0 前言

       鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）是一种发生于鼻咽上皮组织的常见恶性肿瘤，具有明显的种族和地理分布特点，在东亚和东南亚非常流行^{[1, 2]}。NPC起病隐匿，大部分患者在初诊时病变已处于进展期。目前，以放疗为主的综合治疗是NPC的主要治疗方法，晚期患者通常采用同步放化疗，以改善高危患者的预后，但仍有患者因治疗失败而预后较差^{[2, 3, 4, 5]}。因此及早预测放疗的疗效，可以优化NPC患者的治疗方案，进行精准化治疗，提高生存期，是现代肿瘤治疗的发展趋势及研究热点。

       有报道显示肿瘤微环境与肿瘤治疗效果密切相关^{[6, 7]}，常规MRI无法评估肿瘤微环境，功能MRI能够先于形态学改变反映活体组织病理生理状态^[8]。在多种功能MRI研究中，体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）和动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）是两种常见的功能成像序列，二者可以从不同角度反映病变组织的微观病理变化，并提供多种量化指标^{[9, 10, 11]}，指导临床诊治。

       以往IVIM和DCE-MRI的研究主要集中在肿瘤的诊断和分期方面^{[12, 13, 14]}，有关治疗反应预测的信息相对较少，而且主要集中于非特殊癌症类型^{[15, 16, 17]}，在此基础上发展的影像组学也表现出良好的疗效预测性能。因此，本文对IVIM和DCE-MRI影像征象及相关影像组学在NPC疗效预测中的研究进展进行综述，并探讨了未来的研究方向，以期提供相关影像生物标记物，为今后个体化治疗和改善患者预后提供客观依据。

1 IVIM-MRI在NPC疗效中的预测价值

1.1 IVIM-MRI的基本概念

       IVIM-MRI是基于传统扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）开发的一种新的MRI方法。传统DWI通过单指数模型计算所得的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值来反映活体组织中水分子的扩散，从而推测细胞密度和微结构，间接反映水分子所处组织微环境的特点和病理生理变化，但其忽略了组织中血液微循环灌注对ADC值的影响^[18]。IVIM-MRI采用双指数模型，对高、低不同的多个b值进行分析，可同时获得反映组织水分子扩散和血液微循环灌注的信息^{[18, 19]}，常用参数包括纯扩散系数（true molecular diffusion coefficient, D）、伪扩散系数（pseudo-diffusion coefficient, D^*）、灌注分数（perfusion fraction, f）、ADC，D和ADC与水分子扩散有关，D^*值及f值与血液灌注有关，D代表体素内单纯的分子扩散效应，反映组织细胞密度；D^*代表体素内微循环灌注相关扩散效应，反映肿瘤血管通透性；f代表灌注因素在总扩散信号中占的比例^{[18, 20]}，IVIM-MRI弥补了单指数模型DWI的不足，可以更加全面且准确地获得组织扩散信息，从而更具优势。

1.2 应用IVIM-MRI基础影像征象预测NPC疗效

1.2.1 IVIM-MRI扩散相关参数

       肿瘤的特点是细胞组织紊乱和复杂，阻碍水分子扩散。有效的治疗会导致癌细胞死亡，从而减少肿瘤细胞密度，改善细胞外空间。多数研究^{[21, 22, 23, 24]}结果显示NPC患者治疗前较低的D值与较好的疗效相关，这可能是因为较低的D值意味着较少的坏死、较高的细胞密度和较高的血液灌注程度，预示着更丰富的血流和较少的缺氧，导致肿瘤组织减少更明显，化疗和/或放疗后的疗效更好。然而，据报道，D值在预测肿瘤治疗效果方面的有效性存在争议，一些研究报告称，较高的D值更有利于NPC的放化疗^{[25, 26, 27]}，或者D值与疗效之间没有相关性^[28]。上述D值研究结果不一致的原因可能取决于癌症的治疗方法、成像方案、评估疗效的标准和研究的样本量的差异，未来需要更大数据量、更标准化的研究流程进行验证。研究^{[21, 22]}显示治疗前较低的ADC值与较好的疗效相关，这与D值提示的物理意义类似，ADC值较低代表水分子扩散受限，细胞密度较大，对治疗反应更好。此外，郭婷婷等^[25]研究显示放疗后完全缓解组和部分缓解组的ADC与D值间相关性较好，但D值均低于ADC，可能是因为组织内微循环灌注对单指数ADC值有影响。双指数模型在低b值（＜200 s/mm²）时，微循环灌注对MR信号衰减影响大，而D值的计算是选取高b值（＞200 s/mm²）时，微循环灌注对MR信号的影响小，反映的是纯扩散信息^{[19, 27]}，因而ADC值大于D值，这说明D值可更准确地反映肿瘤内水分子扩散信息。

1.2.2 IVIM-MRI灌注相关参数

       肿瘤缺氧的实质是肿瘤血管功能障碍导致的供氧量不足，乏氧是导致癌细胞产生放疗抵抗重要影响因素^[7]。多个学者研究^{[24, 26, 27]}显示NPC患者治疗前较高的D^*值预示着肿瘤对放化疗的疗效和预后较好，其原因可能是高D^*值，反映肿瘤新生血管丰富及肿瘤实质部分血流灌注高，肿瘤供氧状态良好，对治疗反应敏感，说明灌注相关参数D^*对治疗效果预测的临床实用性较高。然而，郭婷婷等^[25]对NPC疗效评估的研究表明D^*值并不稳定，KANG等^[29]认为心动周期或头颈部的搏动血流可能会影响IVIM-MRI测量的可重复性，尤其是D^*值，因此D^*值在临床应用中受到一定限制。XIAO等^[28]评估肿瘤在放疗过程中的变化，结果显示治疗前f值低，患者治疗效果更好，但PAUDYAL等^[30]在预测NPC放化疗局部失败的研究中表明，f值低的患者预后差。此外，多项研究^{[22, 24, 25, 26]}显示f值在肿瘤疗效预测方面无统计学意义，以上f值不够稳定的原因可能如EGNELL等^[31]的报道，f值与组织T2弛豫时间及扫描参数回波时间的设置密切相关，f值可能无法证明其临床价值。除此之外，IVIM-MRI多个b值的选择会导致较长的扫描时间，而关于如何进行b值选择，使其更适合于临床应用仍有待进一步研究。

1.3 应用IVIM-MRI影像组学预测NPC疗效

       影像组学可以从大量医学图像中以高通量提取并分析高维定量影像学特征，这些数据包括直方图特征、纹理特征及高阶特征，可以反映微环境肿瘤的异质性，提供了一种捕捉细微变化并克服传统成像局限性的创新方法，在影像领域占据越来越重要的地位^[32]。

       应用于肿瘤学的IVIM-MRI影像组学在诊断、癌症分级以及改善个性化治疗方面的重要性已经被确立^{[33, 34, 35]}，然而，这种新的分析技术在预测NPC疗效中的应用仍然很少。QIN等^[22]基于IVIM-MRI的纹理特征预测NPC放化疗疗效，结果显示治疗后肿瘤是否残留与治疗前肿瘤的纹理特征相关，并且治疗前在IVIM图上具有较高异质性的NPC肿瘤与较好的疗效有关。此外，对于早期预测NPC患者放化疗效果方面，无论是基于纹理分析还是基于平均参数值，与治疗前扩散相关的IVIM-MRI参数均优于与灌注相关参数。研究还显示，肿瘤体积越大的NPC在放化疗结束时更容易出现残留，但在多变量分析中，对NPC治疗结果的独立预测因素是功能MRI参数（即纹理特征），且其ROC曲线下面积（area under the curve, AUC）显著高于肿瘤体积。上述结果再次验证，在预测NPC的放化疗疗效方面，功能MRI可能比形态MRI更有效。GUO等^[36]研究结果表明，基于IVIM-MRI的影像组学特征可以有效地预测NPC患者的治疗反应，研究还建立了综合影像组学特征和临床因素的影像组学诺模图，并表明影像组学诺模图在预测NPC患者的肿瘤治疗反应中优于临床诺模图。以上研究显示，基于IVIM-MRI的影像组学特征能够深入表征肿瘤的异质性，反映局部肿瘤的细胞密度、增殖、血管生成、缺氧和坏死，这些与治疗反应差和肿瘤预后不良密切相关，有可能成为预测NPC患者治疗反应的新标志物，影响NPC患者治疗策略。

2 DCE-MRI在NPC疗效中的预测价值

2.1 DCE-MRI的基本概念

       DCE-MRI是常用的灌注成像技术之一，通过在静脉注射顺磁性对比剂后，快速连续采集组织或器官的多时相影像，通过观察随时间对比剂增强的特性来监测组织微循环及血流动力学情况，灌注参数分为半定量参数和定量参数两种^[37]。常用的半定量参数包括达峰时间（time to peak, TTP）、对比剂到达组织时间（T1 on set）、强化峰值（peak to valley, PV）、第一分钟内曲线下面积（initial area under the curve, iAUC）等。常用的定量参数主要有：转移常数（transfer constant, K^trans）、回流常数（outflow rate constant, Kep）和血管外细胞外间隙容积分数（extracellular-extravascular volume fraction, Ve）。DCE-MRI已被应用于肿瘤学，借助恶性肿瘤血供丰富的特征，利用组织之间的血流动力学特点，反映肿瘤组织微血管密度及瘤周微循环灌注变化的情况，更微观地了解肿瘤组织情况，为肿瘤治疗提供更直观、具体的预测依据^[38]。

2.2 应用DCE-MRI基础影像征象预测NPC疗效

2.2.1 DCE-MRI半定量参数

       DCE-MRI半定量参数由时间-信号强度曲线（time intensity curve, TIC）获得，主要反映对比剂通过血管的整个变化过程，间接反映肿瘤血管的灌注情况^[37]。探究治疗前半定量参数与NPC疗效关系的研究^[39]显示，经过同步放化疗后，病灶完全缓解组的T1 on set比部分缓解组短，并分析出T1 on set短组的总生存期（overall survival, OS）和无进展生存期（progress free survival, PFS）均高于T1 on set长组，且长T1 on set和PV＜3000为NPC患者PFS的独立不良预后因素，T1 on set短和PV高说明组织血供丰富，放化疗对肿瘤细胞的杀伤力度较好、有效抑制细胞增殖速度。郭笑寒等^[40]研究显示，TTP与肿瘤消退率呈负相关，肿瘤高强化区的TTP＜65.53 s时诊断NPC疗效效能最好，说明TTP越短肿瘤早期强化越明显，而肿瘤内强化明显的区域主要是由大量集簇的癌细胞组成，组织通透性较好，微循环发达，氧合程度也较高，对放化疗更敏感；TTP较长则肿瘤灌注不良，该区域常常由纤维组织内散在一些癌细胞组成，微循环欠佳，血供不足，导致肿瘤细胞缺氧，产生治疗抗拒，疗效不佳。

       CHAN等^[41]研究对NPC患者进行同步放化疗，结果表明NPC患者治疗前iAUC与OS呈正相关，iAUC≤650是NPC患者OS短的独立预测因素，可能因为较低的iAUC值反映了组织内血容量的减少，阻碍了化疗药物向肿瘤的输送，预后较差。MUI等^[42]研究表明反应差组的iAUC高于反应好组，这可能是由于反应差的NPC肿瘤高度血管化，新生的肿瘤血管形成过程中内皮细胞迁移和降解增加，使其比正常血管更容易渗漏所致^[7]。而CHAN等^[43]研究显示iAUC与NPC治疗失败之间差异无统计学意义。上述iAUC结果不一致的原因可能由于iAUC是组织血流量、血管通透性和组织间隙的组合，不是对血容量的准确估计^[37]，不具有明确的病理生理意义，需要进一步研究。

       上述研究说明，DCE-MRI半定量参数可以作为反应组织供氧供血状态、预测和评估肿瘤治疗反应的一种手段，为NPC的诊疗应用提供理论基础。半定量分析的局限性在于其分析依赖于信号强度，易受多种因素影响（扫描仪器和组织类型等），可重复性低，并且这些参数不一定具有物理相关性，而可能代表混合指标，生理意义不明确^[37]。

2.2.2 DCE-MRI定量参数

       DCE-MRI定量参数是基于药物动力学模型计算的参数，因此更具精确性和可重复性，能直接反应血管通透性及组织灌注情况^[37]。在探究治疗前定量参数与疗效关系的研究中，多数学者研究^{[38, 41, 44, 45]}表明，治疗前高K^trans值是提示NPC放化疗局部控制和疗效的良好预测指标。这是由于K^trans反映肿瘤组织微血管灌注情况，较高的K^trans水平多提示肿瘤微血管密度大、血管成熟度差、血管壁渗透性高，因此这类肿瘤灌注丰富，肿瘤细胞含氧量高，治疗效果佳。Ve值与细胞容积空间有关，可以反应组织细胞坏死及分化程度，多个预测NPC长期预后的研究^{[30, 41, 43, 46]}说明治疗前Ve值是其独立预测因素，Ve值高的患者治疗失败率大，这可能与肿瘤具有较大的侵袭能力有关。由于Ve值越高，血管外细胞外间隙越大，表明组织细胞坏死程度越高，抑或表明肿瘤细胞容积越大，所需的氧气越多，提示肿瘤的分化程度差，恶性程度高，治疗效果不佳。Kep代表从组织到血管的回流速率常数，与组织血管的渗透性和表面积有关，CHAN等^[41]对NPC患者实行同步放化疗的研究显示，治疗前Kep与OS呈正相关，是NPC患者OS的预测因素。高水平的Kep提示组织毛细血管高灌注及高渗透性，具有较高Kep值的患者血流分布更广、化疗药物浓度更高、血浆与血管外药物交换率更高，故疗效也越好，这可能也是反应良好的NPC患者Kep值较高的内在原因。以上研究提示DCE-MRI定量参数在治疗前预测NPC疗效和预后方面具有重要应用价值，能够帮助医师选择更合适的治疗方案。

2.3 应用DCE-MRI影像组学预测NPC疗效

       DCE-MRI影像组学在每种类型的癌症中不断应用^{[47, 48, 49]}，并且结果支持其在肿瘤成像应用的可靠性。ZENG等^[47]基于DCE-MRI的影像组学预测乳腺癌疗效的研究显示影像组学可以有效预测治疗反应，且有意义的临床病理指标结合影像组学构建的融合模型的总体临床效益最高。LI等^[50]建立了一个基于DCE-MRI的影像组学、临床分期、T分期和尼妥珠单抗治疗的多维度诺模图模型，以预测晚期NPC患者的PFS以及对患者进行风险分层，结果显示联合应用K^trans和Ve图像的影像组学特征比单独使用K^trans或Ve图像显示出更好的预测性能，并发现临床危险因素和影像组学特征存在互补作用，多维度诺模图预测PFS的效能优于影像组学模型，充分提高了预测效率，表明其有望成为预测晚期NPC患者预后的新生标志物。BOLOGNA等^[51]基于常规MRI的影像组学研究亦证实，影像组学特征与临床特征相结合可为准确评估NPC预后提供更多信息。以上研究说明基于不同维度（个体、组织、细胞及分子等）特征构建联合模型将是未来的发展趋势。目前，DCE-MRI影像组学特征在NPC疗效预测领域的探索仅处于起步阶段，相关的研究过少，进一步开展更多研究去建立和验证DCE-MRI影像组学联合模型对NPC疗效的预测性能是必要的。

3 总结与展望

       IVIM和DCE-MRI不同于常规MRI检查，它们所提供的功能性信息能够反映组织的微观病理改变，在预测NPC疗效和预后方面展现出一定的应用价值，可帮助临床医生全面地了解病变特性，为患者制订精准的治疗方案，获得更好的疗效。目前研究暴露出IVIM和DCE-MRI的部分参数在预测疗效性能不一致的问题，癌症的治疗方法、评估疗效的标准可能是其影响因素。随之发展起来的影像组学提高了预测肿瘤疗效的准确性，在术前评估NPC疗效有着巨大的潜力。以往NPC的影像组学研究大多集中在常规MRI序列^{[51, 52, 53]}，基于功能MRI参数图的影像组学研究甚少，此外，由于缺乏标准化的参数采集、影像组学方法不一致和缺乏外部验证等限制，其尚未应用于常规临床。因此，未来需要向多中心、大样本、规范化、标准化的方向不断探索，并联合多学科的研究数据，建立起更准确可泛化的NPC疗效预测模型，为临床制订个体化治疗方案提供帮助。