0 前言

       2型糖尿病（type2 diabetes mellitus, T2DM）与多个认知领域的损伤有关。流行病学研究表明，与健康人群相比，T2DM患者合并认知障碍风险增加1.2～1.5倍，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）风险增加1.5～3倍。T2DM影响大脑和认知的确切机制是由多种因素介导的。血糖控制不佳是增加T2DM患者脑组织结构和功能发生神经退行性变的风险因素之一^[1]，然而目前少有研究探讨血糖波动导致这一结局的相关机制。研究显示^[2]，糖尿病和糖尿病前期的轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）逆转率分别为42.9%和55.6%，合适的血糖控制可以有效地促进MCI到正常认知的恢复。MRI作为一种非侵入性的神经影像学技术，是目前用于研究脑结构和功能网络的最佳途径之一，已广泛应用于研究神经和精神疾病的发病机制。本文主要综述了短期和长期血糖波动对T2DM患者认知表现和多模态MRI特征的影响，为临床了解T2DM合并认知障碍的发生发展机制以及血糖波动如何在其中发挥作用提供基础。

1 血糖波动的定义、分类及测量指标

       血糖波动指血糖水平在其高峰和低谷之间变化的不稳定状态^[3]，临床上也称为血糖变异性（glycemic variability, GV），根据持续时间分为两类：短期血糖波动和长期血糖波动。目前一般通过连续血糖监测（continuous glucose monitoring, CGM）测量的血糖波动数据计算短期血糖波动，通过就诊或随访的多次空腹血糖（fasting glucose, FG）、糖化血红蛋白（haemoglobin A1c, HbA1c）或餐后血糖数据测得的标准差（standard deviation, SD）或方差系数（coefficient of variance, CV）值计算长期血糖波动。其中具体分类一般规定如下：日内血糖波动，指每日内血糖波动范围，通常临床通过连续测量24～72 h的血糖数据进行评估^{[4, 5]}，主要使用连续24 h测量的血糖平均值计算出的SD和平均血糖偏移幅度（mean amplitude of glycemic excursions, MAGE）作为衡量指标，MAGE为当血糖上升段和下降段都超过平均血糖的一个SD的值时，葡萄糖增加或减少（从葡萄糖最低点到峰值，反之亦然）的算术平均值，多反映餐后血糖波动水平；日间血糖波动指一天与另一天血糖波动间的区别，临床建议连续测量3天至1个月血糖水平^{[6, 7]}，主要测量指标是CV和日内血糖平均绝对差（absolute means of daily differences, MODD）^[8]；长期血糖波动一般通过计算HbA1c、空腹血糖或餐后血糖等指标在一周内、一月内或一季度内的SD或CV进行测量^{[9, 10, 11, 12]}。随着CGM等技术的应用，未来将允许对GV进行更严格的量化，进一步确定GV、炎症和脑功能之间的确切关系。

2 血糖波动影响认知功能及其机制的研究进展

       长期血糖波动和短期血糖波动均有研究证实其对认知功能的影响。在一项超过16 000名老年T2DM患者的大型队列中，前瞻性地跟踪HbA1C和FG的长期变化水平，发现长期血糖波动增加了患AD的风险^[13]。KIM等^[14]的研究证实了长期血糖波动与认知功能减退的关系，并且主要表现在学习和记忆等方面。RAVONA-SPRINGER等^[15]研究老年T2DM患者HbA1c时间轨迹与认知障碍的关系发现，HbA1c持续高水平但总体呈下降趋势的T2DM患者认知表现明显降低，特别是在整体认知和语义分类方面。即使在没有糖尿病的个体中，长期GV也与老年受试者的记忆和语言流畅性测试表现较差有关^[16]。年轻时期FG变异性升高与中年时期信息处理速度、记忆力和语言流畅度较差相关^[17]。RIZZO等^[18]研究发现MAGE与简易智力状态检查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）表现呈显著相关性，ZHONG等^[19]发现MAGE、MODD与MMSE评分负相关，短期血糖波动可以加速T2DM患者的认知衰退。

       越来越多的证据表明，血糖波动是血管氧化应激和炎症增加的独立驱动因素，这可能是中枢神经系统功能受损的根本机制。糖尿病血管病（动脉僵硬、动脉粥样硬化和内皮功能障碍）和氧化应激是T2DM诱发脑损伤的重要潜在机制，可引起神经炎症、神经变性和神经元凋亡。特别是由于胰岛素效率低下或缺乏引起的一氧化氮（Nitric Oxide, NO）降低引起的内皮功能障碍被认为是T2DM中血管损伤的根本原因^{[20, 21]}。急性血糖波动可导致内皮细胞慢性炎症的持续激活、更严重的氧化应激和DNA损伤^[22]。在大脑内皮细胞系的研究中，通过破坏经内皮电阻观测到短暂的急性高血糖与内皮屏障功能障碍相关^[23]。对人类内皮细胞的实验研究表明，短暂性高血糖会引起氧化剂和炎症基因的长期表观遗传变化，尽管后期恢复到正常血糖水平，但这些变化仍可能导致持续的细胞损伤^{[22, 24]}。p66^Shc是实验性糖尿病线粒体氧化应激和血管损伤的关键驱动因素，研究^[25]观察到MAGE与p66^Shc启动子的表观遗传特征密切相关，导致T2DM患者氧化应激反应明显上调。T2DM患者MAGE与尿8-异前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）排泄率呈正相关，表明餐后急性血糖波动可显著触发氧化应激反应^[24]。此外，OHARA等^[26]发现T2DM患者经过6个月强化治疗后，氧化应激标志物有所改善，血糖波动有所减少。一项体内研究发现雌性糖尿病Goto-Kakizaki（GK）大鼠血糖波动比单独的高血糖引起的神经元凋亡明显增多，此外GV-GK大鼠具有更高水平的炎症标志物，包括肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）和白细胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）^[24]。在小鼠小胶质细胞BV-2细胞系中，血糖波动引起氧化应激标志物产生增加，继而导致细胞凋亡和/或自噬以及小胶质细胞极化转变为炎症性M1表型^[27]。研究发现T2DM认知障碍的机制与AD的发生机制存在重合，如Aβ和tau蛋白的异常；在波动性高血糖的大鼠模型中观察到学习和记忆力的衰退，其机制可能是GV抑制了Akt/GSK-3β在海马体中高磷酸化Tau蛋白的途径，从而导致认知障碍^[28]。

       上述研究表明，血糖波动可以通过氧化应激、炎症导致血管壁的损伤或引起Aβ和tau蛋白的异常，从而导致认知功能的改变，其主要影响领域包括学习、记忆以及语言流畅度、执行功能等。

3 短期血糖波动与认知功能障碍关系的MRI研究进展

3.1 MAGE

       静息态功能磁共振成像（resting state functional MRI, rs-fMRI）可通过测量静息态血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent, BOLD）信号的自发低频波动反映神经元的连贯活动，并且这些波动能够产生一系列结构化的功能网络。度中心性（degree centrality, DC）用于测量大脑网络节点的直接连接数量，在大脑功能连接矩阵中量化每个节点与大脑其余部分之间的连接强度，从而描述给定节点对整个大脑的影响程度和跨功能区域整合信息的能力。XIA等^[29]研究发现，与健康对照组相比，血糖稳定的T2DM患者DC下降有限，而血糖波动的T2DM患者DC广泛下降以及语言和执行功能出现损伤，DC降低主要位于默认模式网络（default mode network, DMN）的左内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex, mPFC），为执行功能的关键区域。WANG等^[30]研究发现MAGE与右内侧前额丘脑（medial prefrontal thalamus, mPFtha）和双侧后扣带回皮层（post cingulate cortex, PCC）以及左侧枕叶丘脑（occipital thalamus, Otha）和左前内侧颞叶皮层（anterior medial temporal cortex, aMTC）之间的静息态功能连接、认知表现呈显著负相关。综合上述研究发现，随着MAGE水平的升高，丘脑与DMN间的功能连接减低，认知表现随之变差，提示T2DM患者的血糖波动早期可以破坏丘脑与高级中枢间的功能连接，并由此影响认知功能，由于DMN的高度连接性和代谢活性，DMN的中央枢纽区域可能优先受到血糖波动的影响^[31]，然而，这一发现需要更多的基础研究进行论证。

3.2 多时间尺度GV

       葡萄糖变异性与几种昼夜节律有关，例如胰岛素和皮质醇分泌^{[32, 33]}、睡眠周期的自主控制和夜间血压降低^[34]、进餐以及睡眠/觉醒周期^[35]。CUI等^[36]通过72 h CGM数据测量多时间尺度血糖变异性（multi-scale GV），比较不同血糖波动周期（glycemic variability cycle, GVC）对T2DM患者和健康对照组间脑体积和认知表现的影响。Multi-Scale GV以五种不同的频率（GVC 1～5，周期0.5～12 h）计算血糖波动水平，分别与相关生物节律对应。结果显示T2DM患者全天中GVC 3～5周期（2～12 h）中的血糖波动大于健康对照组。高频率周期（GVC 1～3，0.5～2.0 h）中血糖波动较大的所有受试者边缘系统和颞顶叶（例如扣带回、岛叶、海马）的灰质体积减小，并且表现出较差的认知能力。在T2DM患者中，GVC 2～3周期内血糖波动程度与学习和记忆评分呈明显负相关。GVC 5周期的大幅度血糖波动与T2DM持续时间和抑郁症正相关。HUANG等^[37]将糖尿病小鼠置于昼夜节律紊乱环境下，观察到小鼠表现出认知能力下降和tau蛋白的高磷酸化增加，表明昼夜节律紊乱可以促进T2DM患者AD的进展。因此可以推测，血糖波动可以通过影响生物节律从而改变大脑结构，并最终导致认知功能下降，未来的研究可以进一步探讨血糖波动、生物节律、大脑结构和功能改变以及认知功能四者之间的关系，为了解T2DM合并认知功能障碍的机制提供理论基础。

       综上所述，短期血糖波动所影响的脑区主要位于DMN（包括后扣带回皮质、楔前叶、内侧前额叶皮质、双侧顶颞叶皮质等）、边缘系统以及丘脑，与学习、记忆、执行和语言流畅度等认知功能相关，甚至可以增加T2DM患者的情绪负担导致抑郁的发生。这些功能与T2DM患者的自我管理水平息息相关，不予以重视将会导致认知功能减退和糖尿病病情加重的恶性循环。目前MRI对于血糖波动与T2DM认知功能相关性的研究仍局限于脑结构和功能成像，一些高级序列如动脉自旋标记、磁敏感定量成像、酰胺质子转移及波谱成像等方面目前尚未有具体研究，以及一些功能MRI指标如低频幅度、区域均质性等也没有相关研究，血糖波动如何影响脑结构和功能从而造成脑损伤的机制仍没有得到详细阐明，未来将需要大量的前瞻性和随机对照研究进一步验证。

4 长期血糖波动与认知功能障碍的磁共振研究进展

4.1 空腹血糖变异性

       XIONG等^[38]25年随访543名青年的FG水平来研究青年时期的空腹血糖波动对中年海马体体积的影响。结果显示年轻时期较高的FG变异性与中年时期海马完整性和体积的减少独立相关。此外，早期较高的SDFG、CVFG、实际平均变异性（average real variability, ARVFG）与中年白质体积减小和脑萎缩相关。青壮年的FG变异性与中年的认知功能减退相关，因此，长期FG变异性可能通过改变海马和白质的结构从而介导认知功能的减退。

4.2 Hb1Ac变异性

       MINAMI等^[39]5年随访研究发现HbA1c-CV与T2DM患者认知功能下降相关。神经影像学研究T2DM患者认知障碍的神经相关性，发现白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）可能是认知变化的基础^[40]，WMH被认为可能反映了缺血性损伤、皮质和皮质下萎缩等病变。与HbA1c值升高相比，HbA1c的变异性与认知能力下降相关更显著^[41]。OGAMA等^[42]发现长期血糖波动与额叶的WMH正相关，并与脑萎缩和认知能力降低相关。LIVNY等^[43]发现T2DM患者HbA1c-SD水平与APOEε4等位基因携带者较高的WMH负荷正相关，表明长期血糖波动更易引起携带APOE4基因的T2DM患者的白质高信号，导致脑损伤。APOEε4等位基因是认知能力下降和痴呆的主要危险因素^[44]，因此，Hb1Ac变异性可能通过白质高信号加速T2DM患者从轻度认知障碍向痴呆发展的进程。

4.3 餐后血糖变异性

       最近，糖化白蛋白（glycated albumin, GA）作为餐后血糖波动的替代血糖测量方法引起了临床关注^[45]。白蛋白的糖化速度快于血红蛋白^[46]，因此GA水平的上升速度快于HbA1c水平，对血浆葡萄糖水平的快速升高更敏感^[47]。临床研究表明，GA∶HbA1c比值与血糖波动密切相关^[48]。TAMURA等^[49]发现GA/HbA1c与WMH体积增加独立相关，并可能导致老年T2DM患者认知下降。OHARA等^[50]发现脑总体积（total brain volume, TBV）/颅内容积（intracranial volume, ICV）和海马体积（hippocampus volume, HV）/ICV平均值随着血清GA水平和GA∶HbA1c比值水平的升高而显著下降。因此，GA∶HbA1c可以改变海马和脑总体积并进一步导致认知功能的下降，然而，该指标能否用于日常评估血糖波动需要前瞻性研究和随机对照试验进行进一步验证。

       长期血糖波动与WMH范围、海马萎缩和脑体积减小以及认知减退呈正相关，其中机制尚无完善的解释，由于T2DM患者长期血糖的测量受到年龄、身体质量指数（body mass index, BMI)、季节性调节、饮食摄入和运动量等多因素的影响，因此，长期血糖波动数据的采集因受限于技术水平在临床上难以实践^[8]，故而寻找更准确的长期血糖波动指标成为必要。血糖管理指标（glucose management indicators, GMI）能够根据CGM 测量的平均葡萄糖估算HbA1c，其中葡萄糖在目标范围内时间（time in range, TIR）已被证明与HbA1c呈负线性关系，能够通过短期CGM血糖平均值估算出HbA1c，被认为是评估长期血糖控制的替代指标，目前研究发现低于目标范围（血糖＜3.9 mmol/L）时间（time below range, TBR）和高于目标范围（血糖＞13.9 mmol/L）时间（time above range, TAR）越高，认知功能（记忆力、视觉空间能力和执行功能）越差^[51]。然而，该发现仍缺乏影像学证据，此外，TIR估算HbA1c的准确性仍存在争议，需要更多研究加以证实。

5 总结与展望

       短期和长期血糖波动能够通过影响脑结构和功能从而导致T2DM患者发生认知障碍的概率增加，当前研究仅限于脑结构和功能，仍然过于片面化，随着更先进的成像序列的出现，如任务态fMRI针对性了解血糖波动对大脑某一项具体功能的影响，以及磁共振波谱成像通过测量大脑代谢物的改变进而了解血糖波动如何影响大脑代谢并导致认知功能的改变，未来将为多模态化地探讨血糖波动、MRI与认知功能三者间关系，此外，目前仍有许多未经验证的血糖波动指标，如MODD、TIR等，等待更详细地阐述其所反映血糖波动的具体方面以及相互关系，实现血糖管理的进一步优化升级，早期干预T2DM患者的一系列并发症，创建更有效的T2DM个体化防治措施，弥补患者的自我管理缺陷，提高患者生活质量和改善生存率。