0 引言

       前列腺癌（prostate cancer, PCa）是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，近年来我国PCa的发病率呈明显上升趋势^[1]。临床显著性前列腺癌（clinically significant prostate cancer, csPCa）进展迅速，预后较差，应依据分期积极制订相应治疗方案；而非临床显著性前列腺癌（clinically insignificant prostate cancer, ciPCa）进展缓慢，预后较好，多采取随访观察，无需干预治疗^{[2, 3]}。早期精准诊断csPCa对于患者的诊疗方案制订及预后评估具有重要意义。

       目前临床上通常使用前列腺特异性抗原（prostate specific antigen, PSA）作为主要筛查指标，但PSA存在过度诊断的风险，同时可能有相当数量的假阴性结果^{[4, 5]}。MRI已成为诊断csPCa的常规影像学检查手段^{[6, 7]}，因其中动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）的诊断价值仍存在争议，扫描时间短、无对比剂不良反应且与多参数磁共振（multiparametric MRI, mpMRI）诊断效能相当的双参数磁共振（bi-parametric MRI, bpMRI）近年来成为研究热点^{[8, 9, 10]}。随着前列腺影像报告和数据系统（Prostate Imaging Reporting and Data System, PI-RADS）的推广应用，MRI对csPCa的诊断效能得到进一步提高^{[11, 12]}，但PI-RADS评分的准确性受阅片医师经验影响，有研究表明不同阅片医师间一致性较差^{[13, 14, 15]}。影像组学提供了一种非侵入性、低成本对肿瘤特征进行分析的检查技术^[16]，目前国内外已有较多研究利用影像组学技术实现术前准确诊断csPCa^{[17, 18]}。然而，传统的影像组学分析通常提取预先设计的特征，所提特征仅限于专家现有知识，难以充分发掘数据潜力，而深度学习可利用多层网络结构自动提取高阶抽象特征并建立预测模型，发挥更多的数据潜力，从而在不借助专家经验的前提下实现肿瘤异质性的精确稳定评估，并在输入大量样本后可全面地提升其诊断性能^{[19, 20]}。已有研究表明基于bpMRI的深度学习模型在诊断csPCa方面展现出较好的性能^{[21, 22]}，但目前基于深度学习诊断csPCa的研究多存在病例数较少的问题，且当前联合深度学习及临床指标对csPCa诊断效能的提升价值尚不明确。因此，本研究拟基于大样本建立基于bpMRI的深度学习模型，并联合深度学习与临床特征构建混合模型，探讨深度学习对csPCa诊断效能的提升价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经苏州大学附属第一医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2022300。回顾性分析2017年2月至2022年5月苏州大学附属第一医院因临床怀疑PCa而行术前MRI并行后续穿刺和/或手术病理检查的病例。纳入标准：（1）术前MRI检查与手术相隔不超过一个月；（2）临床资料和穿刺或术后病理资料完整；（3）影像序列完整。排除标准：（1）MRI图像质量不佳影响图像分割；（2）MRI上病灶位置不明确者；（3）MRI检查前行前列腺穿刺、手术、放化疗和激素治疗等。最终共纳入531例患者，并以8∶2比例随机划分为训练集（425例）和测试集（106例）。

       通过检索电子病历系统收集患者年龄、PSA、穿刺和/或手术病理结果和病灶位置。如患者同时有穿刺和根治性切除术后病理检查结果，则选取手术Gleason评分（Gleason score, GS）作为最终的病理评分。依据2014年国际泌尿病理协会（International Society of Urological Pathology, ISUP）提出的PCa分级分组系统（Gleason grade group system, GGS）^[23]，在本研究中，csPCa定义为GS≥3+4，ciPCa为GS=3+3，非csPCa组包含ciPCa和良性病灶，其中良性病灶包括炎症和良性增生结节。

1.2 图像采集

       MRI检查采用Skyra 3.0 T（德国西门子公司）MR扫描仪，使用原机自带18通道相控阵体部线圈。扫描序列及参数：（1）横断位T2WI，重复时间（repetition Time, TR）6 980 ms，回波时间（echo time, TE）104 ms，视野（field of view, FOV）200 mm×200 mm，体素0.52 mm×0.52 mm×3.00 mm，层厚3.0 mm，层间距0 mm；（2）横断位扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI），b值50、1 000、15 00 s/mm²，TR 5 000 ms，TE 72 ms，FOV 220 mm×220 mm，体素1.69 mm×1.69 mm×3.00 mm，层厚3.0 mm，层间距0 mm；（3）横断位DCE-MRI，TR 3.22 ms，TE 1.18 ms，FOV 260 mm×260 mm，体素1.25 mm×1.25 mm×3.00 mm，层厚3.0 mm，层间距0 mm。选取b值为1 500 s/mm²的DWI图像进行后续分析，并利用50、1 000 s/mm² 两个b值的单指数信号衰减模型计算获得表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图。

1.3 图像分析及预处理

1.3.1 PI-RADS评分

       由两名分别具有10和15年前列腺MRI诊断经验的副主任医师在不知晓病理结果的情况下，根据PI-RADS v2.1标准，参照T2WI、DWI和DCE-MRI对可疑病灶进行评分。如患者存在多个可疑病灶，则选取最高的PI-RADS评分作为该患者层面PI-RADS评分。如果两名放射科医师评分结果存在分歧，则引入第三名具有20年前列腺MRI诊断经验的主任医师，经三人商议后得出最终患者层面PI-RADS评分。

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图1  病灶勾画示例，红色区域代表感兴趣区。1A：T2WI；1B：扩散加权成像（DWI）图像（b=1 500 s/mm²）；1C：表观扩散系数（ADC）图像。
Fig. 1  Example of lesion annotation. The red areas are regions of interest. 1A: T2WI; 1B: DWI (b=1 500 s/mm²); 1C: ADC map. DWI: diffusion-weighted image; ADC: apparent diffusion coefficient.

1.3.2 图像分割

       两名分别具有4年和6年前列腺MRI诊断经验的住院医师及主治医师分别独立分析入组病例的T2WI、DWI及ADC图像，并参考穿刺或手术病理切片及报告，利用ITK-snap软件（v4.0.0）对目标结节进行三维分割（图1）。若病理结果为PCa，则选取GS评分最高的病灶进行勾画，若存在多个PCa病灶，且GS相等的情况，则选取体积最大者进行勾画。若病理结果为良性，则选取PI-RADS评分最高的病灶进行勾画，若存在多个PI-RADS评分相等的良性病灶，则选取体积最大者进行勾画。勾画时，沿目标结节边缘逐层勾画，过程中尽量避开尿道、精囊、坏死、出血及钙化。最后由1名具有20年前列腺MRI诊断经验放射科专家审核所有目标病灶的位置及边界，以确保未将病灶周围组织纳入三维感兴趣区（volume of interest, VOI）。最终，本研究选取两名医生勾画VOI的重合部分进行后续分析。

1.3.3 图像预处理

       首先利用Python的“Simpleitk”包对T2WI、DWI及ADC序列进行重采样（0.5 mm×0.5 mm×3.0 mm）以统一其空间分辨率。接着利用MONAI深度学习框架将医师勾画的VOI向外延伸5个像素点获得Bounding Box，并利用Bounding Box在T2WI、DWI及ADC图像上截取病灶VOI，从而将病灶VOI外正常组织的信号归零并使得深度学习网络专注于病灶特征。然后将T2WI、DWI及ADC图像的信号强度进行归一化，并将信号强度范围统一至[0，1]。随后利用三线性插值将T2WI、DWI及ADC序列的图像尺寸缩放（Resize）到64×64×32的大小，病灶标签采用最近邻插值。训练时使用随机仿射变换（如平移、旋转、错切、翻转等）进行数据增强。

1.4 深度学习模型开发

       本研究基于术前bpMRI图像利用DenseNet深度学习网络实现csPCa的准确诊断，模型的输入为前列腺bpMRI图像，输出为csPCa的概率大小。本研究提出的Dense Net深度学习网络结构由一个7×7×7的标准卷积层、一个3×3×3的最大池化层、4个Dense block、3个Transition layer及一个分类层构成。每个Dense block执行1×1×1及3×3×3的标准卷积，每个Transition layer包含一个2×2×2的平均池化层及一个1×1×1的标准卷积层，分类层由一个7×7×7的全局平均池化层和一个将Softmax作为激活函数的全连接层构成。在深度学习网络的建立过程中，本研究使用了Adam优化器，并设置其学习率为1×10^-4。在模型训练的过程中，我们设置了100个Epoch。此外，本研究采用Focal loss作为损失函数以解决难易分类样本和正负样本不平衡的问题。训练过程中采用十折交叉验证法，选取交叉验证集中受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线的曲线下面积（area under the curve, AUC）最优的模型作为最终模型。本研究构建的深度模型结构示意图见图2。

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图2  DenseNet模型结构示意图。
Fig. 2  Schematic diagram of DenseNet model structure.

1.5 临床和混合模型构建

       临床模型构建：本研究纳入的临床特征包括PI-RADS评分、病灶位置、年龄及PSA，首先基于训练集数据采用单因素及多因素逻辑回归分析识别csPCa的独立危险因素，随后将P值小于0.05的临床特征输入逻辑回归分类器构建临床模型，训练过程中采用十折交叉验证法，并选取交叉验证集表现最优的模型作为最终模型。

       混合模型构建：使用逻辑回归联合上述筛选所得的临床特征与深度学习模型输出的概率值构建深度学习-临床混合模型，训练过程中采用十折交叉验证法，选取交叉验证集表现最优的模型作为最终模型，并绘制列线图。

1.6 模型评估与比较

       使用ROC曲线评估临床模型、深度学习模型及深度学习-临床混合模型的诊断效能，利用AUC量化其预测水平，并使用DeLong检验比较不同模型间AUC值。依据最大约登指数选取临界值，计算准确度、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。利用校准曲线和Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估混合模型预测准确性和偏差程度。使用决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）计算模型在不同概率阈值下净收益，从而评估其临床实用性。

1.7 统计学方法

       基于MedCalc（version 19.6.4）、Python（version 3.8.3）和R语言（version 4.2.0）完成统计学分析。年龄和PSA为非正态分布连续变量，采用曼-惠特尼U检验比较两组间差异，以M（Q1，Q3）表示；病灶位置、PI-RADS和病理结果为分类变量，采用卡方检验比较两组间差异，使用频数（率）表示。ROC曲线分析利用“reportROC”包；列线图和校准曲线绘制利用“rms”包；Hosmer-Lemeshow拟合优度检验利用“generalhoslem”包；DCA曲线绘制利用“dca. R.”包。利用所有统计检验P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者资料

       入组病例共531例，其中csPCa 319例（60.1%），ciPCa 57例（10.7%），良性病变155例（29.2%）。训练集纳入csPCa 258例（60.7%）、ciPCa 48例（11.3%）和良性病变119例（28.0%），其中以穿刺GS作为最终病理评分171例，以手术GS作为最终病理评分254例；测试集纳入csPCa 61例（57.5%）、ciPCa 9例（8.5%）和良性病变36例（34.0%），其中以穿刺GS作为最终病理评分42例，以手术GS作为最终病理评分64例。训练集患者与测试集患者的年龄、PSA、病变位置、PI-RADS评分及病理结果间差异均无统计学意义（P均>0.05）。入组患者的一般资料见表1。

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表1  入组患者的一般资料
Tab. 1  Clinical data of enrolled patients

2.2 模型诊断效能评价及比较

2.2.1 临床模型

       单因素逻辑回归分析显示年龄、PSA、病灶位置及PI-RADS评分与csPCa显著相关，多因素逻辑回归分析则表明年龄、PSA及PI-RADS评分均是csPCa的独立危险因素（表2）。因此，本研究基于年龄、PSA及PI-RADS评分，利用逻辑回归构建临床模型。在测试集中，临床模型诊断csPCa的AUC达到0.85 [95%置信区间（confidence interval, CI）：0.78~0.92]（图3、表3）。

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图3  临床模型、深度学习模型及深度学习-临床混合模型诊断csPCa的ROC曲线及其AUC比较（3A为训练集、3B为测试集）。ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积。
Fig. 3  Receiver operating characteristic curves of the clinical, deep learning and deep learning-clinical models in the training set (3A) and testing set (3B).

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表2  临床特征的单因素及多因素逻辑回归分析结果
Tab. 2  Univariate and multivariate logistic regression analyses of clinical features

2.2.2 深度学习模型

       在测试集中，深度学习模型诊断csPCa的AUC达到0.90（0.85~0.96），深度学习模型的AUC稍高于临床模型，但两者之间的差异无统计学意义（P=0.245）（图3、表3）。

2.2.3 深度学习-临床混合模型

       本研究基于深度学习标签、年龄、PSA及PI-RADS评分使用逻辑回归构建深度学习-临床混合模型，并绘制列线图以便于临床应用（图4）。在测试集中，混合模型诊断csPCa的AUC达到0.93（0.88~0.98），其诊断csPCa的AUC明显优于临床模型和深度学习模型（P=0.034、0.048）（图3、表3）。测试集的DCA曲线提示，混合模型的净收益大于PI-RADS评分及临床模型（图5）。校正曲线提示混合模型预测结果与实际观测值之间良好的一致性，在训练集和测试集中Hosmer-Lemeshow拟合优度检验的P值分别为0.413、0.370（图6）。

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图4  深度学习-临床混合模型的列线图。PSA：前列腺特异性抗原；PI-RADS：前列腺影像报告和数据系统。
Fig. 4  The nomogram of deep learning-clinical combined model. PSA: prostate specific antigen; PI-RADS: Prostate Imaging Reporting and Data System.

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图5  测试集中PI-RADS评分、临床模型、深度学习模型及深度学习-临床混合模型的决策曲线分析。PI-RADS：前列腺影像报告和数据系统。
Fig. 5  Decision curve analysis of clinical, deep learning and deep learning-clinical models in testing set. PI-RADS: Prostate Imaging Reporting and Data System.

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图6  深度学习-临床混合模型的校正曲线。6A：训练集；6B：测试集。
Fig. 6  The calibration curve of deep learning-clinical model in the training set (6A) and testing set (6B).

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表3  训练集和测试集中临床模型、深度学习模型和深度学习-临床混合模型诊断csPCa的效能比较
Tab. 3  Diagnostic performances of clinical, deep learning and deep learning-clinical models in training and testing sets

3 讨论

       本研究基于大样本的bpMRI影像数据，使用DenseNet深度学习网络实现术前精准诊断csPCa，后联合临床特征和深度学习构建混合模型，实现多维度特征混合，有效提升了模型诊断效能，可辅助临床“个体化”决策制订。

3.1 基于bpMRI的DenseNet网络模型对csPCa诊断效能的结果分析

       基于MRI的影像组学技术，不仅能提供包括前列腺解剖、形态和功能等方面的定量诊断信息，还能够提取人眼无法识别的深层次的肿瘤异质性特征，有效提高了csPCa的诊断效能^[24]。目前国内外已有研究针对csPCa的术前诊断构建了影像组学模型。HECTORS等^[25]研究证明基于T2WI的影像组学模型在PI-RADS评分3分的可疑csPCa人群中的诊断价值。ZHANG等^[17]研究表明联合瘤内及瘤周的影像组学特征相较于单纯利用瘤内组学特征能更好地在术前诊断csPCa。乔晓梦等^[18]联合影像组学模型和PI-RADS评分构建联合模型诊断csPCa，AUC较PI-RADS评分轻度提升，特异度较PI-RADS评分明显提升。然而传统影像组学通常从勾画的区域提取预先设计的特征，所提取的特征仅限于专家现有知识，深度学习可利用多层网络结构自动提取高阶抽象特征，发挥更多的数据潜力^{[8, 20]}。相较于传统影像组学模型，本文构建的DenseNet深度学习网络有如下优势：第一，深度学习模型不依赖于既往数据经验及预设的组学特征，可以自动从图像中提取更丰富、更深层次的特征^[26]；第二，深度学习网络可以实现简单的端到端的训练预测模型，在输入大样本后，其预测性能往往优于影像组学模型^[27]；第三，本研究构建的DenseNet网络是对传统ResNet结构的进一步优化改进^[28]，其独特之处在于通过对特征的重复利用，减少了参数的数量，并提升了预测效能。密集连接是其关键特征，它使得每一层的输入来自前面所有层的输出，从而不断地重复利用特征，提升了梯度的反向传播，不仅使得模型更易训练，而且进一步提高了网络性能。已有研究表明基于bpMRI的深度学习模型在诊断csPCa方面展现出较好的性能^{[21, 29, 30]}，但目前基于深度学习诊断csPCa的研究多存在病例数较少的问题。因此，本研究基于bpMRI利用DenseNet网络建立csPCa的诊断模型，并与联合年龄、PSA及PI-RADS评分构建的临床模型相对比，进而验证了深度学习模型对csPCa的诊断效能。

3.2 联合深度学习和临床指标的混合模型对csPCa诊断效能的结果分析

       部分研究指出联合深度学习与临床指标可提升肿瘤诊断效能和预后预测准确度^{[31, 32]}，临床指标关注患者整体情况，深度学习特征则更抽象，注重肿瘤异质性特征，两者可能为PCa的精准诊断提供互补的信息。本研究进一步探究了联合深度学习和临床特征对csPCa诊断效能的提升价值，结果显示深度学习-临床混合模型的AUC值明显提高，显著优于深度学习（P=0.048）和临床模型（P=0.034），准确度、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值均高于上述单模态模型，提示临床-深度学习混合模型实现了多维度特征混合，有望成为更可靠更全面的术前csPCa诊断辅助工具。

3.3 本研究的局限性

       本研究的局限性：（1）本研究为单中心回顾性研究，未来将基于前瞻性、多中心数据进一步验证模型的临床价值；（2）本研究部分病例将穿刺病理作为诊断金标准，与实际病理结果可能存在差异；（3）本文未使用深度学习算法自动勾画可疑病灶，未来将使用全自动或半自动病灶勾画算法以优化模型的可推广性及可重现性。

4 结论

       基于bpMRI的深度学习模型在诊断csPCa中具有良好表现，其诊断效能与临床模型相当，而联合深度学习和临床特征的混合模型诊断效能最高，对辅助临床决策具有一定的应用价值，可作为临床诊断csPCa的辅助工具。