0 前言

       肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）占所有原发性肝癌的80%左右，是全球癌症死亡的第三大原因^[1]。近年来我国HCC的发病率持续上升，通常由慢性乙型肝炎病毒引起^[2]。HCC起病隐匿，病情发展迅速，且治疗后复发率高，因此早期诊断及治疗尤为重要。相较于计算机断层扫描（computed tomography, CT），MRI因其软组织分辨率高以及多参数、多序列、多方位等成像优势在诊断HCC病灶上得到了广泛应用^[3]，在大多数情况下不需侵入性活检即可准确诊断HCC^[4]。然而，由于HCC不典型的影像学表现和不同肿瘤个体的异质性，以及不同医生的影像诊断水平的差异和临床经验等因素的影响，HCC的MRI影像诊断以及预后预测仍具有挑战性。因此临床科研人员将人工智能（artificial intelligence, AI）技术引入以解决这些问题。AI技术能深度整合MRI数据、临床信息、病理结果等其他数据，探查到更细微的细节，提高数据分析的效率与准确性，为早期诊断、病理分级、预测治疗反应及预后提供有价值信息，以实现对HCC患者最佳的个体化治疗。本文将对AI在肝细胞癌MRI应用进展进行综述，同时提出该领域存在的局限性与不足，旨在提高临床医师对此领域的认识，为相关临床应用研究提供参考。

1 AI概述

       AI技术是使用计算机来模拟人类的智能行为和批判性思维的技术^[5]。在最近的十年里，随着计算机硬件的不断提升，先进的AI技术层出不穷^[6]。AI技术能够从意想不到的来源提取信息，并绘制很多人类预料不到的联系，AI技术在医学的各个领域取得了明显的进展，并不断地发掘医学的潜力^[7]。

       在医学影像领域，AI技术指的是为改进医学图像分析和发现新的生物标记物而开发的各种技术，如机器学习（machine learning, ML）、深度学习（deep learning, DL）^[8]。ML是使用算法来解析数据、学习底层模式并提供洞察力的技术，从而作出关于现实世界事件的决策和预测。与解决特定任务的传统硬编码软件程序不同，ML应用算法并使用大量数据来“训练”从而动态学习如何完成某些任务^[9]。ML应用于肝细胞癌MRI常用的算法包括随机森林、逻辑回归、支持向量机、K最邻近分类等。DL是ML的一个子集，DL涵盖了一系列算法，其特点是使用多层神经网络，通过基于大型数据集的复杂算法来建模人类大脑的工作机制^{[10, 11, 12]}。近年来，该领域的快速发展催生了诸如卷积神经网络（convolutional neural networks, CNN）之类的独特学习算法。CNN是一类包含卷积计算且具有深度结构前馈神经网络，包括数据输入层、卷积层、池化层、全连接层等网络结构，其核心是卷积层，而卷积层的应用允许在学习过程中直接使用图像本身，这使得CNN进行深度学习可以使用图像中包含的所有信息，而传统的机器学习算法则需要在学习前从图像中提取特征^[13]。影像组学是AI技术与医学影像结合最紧密的技术，该技术可以提取影像中的大量定量特征并与潜在的生物学行为相联系，使用AI技术分析这些定量特征可以提供相应的诊断和预后信息^[14]。

2 AI在HCC MRI的应用和进展

       AI技术在肝细胞癌MRI领域的应用主要体现在六大方面，包括图像分割、HCC的辅助诊断、预测微血管侵犯、经动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）反应预测、肝移植风险预测以及病理分级和分子特征。

2.1 图像分割

       HCC的准确分割是临床诊断HCC的关键，可以帮助医生作出正确的治疗决策和评估手术治疗的有效性^[15]。在一项回顾性单中心研究中，研究人员使用174名患者的动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）数据训练、验证和测试具有U-Net架构的深度卷积神经网络（deep convolutional neural networks, DCNN）模型，该模型可以自动检测和分割HCC，在验证集和测试集的敏感度为73%和75%，使用该模型自动地分割病灶和相应的手工分割之间的Dice相似系数（Dice similarity coefficient, DSC）为0.64和0.68（验证和测试）^[16]。HÄNSCH等^[17]利用各向异性的三维U-NET架构的CNN模型和多模型训练策略来分割钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）增强的晚期肝细胞癌MRI。与使用二维U-Net架构相对比，所选择的各向异性三维U-NET架构将平均DSC从0.65提高到0.70（没有多模型训练）和0.74（有多模型训练）。这表明，各向异性三维U-NET架构和多模型训练方法都有助于提高分割性能。ZHENG等^[18]提出了一个基于三维CNN和卷积长短时记忆（convolutional long short-term memory, C-LSTM）的四维深度学习模型进行分割DCE-MRI的HCC病灶。该模型的DSC为0.825±0.077，Hausdorff距离为（12.84±8.14）mm，在内部和外部试验中均优于三维U-NET模型、RA-UNET模型等其他模型。ZHAO等^[19]提出了一个联合对抗学习（United adversarial learning, UAL）框架，用于多模态MRI分割和检测HCC。在255例临床受试者的相应多模态MRI [即T1FS前对比MRI、T2FS MRI和扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）]和三期增强MRI中验证了UAL。试验结果表明，该算法的DSC为0.836、像素准确度为97.75%、交叉-超结合度为81.30%、敏感度为92.13%、特异度为93.75%、检测准确率为92.94%，表明其在HCC的临床诊断中具有很大的应用前景。近年来，多数研究基于DL技术通过多个卷积层提取大量肿瘤特征，提高了分割性能，使得AI在HCC的图像分割准确度上得到了显著提升，但其仅适用于大数据队列，最近有部分学者使用迁移学习和半监督深度学习等技术解决该问题^{[20, 21]}，我们期待未来有更多的方法使图像分割得到更广泛的临床应用。

2.2 辅助诊断

       影像医生通常依赖于他们的个人知识和临床经验以及临床信息和数据来诊断疾病，但诊断的准确性无法保证，而AI技术可以在海量数据中通过学习和训练实现更准确的疾病诊断^[9]。HAMM等^[22]开发并验证了一种基于CNN的DL模型，对DCE-MRI上的六种不同的肝脏病变进行分类，敏感度为92%，特异度为98%，总体准确率为92%。ZHEN等^[23]利用CNN开发的一种DL模型，通过1210例HCC患者的临床信息及MRI图像进行训练并验证，结果表明该DL模型在HCC等肝肿瘤分类方面的性能与三位经验丰富的放射科医生的水平相当，该CNN模型在未增强的MRI图像依然能准确区分HCC与肝脏其他病变。此外，另有研究训练CNN模型来区分经病理证实的HCC病变和非HCC病变，二者的敏感度、特异度分别为92.7%、82.0%和82.0%、92.7%^[24]。XIAO等^[25]提出了任务相关性驱动的对抗性学习框架（task relevance driven adversarial learning framework, TRDAL），用于在多模态MRI同时进行HCC检测、大小分级和多指标量化，研究证明了TRDAL可以精确检测HCC，特异度、敏感度分别为93.7%、93.2%，此外还能将大体型、中体型、小体型、微小体型和健康受试者进行粒径级配，实现多指标量化，中心点、最大直径和面积平均绝对误差分别为2.74 mm、3.17 mm和144.51 mm，这些结果表明，TRDAL是HCC的临床诊断高效、准确、可靠的工具。由此可见，AI技术在鉴别诊断HCC方面具有很大潜力，然而在临床工作中，小肝癌或不典型肝癌往往是早期诊断的重点和难点，目前关于AI技术辅助诊断小肝癌或不典型肝癌的研究相对较少，此方向可能是之后AI推进临床工作、改善HCC患者预后的关键。

2.3 预测微血管侵犯

       微血管浸润（microvascular invasion, MVI）是一个重要的生物标志物，可以预测肝移植、肝切除和射频消融术后的肿瘤复发^[26]，准确识别HCC患者MVI受累对制订治疗策略和预后至关重要^{[27, 28]}。有研究基于DCE-MRI结合临床参数评估了601名HCC患者，为八个MRI序列构建了包含八个CNN分支的DL模型来预测HCC患者的MVI状态和等级，结果表明该模型联合临床参数预测MVI的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.93，具有良好的预测性能，此外，DL模型能更精确预测MVI分层，整体准确度高达79%，这能为临床个体化治疗提供重要决策^[29]。ZHANG等^[30]基于3D CNN构建了四种DL模型在肝切除术前预测HCC的MVI，包括三种基于单序列的单层模型，以及结合三种序列的融合模型，融合模型在训练组中的敏感度、特异度分别为69%、79%，在验证组中的敏感度、特异度分别为55%、81%，这显示了3D CNN在术前预测HCC的MVI状态的应用价值。FENG等^[31]通过有监督的ML选取Gd-EOB-DTPA增强MRI在瘤内和瘤周区域的定量影像特征，开发术前预测HCC患者MVI的影像组学模型，其在110例HCC训练队列和50例HCC训练队列中的AUC分别为0.85和0.83。此外，有研究提出了具有深度监督损失函数的DL模型，从DCE-MRI中提取HCC深层特征，进行MVI预测，结果显示，所提出的DL模型预测MVI结果的AUC为0.926，表明该DL模型可以有效预测MVI^[32]。WANG等^[33]研究了基于CNN DWI预测MVI的价值，结果表明融合了三幅不同b值的DWI图像和表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图像的深层特征产生更好的MVI预测性能（AUC为0.79）。目前预测微血管侵犯的大多数研究都是基于肿瘤内部提取的影像特征，只有少部分研究将瘤内与瘤周区域二者联合，未来应注重于大样本研究提取瘤周区域的定量特征，从而进一步了解HCC微血管侵犯与临床病理特征之间的相关性。

2.4 TACE反应预测

       TACE是治疗中晚期HCC最常见的手术方法^[34]。由于TACE术后并不是所有患者都能获益，而且相当大的一部分患者将忍受治疗相关的毒性而没有获益，因此在开始治疗前预测HCC患者对TACE的治疗反应具有重要意义^[35]。ABAJIAN等^[36]使用临床信息、MRI和治疗特征用于训练随机森林和逻辑回归模型，将接受TACE治疗的患者分类为应答者或无应答者。该模型分类的总体准确率为78%，显示了ML算法在TACE反应预测中的潜力。有研究提出了一种基于CNN的时空判别图神经网络（spatial-temporal discriminant graph neural network, STDGNN）模型，该模型在预测HCC肿瘤存活性类别（存活、可疑、无存活）中产生93.5%的分类准确度，并生成随访图像，与TACE术后的DCE-MRI检查相比，灌注参数无显著差异^[37]。相关研究人员利用人工神经网络（artificial neural networks, ANN）为TACE患者建立生存预测模型，并将其与肝动脉化疗栓塞治疗评价（assessment for retreatment with TACE, ART）等传统预测评分进行比较，该模型在预测1年生存率方面显示出良好性能，其AUC为0.77±0.13，明显优于上述评分系统^[38]。目前应用于预测MVI及TACE术后反应的算法仅处于模型的预测性能这一阶段，对个体化采取的治疗方案并未提示。因此，AI如能精准预测术后风险且选择不同的治疗方案将对未来的临床决策产生指导作用。

2.5 肝移植风险预测

       肝移植（liver transplantation, LT）是治疗HCC患者最有效的方法^[39]，然而研究发现肝移植后肿瘤的复发率为15%～20%^{[40, 41, 42, 43]}，肝源又相对较少，因此肝移植的风险预测对于患者生存与合理分配肝源具有重大意义。HE等^[44]将临床信息与组织病理学特征和MRI影像组学特征结合构建的DL模型用于客观预测HCC患者的移植风险，该研究将109例接受肝移植的HCC患者纳入了七个模型，七个模型的AUC和F-1 Score分别为仅包括临床信息时为0.55和0.52、仅MRI特征时为0.64和0.61、仅病理学特征时为0.64和0.61、MRI特征+病理学特征时为0.68和0.65、MRI特征+临床信息时为0.78和0.75、病理学特征+临床信息时为0.77和0.73，以及临床信息、MRI特征和病理学特征组合时为0.87和0.84，最终的组合模型准确度为82%，因此，结合临床信息和组织病理学特征、MRI影像组学特征的DL模型可用于发现肿瘤大小和影像生物标志物之外的复发风险因素。这种AI模型可能改变HCC患者的LT分配系统，并将移植治疗选择到肿瘤负荷最高的HCC患者。此研究是单中心研究，这可能影响研究的可推广性，未来的重点应着重于多中心研究以评估风险预测模型的可扩展性。

2.6 病理分级和分子特征

       HCC的病理分级和分子特征对于制订治疗决策以及评估治疗反应和预后具有重大意义，然而这些特性大多基于术后病理检查，不能帮助术前决策^[45]。为了在术前作出更准确的治疗决策，迫切需要一种能够在术前准确预测病理分级和分子特征的无创方法。WU单独的^[46]从170例手术病理证实为HCC的患者资料中提取肿瘤影像组学特征和临床信息构建了影像组学特征、临床信息、影像组学特征和临床信息结合三种模型进行HCC分级，三者在测试数据集的AUC分别为0.600、0.742和0.800，表明影像组学特征与临床信息的结合可能有助于术前预测HCC分级。一项研究发现，由临床信息和Gd-EOB-DTPA增强MRI影像组学特征（基于动脉期、肝胆期以及动脉和肝胆联合期）组成的预测模型可以区分高级别HCC和低级别HCC^[47]。CK-19阳性的HCC表现出高度侵袭性，并伴随较差的预后和较高的复发率^{[48, 49]}，因此术前预测CK-19的表达对于HCC患者的治疗策略的制订和预后评估具有重要意义。YANG等^[50]研究发现，基于Gd-EOB-DTPA增强MRI动脉期和肝胆期影像组学特征的融合模型可以成为预测HCC患者CK-19表达的可靠生物标志物。相关研究人员开发了一种基于术前Gd-EOB-DTPA增强MRI的影像组学模型，该模型在训练队列和验证队列中的AUC分别为0.857、0.726和0.790。表明该模型可以术前精准预测CK-19的表达^[48]。在对141例经手术证实为HCC的Gd-EOB-DTPA增强MRI研究中，CHEN等^[51]开发了一种深度学习影像组学模型来预测CK-19表达，该模型的AUC为0.820，敏感度、特异度、准确度分别为80.0%、76.6%和77.5%。然而，目前基于病理分级和分子特征构建的AI模型仍存在局限性，不仅有样本量过少的问题，而且从MRI中提取的部分深度特征临床医师可能会无法解释，更易受到设备和图像重建技术的影响。今后的研究重点应该是HCC的影像特征与病理、分子及基因层面相结合的对照研究，促进AI技术更深入地临床应用。

3 总结与未来展望

       AI技术肝病学领域的应用尤其与HCC的研究受到越来越多的关注。AI技术与MRI相结合在HCC领域的应用趋向多元化并展现出巨大潜力，然而目前应用于HCC各方面的AI技术存在一些不足与局限性：第一，大多数队列性研究都是回顾性研究，缺乏前瞻性队列研究，而且数据集样本量过小，缺乏足够大或多样的队列进行的外部验证，会影响研究结果的可靠性，从而限制这些技术在临床中的应用；第二，大多数的研究都是单中心研究，缺乏多中心研究，不能有效验证一些模型的准确性；第三，数据缺乏标准化，各个医院、研究机构数据格式标准不同，MRI设备也差异巨大，导致缺乏大量的高质量的数据；第四，研究成本过高，不同的算法需要不同的软件包，并且工作流程复杂多变，需要计算机专业人士进行操作与管理；第五，患者隐私问题，大数据时代下，患者数据的存储、传输、分析都有可能造成隐私泄漏，从而产生一些道德和法律上的问题。

       在大数据时代的背景下，随着计算机技术的飞速发展，AI技术会朝着智能化、个体化、精准化迈进，相信在不远的将来，目前的局限性与不足会逐一解决，并逐步扩展到HCC诊疗的更多领域。