0 引言

       终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）是慢性肾脏疾病（chronic kidney disease, CKD）最严重的转归，一般认为肾小球滤过率低于15 mL/（min•1.73m²）即可诊断。慢性肾脏病患者发生认知障碍的风险很高，尤其是接受持续血液透析的ESRD患者，其患病率为30%~60% ^{[1, 2]}。然而，两者之间的机制尚不清楚，尿毒症毒素累积、脑氧合低下、电解质失衡、氧化应激、高同型半胱氨酸血症、贫血等可能是导致CKD患者认知障碍的重要危险因素。ESRD患者的认知功能损伤主要表现在执行力、注意力、信息处理能力、记忆力及运动功能等方面，尤其是执行力和记忆力受损最为严重^{[3, 4, 5]}。认知障碍降低了CKD患者的生活质量和治疗依从性，甚至导致痴呆和死亡，加重了家庭和社会的医疗负担^{[6, 7, 8]}。然而ESRD患者认知功能损伤早期表现隐匿^[9]，临床医师对其诊断和治疗相对滞后。目前临床上诊断ESRD相关认知障碍主要是通过神经精神量表如蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment, MoCA）进行主观评估，受试者的文化程度、情绪、智力、配合度等因素均会影响这些量表的评定结果。MRI神经成像技术可为临床识别认知障碍提供敏感客观的参考依据，诸多研究发现ESRD患者主要存在脑灰质体积减小^[10]、脑白质完整性受损^[11]、脑过度灌注^[12]、脑功能连接破坏^[13]、脑代谢紊乱^[14]及神经血管解耦^[15]等方面的异常。本文将重点介绍多种MRI技术及人工智能在ESRD合并认知障碍方面的应用，帮助临床医生早期筛查、诊断及干预合并认知障碍的ESRD患者，并尝试揭示与之相关的神经病理机制。

1 ESRD患者脑结构的改变

       基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）是通过定量计算分析MRI中每个体素的脑灰、白质信号或体积的变化来反映相应解剖结构的差异。ZHENG等^[16]发现ERSD患者杏仁核体积缩小和连通性下降与认知或情绪表现变差相关。JIN等^[10]使用VBM技术发现血液透析患者双侧直回、颞回和双侧尾状核灰质体积缩小，然后将这些灰质体积显著变化的脑区定义为种子感兴趣区做功能连通性分析，患者双侧尾状核/壳核和双侧颞回/脑岛的功能连通性下降。TSURUYA等^[17]通过一项纵向队列研究发现，腹膜透析会加重ESRD患者脑灰质体积萎缩。CEDEÑO等^[18]报道透析过程中患者出现低血压的次数越多，患者脑白质和海马的体积越小，这可能与反复发作的低血压导致的亚临床组织灌注不足有关。XU等^[19]应用T2加权成像发现相较于健康对照组，合并认知障碍受损CKD患者的额叶皮质、基底节区血管周围间隙增大，这些扩大的血管周围间隙面积比值与患者的MoCA评分密切相关，血管周围间隙扩大是淋巴系统功能障碍的指征，推测肾功能下降可能引起淋巴系统活动中断，导致神经毒性蛋白质积累和认知障碍。上述研究证实ESRD患者普遍存在脑灰质体积萎缩，脑灰质微观结构变化有助于评估ESRD患者的认知缺陷。

       弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）通过测量脑脊液中水分子的运动来表征脑内白质，其主要测量参数包括各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均弥散率（mean diffusivity, MD）、径向弥散系数（radial diffusivity, RD）和轴向弥散系数（axial diffusivity, AD）。低水平的FA值和高水平的MD值是白质微结构完整性受损的标志，一项对1 527名参与者的社区研究^[20]发现较低水平的肾小球滤过率与白质FA减少相关，尿白蛋白肌酐比的升高与较高的MD相关。已有研究^{[21, 22]}证实，ESRD患者表现出广泛的白质纤维束损伤，FA值显著减低，MD、AD和RD值升高。ZHANG等^[22]发现CKD患者胼胝体FA值的降低与临床精神评分量表呈正相关，提示胼胝体可能在CKD认知功能障碍中发挥作用。与此相似，VEMURI等^[23]也发现了CKD患者的胼胝体平均FA值显著下降，且与肾小球滤过率的下降呈正相关。MA等^[24]应用基于弥散张量成像数据的纤维连接密度（fiber connectivity density, FiCD）映射方法发现ESRD患者的全脑平均FiCD值显著降低，提示ESRD患者存在广泛的脑皮质结构连接受损。ESRD患者双侧额叶中回FiCD值升高与血清肌酐、尿素、甲状旁腺激素水平和透析时间呈负相关。也有不少学者对年轻CKD患者脑白质损伤进行了探索，VAN DER PLAS等^[25]在轻至中度CKD患儿中观察到了整体白质FA值的降低，主要表现在胼胝体、大脑脚、海马、内囊后肢等相关区域，但该研究未发现CKD相关白质完整性与神经认知功能之间存在关联。LIJDSMAN等^[11]则在严重CKD青少年患者中发现了特定脑束（即上纵束、皮质脊髓束、丘脑前束和额枕下束）白质完整性的破坏。上述研究表明，在CKD病程的进展中伴随脑白质的受损，早期识别脑微结构的改变并进行干预对延缓痴呆的发生发展尤为重要。

       弥散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）主要用于反映脑灰、白质弥散的微观结构信息，主要参数包括径向峰度（radial kurtosis, RK）、轴向峰度（axial kurtosis, AK）、平均峰度（mean kurtosis, MK）以及峰度各向异性（kurtosis anisotropy, KA）。MK被认为可以反映大脑微观结构的复杂性，AK主要反映轴突方向的峰度信息，RK与髓鞘膜的破坏和突触的丢失相关，KA可以评估纤维束交叉区域的变化。ZHENG等^[26]报道ESRD合并轻度认知障碍患者的AK和MK降低，RK和KA升高，AK值的减低主要集中在额叶和顶叶。左侧海马AK值降低可能部分介导血清肌酸对轻度认知损伤的影响，左侧海马AK减低与MoCA评分呈正相关。海马在认知、记忆、导航和情绪方面具有相当重要的作用，左侧海马体AK值减低可能与神经发生的破坏有关，有望作为客观预测ESRD患者个体认知功能的有效指标。杨淇麟等^[27]发现ESRD患者部分脑区存在MK及AK值的减低，ESRD组右侧额叶Sub-Gyral的MK值及扣带回前部、右侧岛叶的AK值与MoCA量表评分存在正相关关系。部分学者在帕金森病^[28]、阿尔茨海默病^[29]和亚急性缺血性中风^[30]的研究中也观察到类似的MK和AK的变化。ESRD患者大部分受影响脑区显示AK的显著改变，AK有望作为评估其脑灰、白质破坏的有效指标。

2 ESRD患者脑灌注的改变

       动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）用于观察脑内血流供应、血流量和分布情况，评估大脑血流灌注状态。ESRD患者认知功能障碍的血管病因假说认为局部脑血流变化与特定认知功能之间存在一定的关联，ESRD患者可因肾衰竭继发贫血，由于贫血导致的血液黏度降低和氧输送减少均可引起脑血流量（cerebral blood flow, CBF）增加^[31]，脑过度灌注造成大脑血管内皮损伤和脑血流自动调节受损。LIU等^[12]的研究表明CKD患者脑血流量特异性增加主要在默认模式网络（default mode network, DMN）区域，楔前叶CBF变化与执行功能显著相关。CHENG等^[32]发现腹膜透析后ESRD患者左壳核CBF变化与认知功能和红细胞压积率呈负相关，左侧海马区CBF较高与执行功能较差相关，认为贫血程度可以预测腹膜透析患者的认知障碍。与CHENG相似，LIN等^[33]观察到左侧海马CBF值增加与血尿素氮呈正相关。高血尿素氮水平被确定为CKD患者肾脏疾病进展的危险因素，这进一步支持了CKD患者左侧海马CBF高灌注与CKD严重程度相关的可能性。相反，部分学者认为脑血流灌注增加可能对认知功能有保护作用，LI等^[34]应用ASL发现血液透析开始后，海马和眼窝前额皮质的区域CBF显著下降与观察到的整体认知能力下降平行，慢性肾脏病患者血液透析期间CBF降低与脑灌注压降低有关，脑灌注减少可能是导致患者认知能力下降的原因之一。另有研究^[35]报道同时接受血液透析和血液滤过治疗组左尾状核CBF值较高，言语流畅性明显优于单纯血液透析组，认为血液滤过可能通过增加左尾状核的脑血流量来保护语言功能。WANG等^[36]发现血液透析患者壳核的磁化率值与CBF呈负相关，这可能与血管壁损伤引起血流灌注减少和氧化应激引起的游离铁增加有关。ESRD患者中CBF-磁化率耦合降低的脑区与认知领域相关^[37]，在皮质下区域测量CBF-磁化率耦合的变化可能为预测CKD患者的认知能力下降提供一个可靠的影像诊断标志物。肾功能下降会导致大脑微血管系统受损，ESRD认知改变伴显著执行功能障碍的模式与血管性认知障碍一致，异常的CBF可从血流动力学角度解释ESRD相关脑损伤。

3 ESRD患者脑功能的改变

       静息态功能MRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）是通过测量整个大脑的神经血氧水平依赖信号的自发波动，观察静息状态下大脑的神经功能活动。低频波动幅度是通过单个体素水平的脑活动强度来反映大脑自发神经元活动的改变。区域一致性（regional homogeneity, ReHo）分析反映了脑活动状态局部区域全脑体素的同步，用于量化区域内局部神经元活动的一致性。功能连接（functional connectivity, FC）通过分析大脑中不同神经元激活的时间序列数据，反映不同脑区之间神经元活动的相关性。SU等^[38]报道在维持性血液透析患者中，自发性脑活动和功能整合障碍异常的脑区主要位于DMN区域，右侧楔前叶低频波动幅度值降低与轨迹描绘试验结果呈负相关。与之类似，白迪等^[39]使用ReHo联合FC算法也发现ESRD患者ReHo值出现异常的区域多位于DMN相关脑区，且ReHo显著减低的脑区与FC减弱的区域一致。CAO等^[13]亦发现血液透析患者DMN、显著网络和中央执行网络之间的FC减弱。ZHENG等^[40]提出ESRD患者DMN和额顶叶网络区域FC减弱，而FC增强主要发生在DMN和边缘系统区域，特别是在楔前叶和丘脑相关脑区。FC较弱表明功能网络的完整性受损，相反FC的增强可能与大脑可塑性有关，进一步明确大脑中的代偿机制对支持脑损伤后ESRD患者的大脑康复能力有益。FANG等^[41]发现ESRD患者小脑-大脑执行控制网络，DMN和情感边缘网络的FC减弱，部分FC异常与血肌酐、尿酸水平相关，这表明患者小脑-大脑间的连通性同样受到了肾功能损害的干扰。以上研究揭示了认知缺陷与大脑网络拓扑结构的改变有关，大脑几个静息状态网络，尤其是DMN对于维持内部状态和自我导向思维至关重要，DMN连接性中断可以反映ESRD患者维持正常认知功能的能力下降。

       图论可以用来表征复杂网络的拓扑关系，度中心性是基于图论法改进的功能连接算法，可以间接反映大脑网络中节点位置，以评估脑区在功能网络中的中心性。CHEN等^[42]研究表明ESRD患者全脑度中心性值普遍降低，主要位于边缘网络、躯体运动网络和额顶叶网络。另有研究^[43]指出ESRD患者存在功能和结构连接网络异常的节点特征，在肾移植患者中观察到逐渐恢复的趋势，表明肾移植患者的认知改善与脑结构和功能网络拓扑组织的改善有关，但一些DMN区域，如岛叶、海马和楔前叶在肾移植后的早期阶段并未完全恢复。集聚系数（clustering coefficient, Cp）是一种量化网络隔离强度的网络度量，局部效率（local efficiency, Eloc）主要反映区域信息传递能力，两者均为衡量网络分离的参数，标准化Cp与认知评估得分相关。SONG等^[44]通过图论分析报道CKD 5期患者的小世界性、标准化Cp与MoCA评分呈正相关，度中心性的下降主要位于基底节区。部分研究报道ESRD患者DMN拓扑组织被破坏，节点中心性和功能连接异常，ESRD患者DMN的低Cp和低Eloc揭示了DMN中相邻大脑区域之间连通性的断开^{[45, 46]}。然而，张谍等^[47]利用图论对无神经并发症的ESRD患者进行结构协变网络分析，发现这些患者的Cp和Eloc显著高于健康对照组，这可能是由于早期脑损害自发引起的网络代偿机制。YUE等^[48]应用图论分析发现ESRD患者表现出较低的Cp、Eloc和小世界性，DMN区和右侧杏仁核的节点中心性降低，节点中心性受损可能是引起ESRD患者认知障碍的基础。

4 ESRD患者脑代谢的改变

       磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）可以无创检测活体组织代谢产物的改变，常用的检查指标有N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate, NAA）、胆碱（choline, Cho）、肌醇（myo-inositol, MI）、肌酸（creatine, Cr）等。Cho峰升高提示细胞增殖或炎症，MI峰升高代表胶质细胞增多及渗透压改变，NAA/Cr的降低被认为是神经元细胞损伤的病理机制。由于血脑屏障的存在，健康人血浆中神经化学物质浓度的变化与脑浓度无关，然而随着CKD血脑屏障的破坏，较高的血清浓度理论上会影响脑神经化学物质的浓度。LEPPING等^[49]对ESRD患者肾移植前后大脑神经化学物质浓度进行了纵向检测，肾移植前患者的Cho/Cr和MI/Cr高于健康对照组，肾移植后Cho/Cr和MI/Cr均降低，肾移植可能通过改善这些神经化学物质的浓度来恢复大脑渗透调节，降低细胞水肿，改善认知。CKD脑异常的可逆性强调了有必要对不能移植的患者开发其他的改进管理策略，探索肾脏替代疗法的创新，包括针对透析缺血的相关措施，以减少代谢紊乱进而预防和减轻脑损伤。MA等^[14]发现ESRD患者丘脑NAA/Cr降低，ESRD患者血清甲状旁腺激素水平与丘脑NAA/Cr降低呈负相关，这可能与继发性甲状旁腺功能亢进脑损伤的神经病理机制有关。TRYC等^[50]研究发现透析和非透析CKD患者的Cr浓度均降低，且透析患者的认知功能障碍和代谢改变更严重，这表明血液透析似乎并不能消除认知功能障碍，也不能改变大脑的代谢。ESRD患者进行定期血液透析是多种神经系统并发症的高危因素，在未来的研究中，可在透析前后使用MRS技术来检测不同脑区代谢物质的浓度变化，进一步推测透析对脑代谢的影响。

5 ESRD患者神经血管耦合的改变

       神经血管耦合（neurovascular coupling, NVC）是指神经电活动和功能性充血耦合的机制，在多种疾病的神经病理机制中起着重要作用。应用rs-fMRI联合ASL，根据ALFF-CBF、fALFF-CBF、ReHo-CBF和DC-ALFF的相关系数可以反映大脑氧需求和血供之间的协调性，从新的角度了解ESRD患者的神经血管机制。JIN等^[51]报道与正常组相比，血液透析患者整体神经血管耦合的CBF-ALFF跨体素相关性降低，双侧杏仁核CBF/ALFF比值降低，这可以部分解释血液透析患者的情绪和认知功能障碍。邱翔^[52]等发现维持性血液透析患者位于边缘系统和脑基底神经节的部分脑区NVC值降低，左侧海马和左侧梭状回的NVC值与血肌酐水平成正相关，与透析时长成负相关，认为透析时长可能影响机体代谢间接损害NVC功能。LI等^[15]证实了ESRD患者存在多个脑区的NVC解耦联，扣带回fALFF-CBF降低与短期记忆下降呈正相关。然而这仅显示了长期透析对ESRD患者NVC和认知障碍的累积效应，随后他们进一步研究^[53]发现了单次血液透析治疗后认知损伤和NVC解耦的可逆性，且NVC增加与血同型半胱氨酸水平降低密切相关，透析治疗与NVC可逆性的关系值得我们进一步探索，但需注意的是长期透析治疗引起的血流动力学不稳定仍会导致临床神经系统损伤。

6 人工智能在ESRD患者中的应用

       近年来人工智能在医学研究中得到了广泛应用，如机器学习、深度学习等，已有部分学者将人工智能应用于ESRD患者中。YU等^[54]通过机器学习分析静息状态网络异常与神经心理学测试之间的联系，结合网络内及网络间FC值差异和图论结果，发现DMN和左额顶叶网络之间功能网络连接的增加是ESRD相关轻度认知障碍诊断的最重要预测因子。在ESRD患者中显著网络内的FC丢失和额顶叶外侧网络内的代偿性FC增加同时存在，认为ESRD相关的认知功能障碍主要是由于显著网络和左额顶叶网络的破坏。多层感知器可以看作是卷积神经网络的一个特例，其输入和卷积核的大小都是1×1，在全连接操作中输出神经元的个数对应于卷积核的个数。注意机制自动对输入空间或通道进行加权，使模型能够更有效地提取当前任务的关键信息。WANG等^[55]使用rs-fMRI联合DTI建立了一种基于结构和功能子网络拓扑特性的深度学习模型，即注意力多层感知器模型，输入选择的拓扑特征，输出认知障碍的预测概率，该模型在内部测试集和外部测试集均表现良好（AUC分别为0.744和0.763），可以帮助预测CKD患者的认知障碍。应用人工智能构建高效稳健的生物标志物及预测模型，可为CKD患者认知缺陷的早期预防和干预提供证据。

7 小结与展望

       综上所述，多模态MRI已在ESRD相关认知障碍的神经生物学机制研究中取得诸多进展。VBM观察到脑萎缩是ESRD患者脑组织的主要形态学变化，DTI显示CKD对患者白质束的负面影响是广泛存在的，DKI参数变化反映患者存在脑内复杂微结构损伤和神经轴突丧失；ASL测量特定脑区CBF变化可能与肾病患者执行功能损害有关；rs-fMRI可以根据几个静息状态网络变化预测并评估认知功能的下降；MRS提示脑内代谢产物浓度变化与认知障碍密切相关；多个脑区NVC值减低表明ESRD患者存在整体神经血管解耦；人工智能可以为研究患者脑结构和功能网络拓扑特性提供深入了解。

       但目前的研究有一定局限性：首先，大多数研究为横断面研究，进一步的研究应该在长期随访中评估CKD患者病情进展与认知功能的相关性，纵向比较患者处于疾病不同阶段脑结构、功能及代谢的动态变化；其次，多数研究为小样本单中心研究，未来有待扩大样本量寻找更可靠的影像学标志物；此外，应关注不同肾脏替代疗法（血液透析、腹膜透析和肾移植）和不同肾病组织病理类型患者在认知障碍方面的差异，以期帮助临床制订个体化治疗方案；最后，目前的研究多集中在某种MRI技术对ESRD患者认知缺陷的应用，今后可以结合不同定量MRI技术及多模态影像学为患者提供更全面的参考依据。总之，多模态MRI可以为临床早期筛查、诊断及治疗ESRD患者相关认知障碍提供新的视角和客观的影像生物标志物。