0 前言

       脑高级别胶质瘤（high grade glioma, HGG）和脑转移瘤（brain metastatic tumor, BMT）是脑内发病率和死亡率较高的两种恶性脑肿瘤。两种肿瘤的临床治疗差异很大，因此区分HGG和BMT以选择合适的治疗方案尤为重要。两种肿瘤临床表现相似，难以鉴别。虽然MRI已经成为一种成熟的脑肿瘤鉴别方法，但BMT与HGG的鉴别仍属于影像学难点。氢质子磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, ¹H-MRS）成像可以无创地获取组织的生化代谢信息，从而推断该组织的病理学变化；磁共振扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）可以全面地评估水分子的扩散运动，从微观上推断肿瘤细胞对白质纤维束受压、浸润和破坏程度^[1]。国内外学者对于MRS和DTI在两种肿瘤的鉴别诊断方面做了一些研究，但意见尚不一致。大部分侧重于肿瘤实质的研究，瘤周水肿区域肿瘤细胞的发现^[2]使得学者们开始重视瘤周水肿区的影像特征,但缺乏同时应用并对比两种技术的研究，基于此，我们将两种扫描技术联合运用，并且同时获取肿瘤实质区和瘤周水肿区的参数，探讨¹H-MRS和DTI在HGG与BMT鉴别诊断中的价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       选取2016年12月至2023年2月于我院行MRI检查并经临床手术切除、病理诊断结果明确的HGG和BMT患者病例43例作为研究对象进行回顾性分析，其中HGG患者25例，男13例，女12例，年龄（54.50±12.35）岁，BMT患者18例（肿瘤数目不多于3个，其中10例为单发，8例为多发），男10例，女8例，年龄（57.69±11.17）岁。

       纳入标准：（1）均于实施临床干预措施前行头颅MRI平扫+增强扫描、多体素¹H-MRS扫描及DTI扫描；（2）患者均有明确的病理诊断结果（BMT患者检查前已知明确的肿瘤病史）；（3）患者均已签署磁共振检查知情同意书。

       排除标准：（1）患者于检查前已进行临床干预措施；（2）MRI图像序列不完整，图像信噪比差，存在明显伪影；（3）MRI图像无法勾画感兴趣区（region of interest, ROI）或数据无法测量（如颅内出血严重等）；（4）病理结果及临床诊断有异议者。

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经首都医科大学附属北京潞河医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意（批准文号：2023-LHKY-085-02）。

1.2 扫描设备及方法

       采用德国Siemens公司MAGNETOM Skyra 3.0 T MR扫描仪，搭配8通道头颈联合线圈。受试者均采用仰卧位，自然平躺，并保持不动。所有患者均以头先进方式，将扫描定位线定在患者眉心，对患者依次行常规颅脑MRI平扫、增强、DTI以及MRS扫描。

1.2.1 颅脑MRI平扫及增强

       横轴位T1WI序列扫描参数：TR 1750 ms，TE 24 ms，FOV 240 mm×240 mm，层厚4.0 mm；横轴位T2WI序列扫描参数：TR 5752 ms，TE 93 ms，FOV 240 mm×240 mm，层厚4.0 mm；横轴位T2液体衰减反转恢复（T2 fluid attenuated inversion recovery, T2-FLAIR）序列扫描参数：TR 9000 ms，TE 120 ms，层厚4.0 mm；扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）序列扫描参数：TR 4500 ms，TE 95 ms，FOV 240 mm×240 mm，b=1000 s/mm²，层厚4.0 mm；矢状位T1WI序列扫描参数：TR 2850 ms，TE 24 ms，层厚4.0 mm；然后行横轴位、冠状位和矢状位增强扫描，扫描参数同平扫TlWI。

1.2.2 DTI序列

       DTI序列扫描参数：扩散敏感梯度取24个不同方向，FOV 240 mm×240 mm，层厚6 mm，间距0.5 mm，20层，TR 4500.0 ms，TE 63.3 ms，矩阵128×128，激励次数为2，b=0 s/mm² 及b=1000 s/mm²。

1.2.3 多体素1H-MRS

       多体素¹H-MRS扫描采用3D-MRS成像，使用标准参数设计，TR 1000 ms，TE 35 ms，激励次数为1，Probe-p，SPECTRAL：带宽2000 Hz，体素大小1 cm×1 cm×1 cm。

1.3 图像处理及ROI画法

1.3.1 ROI勾画

       将扫描所得原始图像导入Siemens Syngo.via后处理工作站，由1位具有20年诊断经验的放射科副主任医师和1位具有7年诊断经验的放射科住院医师分别独立勾画ROI，意见不一致时，由两人共同讨论达成一致结果。瘤周水肿区（距瘤周＜3 cm处）ROI的勾画同时参照T2WI图像、DWI图像及增强T1WI图像；肿瘤实质区ROI分别置于瘤体实质增强区5个不同位置取平均值。ROI的面积约为50～80 mm²，ROI重复测量三次，取三者的平均值作为最终测量数据，以减少测量误差。ROI的放置尽避开病灶坏死、囊性部分和大血管区。多发转移瘤勾画ROI时，选择实质强化范围最大的肿瘤进行勾画。

1.3.2 MRS图像后处理

       扫描结束后，将所有得到的数据传至Siemens Syngo.via后处理工作站进行多体素分析，并生成化学位移伪彩图，分别在肿瘤实质区、瘤周水肿区（距病变＜3 cm）勾画ROI，工作站自动生成胆碱（choline, Cho）/N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）、Cho/肌酸（creatine, Cr）、NAA/Cr的值。

1.3.3 DTI图像后处理

       将DTI原始图像在Siemens Syngo.via使用Neuro-3D应用程序进行后处理，得到各向异性分数（fractional anisotropy, FA）图、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图，于肿瘤实质区、瘤周水肿区（距病变＜3 cm）勾画ROI，并标准化处理FA，防止个体差异影响数据准确性，测量对侧镜面正常脑组织的FA及ADC值，获得FA的相对值（relative FA, rFA）及ADC的相对值（relative ADC, rADC（rFA=病变侧FA/对侧镜像正常脑组织FA；rADC=病变侧ADC/对侧镜像正常脑组织ADC），测量过程中避开出血、液性信号及血管区。

1.4 统计学分析

       使用SPSS 20.0软件对采集的数据进行统计学分析，各定量参数值均符合正态分布，用均数±标准差（x¯±s）表示。采用卡方检验对两组间性别组成比进行比较分析；采用独立样本t检验比较两组间年龄的差异及MRS和DTI所获定量参数（Cho/NAA、Cho/Cr、NAA/Cr、rADC及rFA值）在肿瘤实质区及瘤周水肿区的差异。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线，通过曲线下面积（area under the curve, AUC）评估各定量参数的鉴别诊断效能，并确定相应参数的最佳诊断阈值及所对应的敏感度、特异度。检验水准α=0.05，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

       根据纳排标准，共纳入43例HGG（WHO Ⅲ级、WHO Ⅳ级）及BMT患者。经手术病理证实为HGG的患者25例作为HGG组[根据组织学分型间变性少突胶质细胞瘤3例，间变性星形细胞瘤3例，胶质母细胞瘤19例；根据基因分型少突胶质细胞瘤异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）突变型3例，星形细胞瘤IDH突变型3例，胶质母细胞瘤IDH野生型19例]；BMT患者18例作为BMT组（原发肿瘤分别为肺癌10例，结直肠癌3例，乳腺癌5例）。

2.1 患者年龄、性别差异

       HGG组：男13例，女12例，年龄（54.50±12.35）岁。BMT组：男10例，女8例，年龄（57.69±11.17）岁。两组患者的年龄及性别差异均无统计学意义（P均＞0.05）（表1）。

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表1  HGG组与BMT组患者性别及年龄的统计学分析

2.2 MRS定量参数比较

       HGG与BMT肿瘤实质区与瘤周水肿区MRS定量参数比较结果见表2。结果显示，在肿瘤实质区，HGG与BMT两组间Cho/Cr值的差异无统计学意义（P＞0.05）；HGG组的Cho/NAA低于BMT组，NAA/Cr高于转移瘤组，且差异均具有统计学意义（P＜0.05）。在瘤周水肿区，HGG组与BMT组两组间 NAA/Cr值的差异无统计学意义（P＞0.05），HGG组的Cho/NAA与Cho/Cr均高于BMT组，且差异均具有统计学意义（P＜0.05）。

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表2  HGG与BMT肿瘤实质区与瘤周水肿区MRS各定量参数比较

2.3 DTI定量参数比较

       HGG与BMT实质区与瘤周水肿区 DTI各参数比较结果见表3，结果显示，在肿瘤实质区，HGG组的rFA值高于BMT组，且差异具有统计学意义（P＜0.05），而两组间rADC值差异无统计学意义（P＞0.05）；在瘤周水肿区，HGG与BMT两组间rFA、rADC值的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

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表3  HGG与BMT实质区与瘤周水肿区DTI各定量参数比较

2.4 ROC曲线分析

2.4.1 定量参数的ROC曲线分析

       肿瘤实质区Cho/NAA、NAA/Cr、rFA及瘤周水肿区Cho/NAA、Cho/Cr在HGG与BMT两组间的差异具有统计学意义，故对上述参数进行ROC曲线分析，评估各参数鉴别诊断HGG与BMT的诊断效能。根据ROC曲线计算鉴别诊断的最佳阈值及其所对应的敏感度和特异度，具体结果见表4。肿瘤实质区Cho/NAA、NAA/cr、rFA及瘤周水肿区Cho/NAA、Cho/Cr的ROC曲线图见图1。ROC曲线分析结果显示，rFA值所对应的AUC值最大，对HGG与BMT的鉴别效率较高。

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图1  实质区及瘤周水肿区各参数的ROC曲线图。1A：肿瘤区Cho/NAA参数的ROC曲线图；1B：肿瘤区NAA/Cr的ROC曲线图；1C：肿瘤区rFA的ROC曲线图；1D：瘤周水肿区Cho/CR的ROC曲线图；1E：瘤周水肿区Cho/NAA的ROC曲线图。ROC为受试者工作特征；Cho为胆碱；NAA为N-乙酰天门冬氨酸；Cr为肌酸；rFA为各向异性分数的相对值。

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表4  肿瘤实质区及瘤周水肿区各参数的诊断效能

2.4.2 联合参数的ROC曲线分析

       表4肿瘤实质区及瘤周水肿区各参数的诊断效能显示，rFA值对HGG与BMT的鉴别效率较高，因此将各参数分别与rFA值联合进行ROC曲线分析，评估各联合参数对HGG及BMT的鉴别诊断效能，计算所对应的敏感度和特异度，具体结果见表5。各定量参数的联合ROC曲线图见图2。联合参数ROC曲线分析结果显示，肿瘤实质区MRS参数Cho/NAA、NAA/Cr与DTI参数rFA及水肿区MRS参数Cho/NAA、Cho/Cr联合应用时，鉴别诊断效能最为显著，此时AUC值最大，为0.934，所对应联合参数的敏感度为81.3%，特异度为95.0%。

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图2  各定量参数的联合ROC曲线图。2A：实质区Cho/NAA与rFA的ROC曲线图；2B：实质区NAA/Cr与rFA的ROC曲线图；2C：水肿区Cho/NAA与实质区rFA的ROC曲线图；2D：水肿区Cho/Cr与实质区rFA的ROC曲线图；2E：实质区Cho/NAA、NAA/Cr、rFA与水肿区Cho/NAA、Cho/Cr的ROC曲线图。ROC为受试者工作特征；Cho为胆碱；NAA为N-乙酰天门冬氨酸；rFA为各向异性分数的相对值；Cr为肌酸。

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表5  实质区及瘤周水肿区各定量参数联合诊断效能

3 讨论

       本研究回顾性分析了HGG和BMT患者43例，所有患者均有完整的¹H-MRS和DTI影像学资料。分析肿瘤实质区和瘤周水肿区MRS及DTI的相关参数，探讨MRS和DTI在HGG与BMT鉴别诊断中的价值。结果显示肿瘤实质区Cho/NAA、NAA/Cr、rFA值及瘤周水肿区Cho/NAA、Cho/Cr值均在鉴别诊断两者中有一定价值。本研究创新性地将有诊断价值的参数组合在一起，全面分析不同组合参数的鉴别诊断价值，在影像上提高了两种肿瘤诊断的准确率，为肿瘤术前诊断、制订治疗方案及判定转归提供了重要依据。

3.1 1H-MRS鉴别HGG与BMT的价值

       ¹H-MRS技术是目前能无创性地检测人体组织代谢、生化改变及化合物定量分析的方法。组织代谢的异常通常要早于结构的改变，因而¹H-MRS可以检测到结构磁共振所未能显示的异常^[3]，可直观显示正常脑组织和颅内肿瘤组织生化及代谢变化，对脑胶质瘤的诊断、鉴别及评估治疗效果等方面均具有重要意义^{[4, 5]}。MRS可以测定脑内代谢物含量，包括NAA、Cr、Cho等^{[6, 7]}。NAA是神经元密度与活力的标志物，NAA含量减少揭示了神经元和轴突的丧失或活性的降低。Cho含量的增高主要与肿瘤细胞的增生活跃有关。Cr在脑内的含量比较稳定，通常被用来作为其他代谢物的基础参照值^[8]。因此Cho/Cr的比值高低可以预示颅内肿瘤的良恶性程度^{[9, 10]}。脑转移瘤和高级别脑胶质瘤同属于恶性肿瘤，细胞增殖活跃，两种肿瘤组织Cho/Cr比值均应升高。有研究指出^{[11, 12]}，脑转移瘤与脑胶质瘤的肿瘤组织的Cho/Cr比值无显著性差异，本研究中HGG组与BMT组Cho/Cr比值亦无显著性差异（P＞0.05），与上述研究结果基本一致。本研究中，HGG组与BMT组Cho/NAA、NAA/Cr比值差异有统计学意义。然而部分研究^{[13, 14]}认为HGG与BMT的¹H-MRS表现相似，均表现为NAA下降或消失，Cho显著升高，NAA/Cr无显著性差异。此观点与本研究结果不一致，推测可能是由于ROI勾画不准确，可能包括了肿瘤坏死区及部分正常脑组织，本研究采用了三维¹H-MRS，可以多方位确定ROI的位置，尽量只包括强化的肿瘤实质区，结果两组Cho/NAA、NAA/Cr比值差异有统计学意义，笔者认为可能是由于HGG和BMT起源不同，HGG属于神经外胚层肿瘤，肿瘤细胞破坏神经元细胞导致肿瘤组织NAA下降，而BMT属于脑外肿瘤，理论上不会出现NAA峰，然而，由于部分容积效应，转移瘤波谱采集仍可检测到NAA峰，两类肿瘤组织NAA的差异是导致肿瘤组织Cho/NAA和NAA/Cr比值差异的主要原因。因此，我们认为肿瘤实质的Cho/NAA和NAA/Cr比值可作为鉴别HGG和BMT的依据。我们的结论与周高峰等^[15]、KIMURA等^[16]的研究结果一致。

       在瘤周水肿区，本研究显示HGG与BMT组的瘤周水肿区Cho/NAA、Cho/Cr比值有显著差异，与CROTEAU等^[17]、FAN等^[18]及孙庚喜等^[19]的研究结果一致。这种结果主要是由于HGG与BMT瘤周水肿机制不同。BMT为膨胀性生长，肿瘤组织血管内皮与其脑外起源组织相似，无血脑屏障，通透性高，导致瘤周水肿明显，因此BMT瘤周主要是血管源性水肿^{[20, 21]}。HGG为浸润性生长或以浸润性生长为主，瘤周瘤细胞可沿神经纤维、脑白质、血管呈侵袭性生长及扩散^[20]。HGG肿瘤组织被切除后，原瘤周区域多可出现复发病灶也证实瘤周有肿瘤细胞浸润^{[22, 23]}。CROTEAU等^[17]的研究结果也证实了肿瘤周边区的存在。HGG瘤周细胞增殖导致出现瘤周Cho升高，而BMT瘤周主要是血管源性水肿从而导致Cho增高不明显。因此，笔者认为瘤周水肿区Cho/NAA、Cho/Cr比值对鉴别诊断HGG与BMT具有一定指导意义。

3.2 DTI鉴别HGG与BMT的价值

       DTI是基于扩散加权成像发展起来的一种磁共振扩散成像新技术，可以从6个以上方向全面、准确评价组织细胞水分子扩散特征，由于脑内水分子扩散途径是沿神经纤维束走行方向，故可清楚、立体地显示脑白质纤维束的走行、排列等空间结构^[24]。ADC可反映感ROI水分子的平均扩散距离，而FA是对水分子扩散方向的测量^{[25, 26, 27]}。ADC和FA是DTI中最常用的参数。肿瘤细胞恶性程度越高，细胞数目越多，细胞间隙越小，导致水分子扩散更加受限，ADC值越低。为了消除绝对ADC值的个体差异，本研究采用rADC作为观察指标。本研究中，HGG与BMT组间肿瘤实质区及瘤周水肿区的rADC值差异均无统计学意义，考虑可能与肿瘤内部坏死有关，与瘤周水肿形成的复杂机制有关，所以不能单独用ADC值来区别HGG和BMT。FA值是评价轴突完整性较敏感的指标^[28]，FA值越大，代表组织各向异性越强，进而说明组织的结构一致性和连接性好^[29]。为了消除绝对FA值的个体差异，本研究采用rFA作为观察指标。本研究中，HGG与BMT组间肿瘤实质区的rFA 值差异有统计学意义，HGG组的rFA值高于BMT组，这是因为HGG肿瘤区域出现白质纤维的破坏，造成邻近神经元细胞的缺失及神经纤维完整性的破坏，同时庞杂的神经纤维从白质中穿行，NAA、FA均可反映神经元的存在情况^[30]，肿瘤区域FA值的降低不仅与白质纤维束的完整性有关，同时与存在的神经元有关；而BMT不存在神经元细胞；另外HGG具有高度增殖性和侵袭性，肿瘤细胞之间的间隙更小，水分子有可能沿着一定方向的细胞间隙扩散，而BMT大小不一，形态各异，常见坏死，因此各向异性程度降低，因此HGG实质区的rFA值更高。两组瘤周水肿区的rFA值差异无统计学意义，这可能与导致纤维束破坏的多种因素有关，肿瘤直接浸润、肿瘤压迫、血管源性水肿均可导致纤维束破坏^[31]。两组肿瘤实质区rFA值存在的差异为二者的诊断和鉴别诊断提供了重要信息。

3.3 两种技术联合鉴别HGG与BMT的价值

       经ROC曲线分析可知，肿瘤实质区Cho/NAA、NAA/Cr、rFA及瘤周水肿区Cho/NAA、Cho/Cr鉴别诊断效能显著，五个参数对应的AUC值分别为0.75，0.69，0.90，0.70，0.71，可见rFA值所对应的AUC值最大，鉴别效率较高，所对应的敏感度和特异度分别为90.0%和87.5%。在MRS检查的各项参数中，肿瘤实质区Cho/NAA值所对应的AUC值最大，鉴别效率较高，所对应的敏感度和特异度分别为95.0%和50.0%。将两种检查技术参数相结合，联合参数ROC曲线分析结果显示，肿瘤实质区MRS参数Cho/NAA、NAA/Cr与DTI参数rFA及水肿区MRS参数Cho/NAA、Cho/Cr联合应用时，鉴别诊断效能最为显著，此时AUC值最大，为0.934，所对应联合参数的敏感度为81.3%，特异度为95.0%，兼顾敏感度和特异度指标，联合参数应用优于单一rFA值及Cho/NAA值的应用。DTI检查可以观察瘤周脑白质纤维束的走行及破坏情况，MRS检查可以检测肿瘤及瘤周水肿生化及代谢变化，并进行化合物定量分析。将两种检查方法联合应用起来，可以多角度反映肿瘤及瘤周水肿的生理学信息，因此，MRS与DTI的联合应用可以提高脑HGG与BMT的鉴别诊断效率。

3.4 本研究的局限性与展望

       本研究存在一定局限性。首先，本研究样本量少，一般明确肿瘤病史后进行头颅MRI检查发现脑内多发BMT较多，单发BMT较少，今后会继续收集样本，扩大样本量；其次，本研究各参数的测量是通过对肿瘤及瘤周多个位置多次测量取平均值后获得的，这可能不能完全代表整个肿瘤及瘤周整体情况。

       随着分子遗传学的深入探索，2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类首次确定了分子分型的分级优先作用，MRI作为一种无创影像学方法，预测脑胶质瘤分子分型及预后潜力巨大，今后会在这方面作进一步研究。

4 结论

       综上所述，¹H-MRS与DTI所获定量参数Cho/NAA、NAA/Cr、Cho/Cr、rFA均有助于区分HGG与BMT，两种检查参数联合使用可进一步提高HGG和BMT的鉴别诊断效率，为临床制订治疗方案提供更多的有用信息。