0 前言

       脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）是指脑内小动脉及其远端分支、微动脉、静脉和小静脉、毛细血管等发生病变而引发的一组病症^{[1, 2, 3]}。其常见影像特征主要包含新近皮层下小梗死、推测为血管源性的腔隙、脑白质高信号、血管周围间隙和脑萎缩^{[4, 5]}。随年龄的逐渐增长，CSVD的发生率也显著增加，影响着一半左右年龄超过50岁及几乎所有的90岁以上人群^{[6, 7]}。CSVD患者多数没有明显的临床症状，只有少部分会发生脑卒中、认知功能障碍和情绪障碍等。但它是引起血管性认知障碍（vascular cognitive impairment, VCI）的主要影响因素，40%左右的老年痴呆症与CSVD之间存在一定的关联^{[5, 8, 9]}。

       目前认为，CSVD是一种由于神经血管单元（neurovascular unit, NVU）功能异常引起的全脑功能紊乱性疾病。由神经元、星形胶质细胞、血管内皮细胞等组成的NVU的主要作用为调节脑灌注，修复神经髓鞘，消除人体代谢产物等^{[1, 6]}。慢性脑缺血与低灌注、组织间液回流障碍、炎症反应和遗传等因素单独或共同作用引起的NVU结构或功能改变均能诱发CSVD的发生^{[10, 11, 12]}。而其中主要的致病机理是慢性脑缺血与低灌注，特别是在与年龄增长之间呈现一定相关性的CSVD中^{[1, 13, 14]}。

       临床上应用的磁共振灌注（magnetic resonance perfusion, MRP）成像技术主要分为两大类：一类是基于外源性示踪剂的MRP技术，主要包括动态磁敏感对比增强（dynamic susceptibility contrast, DSC）成像和动态对比增强（dynamic contrast enhanced, DCE）成像两种；另一类是非对比剂MRP技术，以动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）灌注成像为代表^[15]。近年来，随着MR灌注成像技术的发展，其在CSVD的应用也越来越广泛，本文就MRP技术在CSVD中的实践运用和相关研究的进展情况进行综述，以期为脑小血管病的早期诊断及预后评估等提供客观依据，为未来的脑小血管病研究提供更多的视角。

1 MRP技术

1.1 DCE-MRI的基本原理与相关参数

       DCE-MRI通过获取注入对比剂前后的图像，记录随时间变化的MRI信号强度，来反映待检机体组织的动态增强特性，获得定性、半定量和定量参数。通过选择合适的药代动力学模型，DCE-MRI能准确计算渗漏速率（K^trans）、渗漏曲线下面积（area under the curve, AUC）及局部脑血浆容量（fractional blood plasma volumes, Vp）等定量参数，进而反映机体组织血流灌注和毛细血管通透性的改变^{[13, 16]}。

1.2 DSC-MRI的基本原理及相关参数

       DSC-MRI采用T2灌注加权成像（perfusion weighted imaging, PWI）序列，在顺磁性对比剂的作用下，患者血管内局部磁场表现出一定的不均性，这导致T2 PWI信号明显减弱，在一定范围内，组织对比剂浓度同T2或T2^*弛豫率的改变存在线性相关。将信号随时间变化的曲线转换为组织对比剂浓度的变化曲线，就能求解获取相对脑血流量（relative cerebral blood flow, rCBF）、相对脑血容量（relative cerebral blood volume, rCBV）、平均通过时间（mean transit time, MTT）和对比剂峰值时间（time to peak, TTP）等参数，反映脑组织的血流动力学状况^{[16, 17]}。而通过特定的分析方法还可以提供反映血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）渗漏的参数——K2^[18]。

1.3 ASL的基本原理与相关参数

       ASL的原理是在动脉血进入待测机体组织前，用特殊的射频脉冲对其质子进行磁性标记，之后经过标记处理的血液就会进入到脑组织中，进而获取相应的标记像，之后将其与未标记的对照像相减，抵消掉静态组织的信号，得到脑血流量（cerebral blood flow, CBF）加权像^{[19, 20]}。多延迟ASL作为ASL的一项扩展技术，通过采集多个延迟时间（postlabeling delay, PLD）的脑灌注图像，还可以得到动脉到达时间（arterial transit time, ATT）和脑血容量（cerebral blood volume, CBV）等参数，进而更加精准地反映脑灌注程度^{[21, 22, 23, 24]}。

2 MR灌注成像在脑小血管病中的应用

2.1 DCE-MRI在脑小血管病中的研究

       越来越多的证据表明，血管内皮功能障碍是CSVD的早期改变^{[1, 25, 26]}，血管内皮功能障碍导致BBB通透性增高，但是与CSVD有关的BBB通透性增高微乎其微，而DCE-MRI可以敏感捕捉到这种变化，现已成为对CSVD患者BBB渗漏定量测量的首选成像技术^{[13, 23, 26]}。其参数K^trans代表对比剂向脑血管外间质渗透的速度，这是反映BBB通透性的重要指标，K^trans值越高，代表着渗透性越高，提示内皮细胞越不完整；而其另一个参数Vp则与CBF相关，可以反映脑灌注的情况。ZHANG等^[27]使用DCE-MRI量化临床确诊的CSVD患者与匹配的对照组的BBB渗漏率和空间范围，显示CSVD患者的正常脑白质区（normal appearing white matter, NAWM）、脑白质高信号区（white matter hyperintensities, WMH）和皮层灰质区（cortical gray matter, CGM）的泄漏量较对照组更大，这充分表明BBB功能障碍在CSVD患者中是广泛存在的；WONG等^[11]的一项研究也发现在CSVD患者的WMH和NAWM中均出现了BBB损伤和灌注不足，并且越靠近WMH时这种改变越明显；STRINGER等^[28]的一项研究也得出了类似的结论。

       LI等^[29]的横断面研究揭示了认知功能随WMH和深部灰质区（deep gray matter, DGM）的渗漏率的增加而下降；KERKHOFS等^[30]在研究过程中选取51名CSVD患者为研究对象，开展了2年的随访，研究结果显示，较高的BBB渗漏率与认知能力减退之间存在一定的关联，并且发现了常规MRl表现正常的脑白质区中BBB的渗漏与认知能力的整体下降有关，这表明，在脑白质出现形态学异常之前，其中的BBB损伤就参与了CSVD的进展。这提示我们DCE-MRI测量的定量参数也许可以作为CSVD早期识别的一个指标，并最终用于治疗的开发和监测。基于CSVD影像学标志物综合测量得出的CSVD影像总负荷评分优于单一的影像标志物，在认知功能监测方面的敏感度更高^{[31, 32]}。有研究关注到BBB损伤和灌注不足与CSVD影像学总负荷评分的关系。LI等^[33]的一项研究显示CSVD患者的K^trans和渗漏AUC均与CSVD总MRI负荷呈正相关，而NAWM、CGM和 中的Vp与CSVD总MRI负荷呈负相关。

       总之，以上研究表明了DCE-MRI在评估CSVD患者BBB完整性及反映脑灌注水平方面的应用价值。但DCE-MRI对BBB渗漏的定量测量依赖于药代动力学模型的选择，其中Patlak模型和Extended Tofts模型最常用于评价脑部病变BBB破坏情况。Patlak模型主要考虑对比剂由血管内向血管外细胞外间隙的渗漏，而忽略了血管外细胞外容积值及其向血管内的回流。而Extended Tofts模型则强调了血管外细胞外间隙及对比剂由血管外细胞外间隙向血管内回流，但其如果用于低水平BBB渗漏的评估，有可能会过度估计血管外细胞外间隙及对比剂由血管外细胞外间隙向血管内的回流，从而影响数据的准确性^[34]。所以Patlak模型是目前公认的用于低水平BBB渗漏的示踪剂动力学分析的模型。但所有这些模型都只是对生理状态进行了假设，生理状态与这些模型的实际偏差可能会混淆测量，且这些偏差目前无法量化^[35]。除此之外，DCE扫描时不同的对比剂、不同的注射速率、不同的动态扫描时间均可能会对结果产生影响，从而降低研究结果的可重复性及推广应用价值，故尚待更深入的研究确立标准扫描及后处理方案。

2.2 DSC-MRI在脑小血管病中的应用

       BERNBAUM等^[36]的一项随访研究使用DSC-MRI评估基线CBF与随访时WMH进展之间的关系，结果表明，CBF每增加1 mL/100 g/min，随访影像学检查中出现新发WMH的概率降低0.61，而NYLANDER等^[37]的一项研究得出了与之矛盾的结果，他们对75岁的老年CSVD患者进行了为期5年的随访研究，结果却显示rCBF与WMH体积或WMH体积进展无关。矛盾的结果促使研究者们寻求新的参数，DEWEY等^[38]的一项研究联合使用了DSC和DCE技术，同时测量了无症状的CSVD患者WMH和NAWM内的MTT、CBF、CBV、K^trans和K2，结果显示WMH和NAWM的CBF之间没有显著性差异，但WMH的MTT (CBV/CBF)升高，这表明在CBF改变前，WMH中即存在MTT升高。这项研究还发现高的K2值与WMH总体积显著相关，这表明在这些无症状患者中，WML体积的增加与BBB破坏的增加相关，同时也提示我们，除CBF之外，DSC-MRI提供的其他定量参数也可以为CSVD的评估提供有价值的信息，因为MTT可能是在CBF受到影响之前的缺血性疾病无症状阶段的早期标志物，而反映BBB破坏程度的K2值可能揭示疾病进展的过程。另外，基于DSC的血管构筑成像可以记录比毛细血管血流非均质性更多的微血管构筑变化，可能被用于评估CSVD早期脑微血管系统的动态变化，提供新的成像生物标记物^[39]。

       综上，DSC-MRI在CSVD的研究中也有独特的价值，但是目前该技术仍存在一些缺陷。首先，和DCE-MR一样，需要使用钆对比剂会限制其在肾功能受损患者中的应用，同时，由于钆对比剂分子尺寸较大，因此可能需要BBB破坏达到一定程度才能使用DCE和DSC-MRI检测到其渗漏情况，对早期的改变可能还是不够敏感；其次，由于对比剂浓度与动脉输入函数中的信号变化和部分容量效应之间缺乏直接的线性关系，因此，通常得出的都是CBF相对值；再者，除CBF之外，DSC-MRI衍生出的其他定量参数，如K2等，依赖于分析中使用的特定MR成像参数和分析方法。未来还需要更多的研究进一步提高DSC-MRI在CSVD的实际应用及推广价值。

2.3 ASL在脑小血管病中的应用

       新型ASL序列的开发使脑组织的CBF测量更加细化和可靠^{[40, 41]}。一项应用三维伪连续ASL（three-dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling, 3D pCASL）的研究显示，PVWM是全脑局部灌注最低的区域，与WMH最常见的区域相吻合^[42]。这提示脑室周围CBF可能是CSVD的早期生物标志物。JANN等^[43]的一项研究同样应用了3D PCASL技术，结果显示大脑中动脉穿支区域的rCBF是最有可能的血管性认知障碍的候选生物标志物之一。另一项研究显示动脉硬化性CSVD的深部区域CBF与CSVD总MRI负荷呈负相关，也提示深部区域CBF具有提示预后的潜力^[44]。另外一些研究利用ASL基于全脑体素水平进行CBF的准确量化和比较，如张骏^[45]利用ASL对CSVD患者和健康对照人群进行对比研究，提示CSVD人群同时存在CBF降低和升高的脑区，CBF降低的脑区主要包括左侧背外侧前额叶、右侧小脑和左侧舌回，而CBF增加的脑区则包括双侧壳核，且左侧背外侧前额叶CBF与额叶功能、注意功能存在显著相关，并且其CBF 随着疾病严重程度增加而显著降低，右侧小脑CBF和额叶功能呈显著正相关，而左侧壳核CBF与额叶功能、即刻记忆和延迟记忆存在负相关。还有一些研究结合ASL和血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent, BOLD）功能MRI研究CSVD合并认知障碍或步态障碍的神经血管耦合变化，分析局部CBF和神经元活动之间的关系^{[46, 47]}。最近的研究表明，利用三维加权扩散ASL能够对BBB的透水性的改变情况进行精准地检测，通过这项新技术测量的水交换率具有良好的可重复性，并与WMH负担、血管危险因素和临床终点（如认知测试表现）相关，由于水分子比钆对比剂小得多，跨毛细血管的水交换主要通过水通道蛋白进行，因此与常规对比增强MRI相比，评估水交换率有可能在疾病进展的早期阶段更直接和敏感地评估BBB功能障碍，这将是CSVD和VCI早期诊疗的重要生物标志物^[48]。另外，多期延迟ASL在CSVD的研究中也有其独特的应用价值。多期延迟ASL的优势主要为可根据ATT调整PLD，从而准确定量CBF。通过不同时间的PLD ASL成像所定量的CBF可以反映侧支血流情况，从而更真实反映脑血流代偿及储备情况^{[49, 50]}，同时，在CBF无显著变化时，多期延迟ASL即可以获取敏感度更高的ATT和CBV的具体变化，进而更加精准地反映灌注的水平^[21]。经过复杂的计算，多期延迟ASL还可以得到反映血管周围清除通路清除功能的参数——T1eff。NEUMANN等^[20]的一项研究发现，局部低灌注与CSVD各项影像标志物密切相关，随着CSVD严重程度的增加，CBF减少，ATT增加，尤其是在白质感兴趣区。此外，与对照组相比，CSVD患者的灰质和白质的平均T1eff亦更长，这表明患者的清除功能受损。血管反应性（cerebrovascular reactivity, CVR）是指在各种刺激下脑血管收缩或舒张的能力，用来评估脑血管储备功能^[51]。CVR-ASL可以同时提供CBF及CVR的测量^{[52, 53]}，可以用于探讨CSVD患者在高代谢需求挑战下的脑血流动力学，为CSVD临床诊疗生物标志物的相关研究提供新的思路^[54]。

       总之，ASL作为一项灌注成像工具应用于CSVD的临床及科研，技术上的不断有新的突破使这种方法更加可靠和敏感。该技术无须任何辐射或对比剂注射，适用于纵向研究的重复扫描或不适合进行DCE或DSC-MRI的人群（如肾功能不全的患者）。但是较DCE或DSC-MRI技术而言，其可获得的参数相对单一，同时，未来的研究也需要进一步评估不同制造商的MRI扫描仪之间ASL相关定量数据的重测可重复性。

3 总结和展望

       CSVD影响大多数老年人。随着对其病理生理研究的不断深入，更加敏感、准确的影像标志物不断被发现和验证。

       MR灌注成像技术方法多样，DSC-MRI、DCE-MRI和ASL可分别从不同角度对CSVD进行评估。DCE-MRI主要用于评价BBB完整性，DSC-MRI可以获得多个灌注参数，反映脑组织的血流动力学状况，ASL既可以提供反映脑血流灌注的参数，通过技术的不断优化及融合，还可以提供反映血-脑屏障完整性和血管反应性的相关参数。这些技术可以帮助我们及早识别CSVD病理特征，对大脑微结构和血管功能等进行检测分析，使CSVD有希望得到早期诊断与早期逆转，也可以为潜在保护性药物的效果评估提供技术支持。但目前的研究尚存在一些可以改进的地方：首先，采用的感兴趣区勾画方式不统一，部分研究中为人工勾画，这样的方式效率较低且难以保证研究结果的一致，未来研究CSVD相关灌注参数和BBB破坏程度需要自动化技术，以确保分析的一致性和效率；另一方面，目前的研究多为单一模态MRI，未来的研究可以着眼于采用多模态MRI研究，以求多角度、更深入地了解CSVD患者的大脑结构和功能情况；最后，目前的研究多为小样本的横断面研究或随访期较短的队列研究，难以观察到相关参数在CSVD疾病进程中的长时程、动态变化并探索其在CSVD预后预测中的意义，未来可能还需要更大规模或更长随访期的多中心研究来证明参数的有效性、提高其推广应用价值。