0 前言

       目前，颅内动脉粥样硬化性疾病（intracranial atherosclerotic disease, ICAD）已成为亚洲缺血性卒中发生最普遍的病因^[1]，是我国目前死亡率排名首位疾病，发病率已达30%～50%^[2]，致死致残率显著，复发率高。并且缺血性卒中复发会造成明显神经功能损害及疾病负担，这些影响甚至比首发卒中更为严重。当神经功能损害改善并持续超过24小时后，排除其他神经病症引发的情况下再次出现新的神经系统损伤称为缺血性卒中复发^[3]。据报道，经过规范临床治疗及服药后，对于症状性ICAD患者而言，第一年复发率仍达到17.6%～23.0%^[4]。磁共振血管壁成像（magnetic resonance vascular wall imaging, MR-VWI）可以识别ICAD病因，对管腔狭窄及管壁情况进行分析，定性定量评估斑块成分，识别与缺血性卒中复发关系密切的斑块高危特征，进而指导临床积极干预，降低复发风险。因此通过MR-VWI预测缺血性卒中复发，对复发风险高的患者进行评估，并在首次发病后制订更积极且个性化的方案干预治疗，具有重要价值。本文旨在提高临床对缺血性卒中复发的关注与认识，减少复发事件引起的相关危害。

1 MR-VWI优势及应用规范

       近年来，影像技术的进步与发展突飞猛进使得许多新技术能够准确诊断ICAD，包括数字减影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）、多普勒超声、CT血管造影（CT angiography, CTA）及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography, MRA），它们能够早期诊断并对ICAD病变进行评估。虽然以上技术可早期鉴别ICAD血管狭窄及闭塞情况，但在识别病因上仍不够准确，并缺乏对管腔细节的深入研究及斑块准确识别^[5]，这使得ICAD病变诊断受到极大限制。

       虽然CTA可用于评估粥样硬化斑块负荷及溃疡，为形态分析和钙质鉴定提供了良好细节^[6]，但局限性在于患者存在辐射剂量和对比剂的潜在副作用。此外，CTA较难区分软斑块成分，且不能识别纤维帽，并高估由于钙沉积而导致的狭窄程度^[7]。另外，既往一项对1121名无症状颈动脉狭窄患者（50%～99%）的横断面研究中^[8]，超声上低回声斑块区域的出现与富含脂质坏死核心（lipid-rich necrotic core, LRNC）相关联，但超声很难区分LRNC和斑块内出血（intraplaque hemorrhage, IPH），因此超声也不是检测易损斑块的可靠方法。尽管MRA是一种非侵入性、应用范围广泛的检查，但其存在流动性假象及放大效应，可能会出现对管腔狭窄程度进行过度或低估的情况。最后，尽管DSA作为评估ICAD的金标准，也可对ICAD进行检测，仍存在斑块遗漏的风险^[9]。

       与以上影像检查相比，MR-VWI是目前最安全、先进及便捷的无创检查手段^[10]。根据颅内MR-VWI与应用中国专家共识^[11]，目前对于全面评估颅内血管壁病变情况，推荐使用3.0 T MR的3D血管壁成像，采用各向同性分辨率≤0.5 mm×0.5 mm×0.5 mm，变角度快速自旋回波序列（variable flip angle fast/turbo spin-echo, VFA-FSE/TSE）抑制腔内血液与邻近脑脊液信号以更好显示管壁情况。与2D血管壁成像相比，3D血管壁成像具有更高同性分辨率及成像速度，可在一定时间内进行更大范围的成像例如全脑扫描，以获取足够的图像信息，并通过MPR多层面重建对颅内动脉几何形态、分支开口情况、周围侧支循环建立进行多维度观察以及一定程度上降低部分容积效应，在滋养血管、伴行静脉造成的管壁强化与动脉管壁斑块难以区分的情况下鉴别颅内客观存在的血流、强化信号伪影。此外，MR-VWI还可进行颅内血管壁结构及斑块特征分析，例如斑块强化、IPH等易损斑块特征^{[12, 13]}，敏锐识别管腔狭窄程度，并可进行重复多次检查监测患者疗效以便患者随诊复查，从而结合临床因素更好制订相应治疗方案以及评估复发风险。因此，MR-VWI在预测复发事件方面存在巨大前景及潜力。

2 MR-VWI评估缺血性卒中病因预测缺血性卒中复发

       目前，中国缺血性卒中分型（China Ischemic Stroke Subclassificatio, CISS）联合MR-VWI将缺血性卒中病因划分为五类：（1）大型动脉粥样硬化型（large artery atherosclerosis, LAA）；（2）心源型（cardiogenic stroke, CS）；（3）穿支动脉型（penetrating artery disease, PAD）；（4）没有明确病因型；（5）未知病因型。MR-VWI可精准识别CISS分型中的大动脉粥样硬化型以及穿支动脉型卒中，评估豆纹动脉等细小穿支动脉，为各类型卒中患者提供准确分型诊断性^[14]。FAKIH等^[15]通过7 T MR-VWI检查，检测到不明病因卒中患者管壁内细小斑块的存在，从而确定患者CISS分型。虽然目前还没有研究发现不同分型的缺血性卒中经治疗后在复发风险上存在显著差异，但在一项研究中^[16]发现，心源型卒中尤其是房颤患者在治疗后出现复发所致残疾和死亡率比其他类型更为严重。因此，MR-VWI对于病因的诊断可以为治疗缺血性卒中以及复发预测等方面提供一定的依据，未来关于缺血性卒中病因与复发之间的关系仍需进一步探讨。

3 MR-VWI评估影像指标、斑块特征预测缺血性卒中复发

3.1 颅内动脉狭窄

       MR-VWI可对颅内动脉进行直观、准确分析。国外一项研究^[17]通过MR-VWI对1217例卒中患者病变血管支数量进行分类，并在五年随访期间对比彼此间复发率，结果表明多支血管病变狭窄患者比其他类型更易出现复发，且复发风险高达19%。并且，另一项MR-VWI纵向研究显示，同时存在颅内外动脉狭窄是复发的预测因素^[18]。此外，前后循环颅内狭窄所致复发风险及预后也存在一定差异。华法林与阿司匹林联合用药临床试验（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease, WASID）数据表明，后循环中的椎基底动脉病变患者具有更高的卒中复发风险^[19]。但经过另一项多中心队列研究^[20]深入探讨，发现前后循环病变患者在复发事件上无明显差异。以上两个研究并未使用MR-VWI来评估血管，而是使用MRA，因此结果可能存在一定误差。即便MR-VWI可较好识别颅内动脉狭窄，且以上研究均表明颅内动脉狭窄与缺血性卒中复发存在一定相关性，但仅考虑狭窄会忽略管腔重构情况，预测复发不够准确、全面，影像医生还需通过MR-VWI评估、结合更多影像学特征综合预测缺血性卒中复发风险。

3.2 血流动力学异常及侧支循环建立

       颅内动脉发生狭窄闭塞出现血流灌注异常时，周围便开放旁路血管出现侧支循环代偿。研究显示，分水岭梗死和侧支循环受损患者复发风险更高^[21]，好的侧支循环代偿能够影响缺血性卒中复发。刘欣等^[22]通过计算机流体力学（computational fluid dynamics, CFD）模拟责任血管的血流动力学参数，发现血流分数与患者12个月卒中复发风险相关。同时，国外一项研究也应用CFD探讨症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis, SICAS）的血流动力学特征与缺血性卒中复发关系^[23]，发现SICAS患者具有较大的跨壁压力梯度和斑块上过度升高的壁切应力，复发风险更高。MR-VWI可对颅内周围侧支循环建立进行良好显示，但以上研究并未使用MR-VWI对病变血管进行评估，并且关于血流动力学方面研究的评估对象主要选择在血管狭窄程度50%以上的患者，部分狭窄程度在50%以下的患者的责任动脉也可造成远端血流动力学的改变。其次，后循环卒中患者的血流动力学可能会受到椎动脉优势的影响进而影响复发卒中事件中卒中与短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）的鉴别。因此未来的研究需要解决这些因素的影响，将MR-VWI技术与血流动力学相结合，将研究对象扩大，进一步验证血流动力学在评估复发风险的作用。

3.3 血管重构方式

       ICAD的出现会导致动脉粥样硬化斑块的形成，在这种情况下，血管会进行适当调整，使之保持原有大小和形态。MR-VWI能够帮助我们准确衡量这种管壁的调整情况，并根据狭窄血管面积与参考面积确定重构指数。血管壁增厚并代偿性扩张于MR-VWI表现为正性重构，较为多见，随着卒中进展，管壁内膜显著增厚导致血管外径缩小，狭窄程度增加于MR-VWI表现为负性重构，二者是一个连续进展的过程。有研究证明，正性重构斑块更趋于不稳定，斑块更易破裂从而引发卒中^{[24, 25]}，因此正性重构是导致ICAD疾病的重要参考标志，但二者与缺血性卒中复发之间相关性并未得到相应验证，是否能预测复发还需进一步研究。

3.4 斑块负荷

       斑块负荷指的是斑块面积与血管外弹力层面积之比。当斑块负荷增大时，斑块张力增加导致管腔狭窄，引起相应管腔血流不足，随着管腔血流压力及斑块壁剪切力的增加，最终导致斑块破裂。目前，关于斑块负荷与卒中复发关系已有大量研究得出一致性结论。多项研究认为，斑块负荷是MR-VWI中唯一与大脑中动脉（middle cerebral artery, MCA）区域复发事件有关的独立特征，随着斑块负荷的增加，复发风险也会成倍增加^{[26, 27]}。与斑块面积与狭窄绝对值相比，斑块负荷是唯一兼顾了管腔狭窄程度和动脉重构模式^[17]的指标。国内任舒静等^[28]同样得出一致结果。由于管壁会发生正性重构，仅基于管腔狭窄率预测卒中复发准确性受到质疑，而斑块负荷作为综合考虑狭窄与环周斑块的影像指标，可能成为唯一预测复发风险的独立危险因素。此外，另一项2D MR-VWI纵向研究发现，随访期间斑块负荷增加可预测复发，但基线斑块负荷则不能^[29]。因此，斑块负荷对于预测缺血性卒中复发具有良好提示作用，影像可通过MR-VWI动态随访患者斑块负荷变化，进行实时检测，为临床诊疗与制订个性化方案提供依据，有效防止复发及死亡等严重不良结果。

3.5 斑块强化

       斑块强化是易损斑块的特征之一，根据颅外动脉的研究，认为斑块强化机制可能与毛细血管生长、炎症对血管壁长期刺激以及内皮细胞损伤相关^{[30, 31]}，炎症长期刺激使新生血管不断生成，这些变化造成斑块进一步发展为不稳定性的信号^[32]，从而预测缺血性卒中发生以及进展。一项前瞻性研究^[33]发现，除去吸烟因素外，ICAD患病主要与血管壁病变数量以及斑块强化有关。在斑块强化与缺血性卒中复发相关性方面，SONG等^[30]及KIM等^[34]研究表明，斑块强化与缺血性卒中复发独立相关，斑块强化程度越高，复发风险越大。国内一项研究^[35]进一步验证了这一点，表明斑块强化程度可预测复发并用于风险分层和明确治疗方案。不过，也有少数研究^[27]认为斑块增强与卒中复发之间关系并不显著，这可能有以下原因：SONG等^[30]采用纵向研究并对斑块强化程度进行了分级评估，而其他研究则采用定量评估的横断面方式，并在其余斑块特征加入后发现卒中复发与斑块强化之间相关性降低。因此未来还需更加深入探索以便更好理解斑块强化与复发之间的关联，并更好结合成像参数与影像分析以获得更精准结果。

3.6 斑块内出血

       目前在MR-VWI检测到的易损特征中，缺血性卒中发生与IPH具有很强相关性。IPH不仅是缺血性脑卒中的一个可靠预测因子，并可作为抗凝治疗个体化评估的标志物^[36]，在特定条件刺激下（如缺氧、炎症等）形成的新生毛细血管容易破裂后出血造成IPH，并有助于LRNC扩大和斑块快速进展^{[37, 38]}，使斑块趋于不稳定。一项前瞻性研究^[39]发现IPH可作为缺血性卒中发生风险的前瞻性标志物，卒中发生风险会随IPH的存在进一步增加。但目前，IPH与缺血性卒中复发关系仍需要进一步研究，尽管存在少许研究显示SICAS患者IPH与缺血性卒中复发风险独立相关^{[40, 41]}，但目前对于IPH测定的研究及病例样本量尚未达到足够的水平，且缺乏随访，导致结果缺乏一致性及可靠性，因此未来还需进行更多前瞻性大样本研究以获得更权威的结果。

4 MR-VWI预测缺血性卒中治疗后复发风险

       目前，ICAD治疗方法主要包括内科治疗及血管内治疗。内科治疗方面，一项运用MR-VWI监测他汀类药物对颈动脉斑块的研究中^[42]，发现ICAD患者进行大剂量他汀药物治疗后，其颈动脉斑块的成分组成转变为更稳定的钙化斑块。在随访的MR-VWI参数中，斑块狭窄程度、壁积指数显著降低。这一结果同样在另一项MR-VWI监测他汀类药物治疗ICAD疾病研究中得到验证^[43]，经过高剂量药物治疗后的ICAD患者，颅内斑块趋于更稳定，管腔狭窄程度有所改善，提示该患者复发风险降低。同时，足够的瑞舒伐他汀剂量可以显著降低卒中患者低密度脂蛋白水平，从而作为评估2年内复发重要依据^[44]。血管内治疗方面，MR-VWI可作为缺血性卒中患者评估血管内治疗情况的重要手段。一项前瞻性研究发现^[45]，MR-VWI可以帮助临床评估重度颅内动脉狭窄患者接收经皮腔内血管成形术和支架置入术（percutaneous transluminal angioplasty and stenting, PTAS）后的复发风险。结果显示，PTAS术后MR-VWI立刻出现管壁强化减弱可能表明1年内复发风险较低，这可能与PTAS减少局部新生血管增生的潜在效应有关。经血管内治疗后，术后创伤的扩大、支架置入后血栓形成以及血管壁对支架的炎症反应都会导致复发。综上所述，MR-VWI不仅是内科治疗后监测疗效的重要手段，也是血管内治疗围手术期评估、术后复查的一项合适方法，因此通过MR-VWI可更精准地指导二级预防治疗，监测治疗后疗效，以此减少复发风险。

5 预测缺血性卒中复发相关人工智能模型

       由于不同影像医生重建参数及阅片习惯的不同，在斑块定量定性方面存在一定程度的误差，人工智能、基于放射组学的机器学习算法设计进行斑块自动分割、鉴别，辅助影像医生精准诊断。目前，已有研究^[46]运用MR-VWI联合影像组学预测缺血性卒中复发风险。通过提取识别颅内MCA斑块影像特征，建立Cox回归预测模型预测复发风险，取得较好预测效能，发现灰度共生矩阵对于复发风险的预测价值最大，这为将来大样本的前瞻性研究提供了重要的价值和依据。但该研究因纳排标准的严格导致样本量较少，并且未纳入病情较严重的后循环梗死患者，未来关于MR-VWI联合影像组学的研究可参考加以改进，利用MR-VWI对易损斑块各项特征识别的独特优势，将其与现有人工智能预测模型相结合，更好地准确识别复发高危人群，使之成为预防缺血性卒中复发的有效手段。

6 局限性与展望

       综上，MR-VWI不仅是目前缺血性卒中诊断及鉴别诊断的重要影像手段，而且对于预测缺血性卒中复发方面也具有重要意义及临床价值，因此该项技术应当受到更高临床重视，更为积极推广和实践。但目前，关于MR-VWI预测缺血性卒中复发的研究多为回顾性研究，前瞻性研究仍较少且缺乏一致性；其次，尽管MR-VWI可以提供缺血性卒中复发相关信息，但其整体学习周期比较长，图像质量要求高且清晰程度较低，因受到空间分辨力的限制，只能准确检出颅内细小动脉，而无法准确识别细小动脉的斑块；而且，MR-VWI上发现的ICAD病变难以进行病理活检验证。目前已有研究证明头颈部联合MR-VWI对于预测卒中复发更有临床价值^[47]，未来研究也应不拘泥于颅内斑块，而是通过MR-VWI对头颈部斑块联合分析，以此更好预测复发。因此，结合以上方面，缺血性卒中复发的预防至关重要，我们应着眼于MR-VWI在诊断脑血管疾病中的独特优势，对重点研究方向做出相应调整及改善，充分利用MR-VWI技术在影像及临床上的独特优势及成效，使之成为预测缺血性卒中复发的一把利刃。