0 前言

       宫颈癌是女性第四大常见癌症，也是癌症相关死亡的主要原因^[1]。ⅠB1、ⅠB2、ⅡA1期宫颈癌患者推荐行手术治疗^[2]，但仍有部分患者出现术后复发和转移，导致治疗失败。具有术后病理危险因素的患者复发率高、生存率低^{[3, 4]}，分为低危、中危、高危。国内外权威指南对中危因素仍有争议^[5]，广泛接受的中危因素是肿瘤直径大、淋巴血管浸润（lymphovascular space invasion, LVSI）和深间质浸润（deep stromal invasion, DSI），其他有争议的病理因素包括神经周围浸润^[6]、肿瘤出芽^[7]、肿瘤组织学类型^[8]等。研究表明随着患者中危因素的数量增多，其三年无复发生存率和总生存率依次下降^[3]。高危因素包括淋巴结转移（lymph node metastases, LNM）、手术切缘阳性和宫旁浸润（parametrial infiltration, PMI），其预后更差，五年无病生存率和疾病特异性生存率分别为77.5%和85.0%^[4]。许多研究表明术后病理危险因素是相互关联而不是独立存在^{[9, 10]}，这也对预后因素进行综合评估以全面评价患者复发风险提供依据。根据美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南，术后有高危因素之一或者是超过两个中危因素的患者需要进行辅助治疗，低危患者不需要行辅助治疗^[2]。研究表明大部分行子宫切除术患者最终需要辅助放疗，联合或不联合化疗；确定性放疗、放化疗与子宫切除术联合辅助治疗的五年总生存期和无病生存期无显著差异，术后辅助治疗会增加患者并发症的发生率，影响患者生存质量^{[11, 12]}。建议有术后危险因素患者的初始治疗不选择手术治疗。中危、高危因素早期识别有助于指导仔细选择根治性子宫切除术的患者，以尽量减少双模式或三模式治疗的患者数量，同时减少多种疗法的毒性。影像组学突破了依赖医生对图像主观解释的局限性，极大地扩展了医学图像在临床实践中的指导价值。近年来，影像组学逐步应用于宫颈癌组织病理学预后因素（如肿瘤大小、间质浸润、LVSI、LNM和PMI）、治疗反应评估以及肿瘤复发和远处转移的预测^{[13, 14]}。影像组学可能在预测宫颈癌患者预后方面提供有价值的信息。然而，其可重复性和在临床实践的应用中仍然存在一些局限性和挑战。本文在现有研究的基础上，总结基于MRI的影像组学评估宫颈癌患者不良病理因素的研究。最后，将讨论基于MRI的影像组学的挑战和发展趋势。

1 宫颈癌MRI诊断

       宫颈癌根据分期不同所选择的治疗方式也不同。盆腔MRI是诊断宫颈癌最佳的影像学检查方式^[15]，可以评估肿瘤大小、宫旁转移、LNM、间质浸润深度等，在宫颈癌患者治疗计划期间可提供有价值的临床信息，对于预后和后续患者管理具有重要意义。

       国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）在新修订分期之前，早期宫颈癌分期的准确率不高，而导致分期不准确的主要原因之一是肿瘤直径评估不足^[16]。MRI具有软组织分辨率高的优点，可以准确显示宫颈肿瘤病变的大小；在测量肿瘤大小方面，MRI优于CT和临床检查^[17]。将影像学检查纳入宫颈癌分期有助于提高临床分期的准确性。常规MRI在评估间质浸润的汇总敏感度为87%、特异度为91%^[18]。评估宫颈癌浸润深度方面，T2加权成像（T2-weighted imaging, T2WI）、动态对比增强MRI（dynamic contrast enhanced MRI, DCE-MRI）和扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）测量值与病理结果的一致性均为中等，但宫颈癌腔内生长方式、肿瘤微浸润等影响间质浸润深度评估，降低准确性^[19]。常规T2WI诊断是否存在PMI，主要依据宫颈低信号基质环的显示是否完整。一项Mete分析显示，MRI评估PMI汇总敏感度为76%，特异度为94%；仅使用根治性子宫切除术的亚组分析得出的汇总敏感度和特异度分别为73%和93%^[20]。但MRI对肿瘤体积较大^[21]、子宫旁微浸润^[22]的诊断困难。T2WI联合DWI可显示出更高的敏感性和特异性^[20]。研究表明多序列联合评估可提高PMI的准确度^[23]。治疗前淋巴结评估主要通过影像学进行，常规影像上主要依据淋巴结的大小和形态学特征来评估淋巴结状态，但这种方法特异性高，敏感性低^[24]，无法精确区分正常增大的炎性淋巴结与转移性淋巴结，正常大小的LNM经常被遗漏。在常见影像检查中以DWI的敏感性最高，氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描（¹⁸F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography-computed tomography, ¹⁸F-FDG PET-CT）的特异度最高^[25]，CT和MRI在LNM评估中的价值相当^[23]。前哨淋巴结活检（sentinel lymph node, SLN）敏感度和准确度较高^[26]，SLN活检技术可降低盆腔淋巴结切除术相关的发病率，同时减少对手术分期和结局的负面影响，已被纳入NCCN治疗指南中，但由于缺乏长期肿瘤安全性的前瞻性证据，为有创性检查且结果受医生经验的影响，因此SLN活检在临床上使用受限^[27]。

       由此可见MRI在宫颈癌的诊断中具有一定的价值。由于传统影像的局限性，影像学评估的准确性在很大程度上取决于影像学检查方式和放射科医生的诊断经验^[28]。迫切需要一种客观有效的宫颈癌术前评估方法。另外对于LVSI和切缘阳性仅能通过病理诊断，故需要探索新的方法来评价上述危险因素。影像组学从医学图像中提取高通量的特征来定量分析感兴趣区（region of interest, ROI）的价值已经被证明，为宫颈癌的早期诊断、预测预后等方面提供了潜在价值^[13]。

2 中危因素

2.1 DSI

       宫颈间质浸润是指肿瘤突破基底膜向间质浸润的过程。以病理为金标准，通过测量肿瘤从宫颈表面的长度来确定肿瘤浸入间质的深度。根据肿瘤侵犯宫颈壁厚度的比例进行分级，常见的有两种方式：一是分为浅1/3、中1/3、深1/3宫颈间质浸润；二是以1/2为界，分为浅1/2间质浸润，深1/2间质浸润。目前仅有少量研究使用影像组学方法评估宫颈癌间质浸润深度。任静等^[29]研究认为基于T2WI影像组学联合临床特征可无创、定量区分早期宫颈鳞癌患者浅间质浸润和DSI，其受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.82。在此研究的基础上，进一步发现基于T2WI影像组学可有效区分中或深1/3间质浸润，其敏感度和特异度高于放射科医生；结合MRI显示的最大肿瘤直径并不能显著提高宫颈间质浸润深度的诊断效能，提示肿瘤大小的预测价值有限^[30]。

       但是上述研究中影像学特征仅从T2WI图像中提取，且为单中心研究，故未来需要进行多中心研究以及评估其他序列在宫颈间质浸润深度的价值，如DWI、DCE-MRI等。

2.2 LVSI

       宫颈癌LVSI是指肿瘤细胞侵犯到淋巴管和血管中，是一种病理过程。LVSI无法通过常规成像方式直接评估，仅术后病理可以确定，是评估LVSI的金标准。目前影像组学已被用于术前预测宫颈癌LVSI。DU等^[31]利用T2WI中提取的影像组学特征结合临床危险因素（肿瘤分期、肿瘤浸润深度）建立的列线图在预测宫颈癌LVSI方面表现出良好的性能。喻泓清等^[32]认为基于T2WI及T1WI动态对比增强扫描（T1-weighted imaging dynamic contrast enhancement, DCE-T1WI）建立临床影像组学模型可有效区分宫颈癌LVSI状态。小视野（sFOV）高分辨率（high-resolution, HR）MRI可提供高对比度的结构和功能信息，包括大量肿瘤空间信息，丰富的形状、纹理、结构和邻域关系特征；还可以用于检测肿瘤微环境，捕获组织脉管系统中发生的可量化差异，并丰富现有的成像特征。HUANG等^[33]利用多参数MRI影像组学分析发现，基于sFOV HR-T2WI的影像组学模型，在宫颈癌患者LVSI（+）和LVSI（-）两组之间表现出良好的区分能力，优于临床参数和其他单一模型，建立的多参数组合影像组学模型达到了更高的AUC（0.940）。另外研究发现肿瘤周围组织的特征在早期宫颈癌发生发展可提供额外信息，可提高LVSI预测性能^[34]。CUI等^[35]研究进一步证明了肿瘤周围区域特征的价值，研究发现瘤外影像可以提供潜在预测能力。影像组学和深度学习都是最新发展的一门学科，深度学习算法能够自动学习具有强大表征能力的表型特征，而无需预定义的特征和人为干预，并且被认为是高级影像组学，深度学习与影像组学相结合，对于实现个性化医疗具有价值^[36]。HUA等^[34]基于多参数MRI提取的放射学和深层特征构建了支持向量机（support vector machines, SVM）模型，认为影像组学和深度学习融合模型在预测早期宫颈癌LVSI方面具有潜力。JIANG等^[37]研究发现基于深度学习的影像组学可区分早期宫颈癌患者的血管浸润和非血管浸润，DCE-T1WI和T2WI图像联合分析可提高预测性能。

       LVSI可分为血管和淋巴浸润，当前大多数研究并未明确区分，另外针对LVSI的研究比较多，但大都基于完整肿瘤区域特征，而忽略了肿瘤内部的异质性可能会影响预测能力，未来需要更多的研究探索。

3 高危因素

3.1 PMI

       PMI是指癌组织突破宫颈间质浸润到宫旁组织。影像组学是评估PMI的一种新的方法。WANG等^[38]发现基于T2WI和DWI的影像组学模型可术前无创预测早期宫颈癌患者的PMI，其准确性高于放射科医生，进一步构建的列线图显示出良好的区分性，C指数（C-index）为0.941。另一项研究^[39]进一步发现基于T2WI和ADC图联合分析的多参数MRI影像组学模型对宫颈癌PMI具有良好的预测效能。LI等^[40]利用DCE-MRI和基于T2WI的纹理分析对宫颈癌患者PMI研究中发现，PMI组与非PMI组相比K^trans及熵值更高、能量值更低，DCE-MRI参数（K^trans）与纹理特征参数（能量和熵）及其组合模型在诊断宫颈癌PMI方面具有最佳诊断性能，DCE-MRI与纹理分析结合，可更精准预测宫颈癌PMI。有学者^[41]开发了一种基于随机森林模型的新型机器学习预测模型，可有效预测PMI，并且比其他著名的机器学习分类器（逻辑回归、决策树、k最近邻、多层感知器、朴素贝叶斯、SVM等）具有更好的性能。

3.2 LNM

       影像组学被广泛应用于LNM的评估，也是这几种不良危险因素中研究较多的方面。研究表明基于MRI影像组学可较好无创识别宫颈癌LNM，总体敏感度和特异度分别为80%和76%^[42]。SONG等^[43]研究分析联合淋巴结影像组学特征与形态学特征开发的影像组学列线图在预测正常大小LNM方面具有良好的性能，而肿瘤影像组学分析并不能显著改善LNM的鉴别能力。ZHANG等^[44]研究发现体素内不相干运动扩散加权成像和纹理分析在预测宫颈癌盆腔LNM方面具有较高的性能，两者的融合模型在宫颈癌原发灶和淋巴结中均表现良好，尤其是基于淋巴结的融合模型。XIA等^[45]利用T2WI提取的影像组特征结合临床危险因素开发影像组学列线图，发现在训练和验证集区分淋巴结状态方面具有良好的表现。上述研究均为单中心研究。SHI等^[46]一项多中心研究发现，DCE-T1WI和T2WI提取的肿瘤内和肿瘤周围特征联合评估的淋巴结状态和肿瘤直径构建的列线图在LNM方面具有良好的诊断效能。NCCN指南报告，宫颈癌的不同病理类型LNM的预测因子不同^[2]，有研究^[47]对宫颈非鳞癌患者的LNM进行分析发现基于MRI纹理分析在预测宫颈非鳞状细胞癌患者的LNM中具有良好的性能，优于MRI评估的淋巴结形态特征。

       当前研究表明从瘤内、瘤周及淋巴结提取特征在宫颈癌LNM的预测方面具有良好表现，但是大多研究属于回顾性分析，关于淋巴结影像-手术-病理一一对应的研究比较少。

4 复发风险分层

       研究表明术后病理危险因素是相互关联而不是独立存在^{[9, 10]}，这为全面评估宫颈癌术后患者的复发风险提供依据。现在大多研究重点对单独病理危险因素进行评估，按照复发危险因素进行分层的研究目前较少。ZHANG^[48]等利用3D-MRI自动计算肿瘤体积评估宫颈癌患者发现，低危或中危组与高危组肿瘤体积差异有统计学意义，最大肿瘤直径差异无统计学意义，肿瘤体积可预测高危患者。易芹芹等^[49]研究发现基于T2WI及DCE-T1WI影像学分析可区分DSI或LVSI，建立的临床-影像模型预测性能高于临床模型，但与影像组学模型差异无统计学意义。LI等^[50]研究发现临床-放射组学模型在无创识别早期宫颈癌患者多模式治疗中的预测性能优于临床模型和临床-常规放射学模型，在验证集中的AUC、敏感度和特异度分别为0.885、78.9%和81.8%。

       当前研究多从常规MRI图像中提取特征，功能成像与常规MRI联合应用的多模态MRI影像组学更有利于宫颈癌的危险分层，未来有待于进一步研究探讨。

5 不足与展望

       影像组学作为新的研究领域，在临床应用中具有巨大的潜能。但在临床实践之前，仍有许多局限性和缺点需要考虑。首先是影像组学的可重复性，关于图像采集、特征提取方法及分析方法尚无统一标准；其次是当前研究多为小数据集，小型的单中心、回顾性研究，缺乏广泛的外部验证；最后是人工勾画ROI耗时费力且具有主观性。故未来的研究应着重于多中心、前瞻性的大样本研究，并进行外部验证，提高影像组学的可重复性及可靠性促进其在临床中的应用。

       总之，当前的研究已经证明影像组学作为预测宫颈癌患者不良病理因素的成像生物标志物具有巨大潜力，可用于辅助临床决策。影像学技术和方法已经被广泛应用于评估影像组学。影像组学特征与临床病理学因素联合的预测模型、多参数MRI模型以及结合深度学习已逐渐成为影像组学的趋势。但是可重复性差、小数据集及耗时耗力限制了影像组学的应用，未来的研究应将重点放在这些局限性与缺点上，有助于促进其在临床实践中的应用。