0 前言

       宫颈癌是全世界女性第四大常见恶性肿瘤，也是第四大致命癌症，通常由人类乳头瘤病毒感染引起。早期筛查可有效预防和治疗宫颈癌。近年来，宫颈癌平均发病年龄有趋于年轻化的倾向，严重威胁女性的生命健康。术前准确评估对宫颈癌治疗方案的选择至关重要^{[1, 2]}。MRI是判断宫颈癌分期和评估疗效的最佳影像学检查方法，扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）作为其重要组成部分，可无创伤反映组织微环境的异质性。但水分子呈非高斯分布，以单指数模型为基础的DWI技术不能真实反映水分子的扩散运动^{[3, 4]}。JENSEN等^[5]在2005年提出的扩散峰度成像（diffusional kurtosis imaging, DKI）弥补了这一不足。DKI作为DWI的一个新分支，能更真实地描述水分子非高斯分布运动，提供更丰富、真实、准确的宫颈癌组织微观结构信息^[6]。目前，这一领域的研究正处于快速发展阶段，已在宫颈癌的准确诊断，病理亚型分级、分期，侵袭性评估等方面展现出较高的潜力^{[7, 8, 9, 10, 11]}。然而，关于DKI在疗效评价与预后价值未被充分挖掘^[12]。本文将综述DKI技术及基于DKI图像的影像组学在宫颈癌领域的多方面应用，包括鉴别诊断、分期、分级、侵袭评估、疗效评价、预后等，以期为未来的临床工作提供创新思路和方法，进而推动宫颈癌个体化诊疗和疗效精准评估工作的进一步发展。

1 DKI基本原理

1.1 DKI基本原理及主要参数

       DKI是一种通过量化水分子在活体内非高斯扩散来反映组织微观结构变化的MRI方法^[5]，其突破了传统DWI模型的局限性，不仅能敏感地反映高b值下水分子自由扩散的强度和偏离高斯运动的程度，还可以揭示组织中水分子的各向异性特征，从而提高图像分辨率和敏感度^[7]。DKI图像经过后处理，得到非高斯模型校正后表观扩散系数（apparent diffusion, Dapp）图和表观峰态系数（apparent kurtosis, Kapp）图并测得主要参数：平均扩散峰度（mean kurtosis, MK）和平均扩散系数（mean diffusivity, MD）。MK与组织微观结构的复杂程度呈正相关，即MK值越高，组织的微观环境越复杂。MD是Dapp的平均值，水分子扩散受限程度越高，MD值越低^{[5, 13]}。

1.2 DKI的b值选择

       DKI是高b值下DWI的延伸，b值的采集和选择对于其图像质量至关重要。在DKI图像中，宫颈癌组织呈现出明显的高信号。随着b值的增加，肿瘤实质的信号增强，与周围正常组织形成更加明显的对比。同时，囊变和坏死液化区域的信号会显著降低，进一步突出了肿瘤实质的高信号表现^[14]。有研究^{[9, 15]}发现，获得高质量的腹部DKI图像至少需要三个不同方向b值的采集，以满足评估水分子扩散和峰度的各向异性的条件。此外，至少选择一个高于1000 s/mm²和一个低于1000 s/mm²的b值以获得较明显的水分子非高斯分布。相对于脑部，腹部结构复杂、信号衰减快，以及体部线圈接收性能弱等因素，限制了腹部DKI研究中最大b值的选择。因此，通常采用较低范围的最大b值（1500-2000 s/mm²）来获取高b值图像，以提供更准确的宫颈癌影像学信息。需要注意的是，选择最大b值时需要综合考虑影像质量和所需的信噪比。大多数有关宫颈癌的研究将2000 s/mm²作为DKI的最大b值，然而目前关于最大b值的选择尚无定论。小b值建议选择≥200 s/mm²，以减小灌注效应的影响并保证扩散系数的敏感性^{[13, 16]}。

2 DKI在宫颈癌中的应用

2.1 DKI诊断宫颈癌

       DKI能真实地呈现水分子扩散运动的不均质性以及受限程度，进而反映病灶内部微观结构变化，为传统MRI诊断宫颈癌提供附加信息^{[17, 18, 19]}。研究发现测量的MD、MK值在宫颈癌与正常宫颈组织之间均有显著差异（P＜0.05），宫颈癌的MD值明显低于正常宫颈组织，而MK值显著高于正常宫颈组织^{[10, 20]}。原因在于肿瘤细胞增殖分化快、细胞核异型性高和新生血管增多，使得病灶内水分子扩散屏障增加，扩散受限程度更加明显。因此，DKI定量参数分析有助于区别宫颈癌和正常宫颈组织，值得更多地探索和关注，但临床工作中宫颈癌合并宫颈潴留囊肿时，病灶信号更复杂，需结合常规T2WI等其他序列综合分析。

2.2 DKI区分宫颈癌亚型

       DKI能够从组织生理的角度补充鉴别宫颈腺癌与宫颈鳞癌的信息。宫颈鳞癌细胞密度大、分泌功能差、组织坏死严重，因此肿瘤组织不均质性大，限制水分子扩散程度高；而宫颈腺癌组织结构松散、分泌功能强和新生血管多、不易发生组织坏死，因此水分子扩散更接近高斯分布^{[20, 21]}。多项研究^{[8, 14 ,22]}测量后发现宫颈腺癌的MD值高于宫颈鳞癌，MK值低于宫颈鳞癌（P＜0.05），其中在MENG等^[8]研究中MK、MD值在鉴别宫颈鳞癌和宫颈腺癌方面显示较高的曲线下面积（area under the curve, AUC），AUC分别为0.882、0.826。由此可见，DKI具有一定的区分宫颈癌亚型能力。未来有望在多中心联合研究进一步明确DKI定量指标在区分宫颈癌病理亚型（包括腺鳞癌等少见类型）的具体参考范围。

2.3 DKI判断宫颈癌分级

       宫颈癌分级与总生存期息息相关，高级别、低分化宫颈癌更易引起局部浸润和远处转移，导致患者复发率更高，预后更差，生存率更低^{[23, 24]}。准确分级为宫颈癌患者的治疗选择和预后评估提供了关键信息^[25]。临床首选穿刺活检诊断宫颈癌分级，但穿刺活检为侵入性检查并且受到取样局限性和取样者经验等因素的影响，存在误诊和漏诊的风险^[26]。而DKI能够更敏感、更全面地从微观结构表征宫颈癌，无创性评估宫颈癌分级。

       HOU等^[27]测量了宫颈鳞癌不同分级患者的MD、MK值并研究了各参数与宫颈鳞癌分级之间的相关性。结果表明，随着宫颈鳞癌恶性程度增高，宫颈鳞癌的MD值显著降低，MK值显著增高（P＜0.05）。MK值与宫颈鳞癌组织学分级呈强正相关（r=0.743,P＜0.001），MD值与宫颈鳞癌组织学分级呈显著负相关（r=-0.732,P＜0.001）。可能的原因是高级别的宫颈鳞癌组织内异质性和细胞密度的增加，肿瘤微环境更复杂，水分子受限程度更深。此外，MENG等^[8]前瞻性招募了112名不同宫颈癌亚型患者（宫颈鳞癌：82名、宫颈腺癌：30名）并根据分级进行MD、MK值测量，最终发现MD、MK值能够有效地区分宫颈鳞癌与宫颈腺癌的不同病理分级（P＜0.05）。另外，MD、MK值均能较好地预测宫颈鳞癌（AUC值分别为0.897、0.891）与宫颈腺癌（AUC值分别为0.921、0.893）病理分级^[8]。此研究还发现，MK参数在区分低级别和高级别宫颈癌组织时表现出较高的敏感度（宫颈鳞癌与宫颈腺癌分别为97.22%、92.86%）和特异度（80.43%、75.00%）。这表明无论是宫颈鳞癌还是宫颈腺癌，高级别肿瘤组织往往表现出更高的细胞异型性，更复杂的微结构信息和更受限的水分子运动。因此，DKI在宫颈癌分级和治疗方案选择方面能够提供有力的影像学支持。

       此外，陈静等^[14]进一步引入了相对参数：相对平均扩散峰度（relative mean kurtosis, rMK）和相对平均扩散率（relative mean diffusivity, rMD）值（rMK=宫颈癌MK/同一患者的正常子宫肌层MK，rMD=宫颈癌MD/同一患者的正常子宫肌层MD）。发现与MD、MK值（AUC分别为0.752、0.842）相比，rMD、rMK评估宫颈癌分级的AUC值更高（AUC分别为0.864、0.888）。原因可能是相对参数可以降低内部因素（如年龄、呼吸伪影等个体差异）和外部因素（如机器设备和扫描参数等）的影响。

       然而，值得注意的是，这些研究在感兴趣区域（region of interest, ROI）勾画时都避开了病灶中的出血、囊变、坏死等部位，对于异质性高的肿瘤，参数测量可能有一定偏差，全体积ROI未来值得尝试。总之，MK、MD值有可能作为评估宫颈癌分级新指标应用于临床实践，和正常子宫肌层相比可提高定量参数的稳定性，便于临床推广。

2.4 DKI判断宫颈癌分期

       宫颈癌精准分期是临床医生进行治疗决策和预后评估的必要条件^[28]，目前采用的是2018年修改的宫颈癌国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）分期标准，此标准纳入影像学分期为临床分期的重要补充。MRI是宫颈癌影像学分期的重要依据，但在判断宫旁浸润方面的准确度仍有待提高^[26]。DKI作为常规DWI的扩展功能成像技术，通过量化水分子的扩散特性，以提取更多、更真实的组织微观结构信息，为临床评估分期提供更多参考价值。

       WANG等^[10]回顾性收集了75名宫颈癌患者的DKI序列，同时绘制了最大层面和全体积ROI，并分别测量DKI参数（MD、MK值）。研究发现两种勾画方式所衍生的DKI参数具有较高的一致性（MD值和MK值组内相关系数分别为0.91、0.92），研究还基于MD值与MK值判断宫颈癌分期：MD值从Ⅰ到Ⅳ期呈递减趋势，Ⅰ～Ⅱ期的MD值显著高于Ⅲ～Ⅳ期（P＜0.05）；而MK值呈递增趋势，但MK值在Ⅰ～Ⅱ期与Ⅲ～Ⅳ期之间差异无统计学意义（P＞0.05），这可能与纳入的样本量、分期分组方式和DKI参数有关，例如此研究中选择的b值最大值较低（b=1500 s/mm²），不能够准确捕捉到非高斯分布，从而影响MK对宫颈癌分期的区分能力^[27]。而刘洁等^[29]的研究选取最大b值为2000 s/mm²，并发现MD值与宫颈癌FIGO分期呈负相关、与MK值呈正相关，随着分期进展，MK值逐渐升高，ⅠB～ⅡA期患者MK值显著低于ⅡB～ⅣB期患者，MD逐渐降低，ⅠB～ⅡA期患者的MD值显著高于ⅡB～ⅣB期患者（P＜0.001）。该研究还比较了DWI的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）与DKI衍生参数的在诊断宫颈癌FIGO分期方面的效能，MD和MK的AUC值（分别为0.717、0.748）均高于ADC（AUC=0.696）。这证实了宫颈癌组织中水分子运动更符合非高斯模型这一理论，并且随着分期进展，水分子扩散受限程度越明显，MD值越低；偏离高斯分布的程度越高，MK值越高。

       在评估宫颈癌影像学分期准确度方面，WANG等^[30]发现与常规MRI（T2WI+T1WI）相比，DKI评估宫颈癌影像学分期的准确度显著提高（从74%提升为90%）。此外，当侵犯宫旁组织时（ⅡB～Ⅲ期），DKI序列较常规MRI序列具有明显优势（准确度：80% vs. 60%）。因此，DKI可以通过定量参数预测宫颈癌和宫旁肿瘤侵犯，作为常规MRI检查结果的补充，提高宫颈癌影像学分期的诊断能力。尝试DKI与常规MRI序列形成融合图像，相互补充，可进一步细化研究FIGO分期诊断^[31]。

2.5 DKI评估宫颈癌侵袭性

       肿瘤侵袭性是评估宫颈癌恶性程度指标，也是预测预后重要指标^[1]。宫颈癌的侵袭程度直接影响其分期，明确侵袭程度有利于医生判断手术切除范围、选择放化疗治疗方案和评估预后^{[32, 33]}。宫颈癌术前活检和锥切标本对准确判断淋巴脉管状态缺乏足够的敏感度和阴性预测值^[34]。DKI可从水分子扩散角度为侵袭性的判断提供有价值信息，有利于临床医生选择精准治疗方案。有研究表明DKI可以用来评估宫颈癌肿瘤侵袭性能力（如淋巴结转移、淋巴血管间隙侵犯等）。

       常规影像学检查常使用淋巴结大小来判断宫颈癌患者的淋巴结转移，但仍然有一定挑战性。由于DKI对组织复杂的微观结构复杂性较高的敏感度，其有望成为判断淋巴结转移的有用工具。YAMADA等^[11]参考常规MRI序列图像，沿淋巴结边缘逐层勾画ROI，选择经手术病理证实的淋巴结（包括转移和非转移组），逐个节点与影像图像中淋巴结对应，并最终从淋巴结全体积ROI中获得MK、MD值。结果发现宫颈癌患者转移淋巴结的MK值明显高于非转移淋巴结，而MD值明显低于非转移淋巴结（P＜0.05），并且MK值（AUC、敏感度、特异度分别为0.974、92.86%、100.00%）与MD值（AUC、敏感度、特异度分别为0.968、92.86%、100.00%）均具有优异的诊断效能。这可能归因于发生淋巴结转移的宫颈癌具有更复杂的组织微结构，导致水分子扩散受限程度增加^[35]。因此，DKI可以有效评价淋巴结转移，为临床医生确定术中淋巴结清扫范围提供依据。

       淋巴血管间隙侵犯是与宫颈癌侵袭性相关的组织病理学特征之一。淋巴血管间隙侵犯已被证明与接受根治性子宫切除术的宫颈癌患者的局部复发和远处转移风险高度相关^{[36, 37]}。研究^[38]发现淋巴血管间隙侵犯阳性宫颈癌的MD值明显低于淋巴血管间隙侵犯阴性宫颈癌，MK值在淋巴血管间隙侵犯阳性宫颈癌中明显升高（P＜0.05）。其原理是侵袭性强的宫颈癌细胞密度增加、核质比高和细胞外空间减少，微环境更复杂，并导致水分子扩散更受限。因此，MK、MD值有潜力作为术前预测宫颈癌淋巴血管间隙侵犯的定量参数，从而帮助这些患者制订合适的治疗计划。

       这些研究提示MK和MD值有预判宫颈癌的侵袭性病理特征的可能，为无创评估宫颈癌侵袭风险提供了新的可能性。将来，需开展DKI对于隐匿性淋巴血管间隙侵犯或小淋巴结转移的评估，提高转移检出率和诊断准确率。

2.6 DKI评估宫颈癌患者疗效及预后

       随着放疗技术和药物治疗的不断进步，宫颈癌的治疗效果有了显著提高^[39]。然而，对部分患者的治疗效果并不理想且难以及时发现。使用诊断性MRI预测肿瘤治疗反应的研究在近几年出现^{[40, 41, 42]}。DKI作为DWI基础上的创新，可揭示水分子在治疗过程中非高斯扩散的真实变化，有助于全面地评估疗效和预后，已在直肠癌、乳腺癌和骨肉瘤等疾病预后中展现出相关价值^{[43, 44, 45, 46]}。然而，关于宫颈癌疗效和预后预测方面鲜有报道。

       郑祥等^[12]发现通过DKI定量参数量化水分子扩散可对宫颈癌放疗效果进行评价。研究发现宫颈癌组织的MK值在放疗过程中显著降低，而MD值显著升高（P均＜0.05）。这可能是放疗后癌组织微环境中癌细胞凋亡、细胞外间隙增宽、细胞密度减低及组织结构不均质性降低所导致的。此外，MK、MD值有一定区分早期有效组（包括完全缓解和部分缓解）和早期无效组（包括疾病稳定和疾病进展）患者的能力，这表明MK、MD值有作为宫颈癌个体化治疗新的疗效评估指标的潜能。在预测宫颈癌早期放疗疗效方面，该研究发现联合应用MD、MK值（AUC=0.923）比单独应用MD、MK值（AUC分别为0.817、0.822）具有更好的预测疗效能力，且其有较好的敏感度与特异度（分别为87.5%，92.3%）。因此，该临床试验结果提示未来可以深度挖掘DKI在宫颈癌疗效评价、预后预测方面的价值，以及时评估疗效可帮助预测患者的预后，指导临床医师采取个性化治疗方案，进而提高放疗效果及患者生存率。

3 DKI影像组学在宫颈癌中的应用

       影像组学是一种高通量地从高质量图像中捕获医生肉眼无法察觉的大量特征的技术，其能够深度挖掘DKI图像中关于肿瘤内体素强度空间变化和异质性的信息^{[47, 48, 49]}。基于DKI的影像组学在宫颈癌中的应用主要集中在术前预测宫颈癌的组织学亚型、病理分级和FIGO分期等方面^{[50, 51, 52, 53]}。ZHANG等^[50]发现，与基于ADC的全肿瘤纹理分析相比，基于DKI图（D图、K图）的全肿瘤纹理分析可更好地应用于鉴别宫颈癌亚型和判断宫颈鳞癌分级。此外，基于轴向峰度（axial kurtosis, Ka）图、径向峰度（radial kurtosis, Kr）图、MD图和各向异性分数（fractional anisotropy, FA）图的组合模型在鉴别宫颈鳞癌和宫颈腺癌方面的效能最高（AUC为0.932、敏感度为86.4%、特异度90.7%、准确度89.5%）。田士峰等^[51]从MK图中提取影像组学特征并构建模型以鉴别宫颈鳞癌和宫颈腺癌，结果表明该模型在训练组和验证组均具有较高的AUC值（分别为0.87、0.85）。因此，基于MK图的影像组学在鉴别宫颈鳞癌和宫颈腺癌方面有一定的潜力。

       此外，WANG等^[52]从T2WI和DKI中提取影像组学特征并构建模型以评估宫颈癌临床病理特征。结果表明，在评估分级方面，T2WI联合DKI建立的影像组学模型的AUC（0.790）高于T2WI影像组学模型（AUC=0.686）和DKI影像组学模型（AUC=0.645）。说明T2WI联合DKI序列所获得宫颈癌分级方面的信息可能比单独序列更全面、更准确。而在诊断FIGO分期方面，DKI模型表现出最佳效能（AUC为0.868、敏感度为77.1%、特异度80.9%）。但是由于不同的设备限制，且大多数研究为小样本、单中心研究，可重复性小。需要结合相关统计学和图像处理软件进行数据和图像的归一化处理。此外，多中心、大样本的结合深度学习的研究有望提高模型的可重复性和稳定性以及临床实用性。

4 总结与展望

       近年来，DKI技术通过测量和分析肿瘤组织内水分子的非高斯扩散，实现了微观层面对肿瘤组织的精准评估。在评估宫颈癌的病理亚型、分级、分期和侵袭性方面取得了一定进展，在宫颈癌疗效评价及预后方面的研究较少，但其潜在价值仍然巨大。然而，DKI作为一项新兴技术，其在宫颈癌研究中仍然处于初步阶段，还存在一些问题，包括：需统一扫描参数、确定b值的数量、减少扫描时间、保证高b值时的信噪比；后处理时如何选择合适的ROI和选择适宜的方法；定量分析时除了MD、MK值外需对其他参数进一步探索研究；在临床应用中各参数的意义和相关性尚不十分明确等。

       总之，DKI技术作为一种无创的功能成像序列，随着成像技术的不断发展和成熟，以及扫描参数设置问题进一步得到解决和扩大样本量临床研究的开展，相信其在宫颈癌分期、分级、疗效评价及预后评估等方面的应用必定会更加广泛。