负相关。PANG等^[38]将影像组学应用于来自102名帕金森变异型多系统萎缩症（multiple system atrophy, MSA）患者和83名特发性帕金森病（idiopathic Parkinson's disease, IPD）患者的SWI图像中，研究发现壳核的影像组学特征在区分两者上具有最佳价值，包含影像特征和临床运动评分的组合模型进一步提高了对PD的鉴别效能。为研究PD患者半球间铁分布的差异，SIKIO等^[39]的研究中基于共生矩阵的TA发现齿状核等皮质下核团存在半球之间SWI的纹理差异。

       先前许多研究使用SWI揭示的黑质体-1为PD的诊断和疾病监测提供了方法，由于PD患者黑质中多巴胺能神经元的缺失，“缺失燕尾征”与PD高度相关，然而，简单的视觉检查诊断准确率不高。以上研究发现，TA和影像组学模型可辅助SWI进一步显示脑铁分布差异，为PD的诊断和鉴别提供客观依据。

2.5.2 QSM

       QSM是一种新技术，产生于成熟的SWI，能量化脑组织的磁化率值，直接反映脑铁的分布情况，并提供富含铁的灰质核团与周围组织之间的优异对比度。部分研究将QSM结合直方图分析与其常规均值对比，发现QSM的TA具有显著优越性。ZHANG等^[40]探讨直方图分析结合QSM对区分PD患者和HC的效能，结果除丘脑外，其余核团的直方图特征在组间均有显著差异，单一特征中，黑质的第10百分位数产生最高的诊断效能，壳核的第75百分位数产生了最高敏感度，QSM结合直方图分析其结果明显优于常规均值。KIM等^[41]利用高分辨率的QSM结合直方图分析，与常规平均易感值相比，QSM结合直方图分析可以更好地区分早期IPD患者和正常受试者。

       LI等^[42]的研究结果显示QSM的二阶纹理特征熵及熵和诊断PD的效能最高（AUC=0.89）。康锦涓等^[43]的研究也证实了QSM影像组学对PD的诊断具有重要的参考价值。CHENG等^[44]发现以QSM为基础的黑质体-1区的影像组学特征可用于IPD的诊断，并可作为PD患者SWI像上可视化“黑质燕尾征”及常规定量评估的替代标记。XIAO等^[45]还提出了一种混合特征提取方法，即从QSM中提取黑质的影像组学特征和基于卷积神经网络（convolutional neural networks, CNN）的方法，其研究得出结论：QSM的影像组学特征对PD的诊断具有重要的临床价值，并且与CNN特征的结合可以提高诊断的准确性。KANG等^[46]的研究发现QSM黑质纹状体系统的影像组学特征对PD的诊断和认知障碍的评估具有关键作用。以上研究均证明了基于QSM图像的TA和影像组学模型对PD的诊断具有重要价值。

       QSM结合TA和影像组学模型在PD的治疗方面也有部分研究，最近ZHAO等^[47]通过在QSM上提取一阶和二阶纹理特征，来探索行丘脑底核深部脑刺激治疗（subthalamic nucleus deep brain stimulation, STN-DBS）术后的PD患者铁的空间分布与运动改善的关系，结果运动改善与黑质中的二阶纹理参数相关，铁在整个黑质中分布更均匀或齿状核中铁浓度更高的PD患者对STN-DBS的反应性更差。另外，LIU等^[48]收集了33例接受双侧STN-DBS的PD患者，基于术前QSM的影像组学模型中黑质易感性特征可以预测PD患者STN-DBS的整体运动和强直结果。这种影像组学预测模型可能为STN-DBS治疗提供一种新的咨询方法。

       目前使用QSM技术对PD进行了广泛的研究，但关于脑内多个区域铁质异常沉积的研究结果尚未达成共识，且这些结果与临床病情的相关性也不尽一致，以上研究发现QSM结合TA较其常规均值更为敏感，且其影像组学及多种分类模型对PD的诊疗具有显著优势。

2.6 NM-MRI

       色素性神经元的显著缺失被认为是PD的标志。SHINDE等^[49]采集PD、APS患者及HC的NM-MRI影像，提取黑质致密部的影像组学特征并构建多个分类模型，发现CNN模型能够显著区分PD与APS。李星江等^[50]运用NM-MRI影像组学探究其诊断PD的价值，所取得的最佳纹理特征参数S(0,1) Dif Varnc的AUC达0.889，说明基于NM-MRI的影像组学在PD的诊断中也具有重要的参考意义。

3 其他成像方法的TA及影像组学在PD中的研究现状

       值得注意的是，对于PD的神经影像TA和影像组学的研究并不局限于MRI。研究已扩展到其他成像领域，如单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography, SPECT）、正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）和经颅脑超声成像（transcranial sonography, TCS）等。

3.1 SPECT

       多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）是分布于黑质纹状体系统的多巴胺能神经末梢突触前膜的膜蛋白，DAT显像可以间接反映多巴胺能神经元的数量及功能。DAT-SPECT图像通常经目视检查，由半定量比率进行评估。尽管传统的半定量指标具有较高的诊断准确性，但并不能代表放射性药物分布的均匀性或异质性。因此，研究者假设包含DAT-SPECT图像的纹理信息可能更有价值。SHIIBA等^[51]构建了一个DAT-SPECT图像衍生的影像组学模型，有效地区分了PD和健康个体，并展现出其较高的诊断效能。RAHMIM等^[52]提取了PD患者纹状体DAT-SPECT放射性示踪剂摄取的高级纹理度量，发现其纹理特征与临床、运动和认知结果显著相关，结果证明了使用高级纹理度量捕捉有价值信息的能力超过了传统的平均摄取分析，具有作为PD严重性和进展的生物标志物的潜力。SALMANPOUR等^[53]的研究实现了PD患者的亚型识别及亚型的适当预测，预测准确率超过90%，发现基于SPECT图像的影像组学特征在PD亚型的聚类及预测中十分重要。

3.2 PET

       SUN等^[54]的一项前瞻性两中心研究提出了一种基于¹⁸F-FDG-PET图像的深度学习影像组学模型，该模型区分PD和HC的准确率达95.17%，早期诊断PD的准确率达85.58%，在PD的无创、个体化预测方面均表现出良好的性能。另外，WU等^[55]的回顾性两中心研究也表明了基于¹⁸F-PDG-PET图像的影像组学特征和可用于区分PD和HC，且准确率较高。HU等^[56]的研究则通过¹⁸F-FDG-PET/MRI检查同时获得受试者的代谢图像和结构MRI图像，结果显示¹⁸F-FDG PET/MRI提供的代谢、结构和功能信息的影像组学模型对鉴别PD和MSA具有良好的效果。

       以上研究证明了纹理特征还可以辅助检测PD脑代谢的异常来辅助PD的诊断和鉴别。

3.3 TCS

       TCS具有操作简便、动态监测、非侵入性和无电离辐射等优点。近年来，TCS在PD的诊断中得到了越来越多的认可和关注，因为即使在疾病的早期，大多数PD患者在B型TCS图像上也可显示出脑干黑质的异常高回声^[57]。SHI等^[58]提出了一种多模态TCS成像计算机辅助诊断模型，从图像的中脑区域提取统计、纹理及关于血流的特征，证实了该模型诊断PD的可行性和有效性。目前TCS的纹理相关研究相对较少，因其依赖于操作者的经验，伴随着一定的主观性，导致观察者之间和观察者内部的可靠性有限。而基于体积采集的三维超声结合计算机辅助诊断模型有可能使得诊断结果更具可重复性和客观性，期待进一步探讨和研究。

4 TA及影像组学在PD应用中的挑战与展望

       近年来，计算机辅助影像诊断成为PD研究中的热点，在PD诊疗的各个方面展现出其巨大的价值和优势，但将其真正应用于临床实践仍然存在很多挑战：（1）存在多种纹理特征提取、分析的平台和软件，操作缺乏统一化和标准化；（2）部分脑区结构如黑质体积较小，感兴趣区的手动分割和勾画易产生误差；（3）目前的研究大多仅限于单中心、小样本，不同扫描的参数、设备是否会影响结果尚需探索。然而，神经影像基于纹理的分析方法在PD中的应用仍存在很大潜力。首先，除上述提到的成像技术外，很多功能MRI技术，例如基于扩散的MRI新技术：扩散峰度成像、神经突起方向离散度和密度成像等相关纹理研究尚未见报道；此外，结合运动亚型或非运动症状分型的研究甚少，在PD临床异质性方面的价值尚不明确；最后，各种TA方法及影像组学模型间的对比研究也值得进一步探索。

       截至目前，计算机辅助多种成像方法国内外已有很多研究，本文围绕多种神经影像结合TA及影像组学的分析方法在PD中的研究现状展开综述，为研究者提供新思路。未来继续挖掘基于纹理的新技术应用于疾病的诊断、分型、治疗及预后等多个方面的研究将会是持续不变的热点，临床发展前景广阔。