0 引言

       随着人口平均寿命的不断增加，与年龄相关的疾病已成为全球最重要的健康问题之一。脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）是一种常见的年龄相关疾病，其发病率在中老年人群中高达80%，特别是在50岁以上人群中更为常见^{[1, 2]}。CSVD是一组由各种病因引起脑内小血管发生多种病变而致的临床、病理、影像综合征，其在MRI上可表现为脑白质高信号、近期皮层下小梗死、腔隙、脑微出血、血管周围间隙扩大、皮层表面铁沉积、皮层微梗死等^{[3, 4]}。通常认为，CSVD是卒中、血管性认知功能障碍的主要原因之一，严重影响患者生活质量和生命健康^[5]。CSVD起病隐匿，其相关认知功能障碍的发病机制未完全阐明，尚缺乏特异性治疗手段，但早期干预可以延缓甚至逆转CSVD相关认知功能障碍的进展^[6]。因此，对其进行早期识别和诊断是当前的首要目标。随着神经影像学技术不断进步，多参数MRI在CSVD相关认知功能障碍的早期诊断和发病机制探索中发挥着越来越重要的作用。这些技术可无创获得人脑结构、功能、灌注以及代谢等多方面的神经影像学指标，且不同指标间可以相互补充和验证。不过，大多数研究发现的CSVD相关认知功能障碍影像标志物迄今还未能有效应用到临床诊疗中，其原因主要是由于这些标志物均是基于组水平研究获得，无法用于临床上不同的个体。近年来，以机器学习为核心的人工智能技术有了飞跃式发展。利用机器学习联合多参数MRI数据进行综合分析有助于实现在个体水平上对疾病进行早期精准诊断和预测预后。现就近年来多参数MRI和机器学习在CSVD相关认知功能障碍中的研究进展作一综述，以便进一步理解CSVD相关认知功能障碍的神经机制以及为其早期诊断提供全面、客观的影像学依据。

1 CSVD相关认知功能障碍

       CSVD通常引起隐匿、缓慢的认知功能损伤，是导致中老年人血管性认知功能障碍最常见原因。与阿尔茨海默病不同，CSVD早期患者的记忆功能相对保留^[7]。但有学者认为CSVD容易损害患者执行功能和处理速度，且其损伤范围广泛，可同时累及记忆、语言和视觉空间功能^[8]。最近一项荟萃分析通过对69项研究进行全面分析获得相似结果，即无论CSVD患者表现如何（轻度认知障碍、中风、痴呆等），其所有认知域，包括记忆、注意、推理、视空间和语言功能同样都会受到不同程度的损害^[9]。因此，在进行CSVD相关认知功能障碍诊断时，应进行广泛、合理的神经心理学测试。

2 多参数MRI与CSVD相关认知功能障碍

       目前临床上CSVD及其相关认知功能障碍需结合临床表现、神经影像学检查和神经心理学评估进行综合诊断^[4]。近年来，神经影像学技术突飞猛进，多参数MRI已成为一种无创、无辐射研究神经精神疾病的重要手段。多参数MRI主要分为结构MRI和功能MRI两大类，其中结构MRI包括常规MRI以及扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）等，而功能MRI主要包括静息态功能MRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）、三维动脉自旋标记（3D-arterial spin labeling, 3D-ASL）、动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）等^[10]。通过这些MRI技术能够获得人脑结构、功能、灌注等神经影像学指标，且不同指标间可以相互补充和验证，这为探索CSVD相关认知功能障碍的发病机制和早期影像学标志物提供了有效途径。

2.1 结构MRI

       结构MRI不仅可以提供人脑宏观结构的形态学信息（脑灰质、白质体积与厚度等），还可以反映肉眼不可见的微观结构信息（脑白质纤维结构完整性），前者主要包括T1加权成像（T1-weighted imaging, T1WI）、三维T1WI、T2加权成像（T2-weighted imaging, T2WI）、液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）序列成像，后者主要涉及DTI^[10]。这为了解CSVD患者脑结构损伤以及与其认知功能障碍的关系提供了重要手段。

2.1.1 提供宏观结构信息的MRI

       利用T1WI、T2WI、FLAIR能够获得CSVD患者脑内病灶的大小、位置、体积等形态学信息以了解疾病严重程度。脑白质高信号是CSVD最常见的MRI表现之一，其位置和体积与患者发生认知功能障碍密切相关。不同部位的白质高信号影响患者不同的认知功能，目前大部分研究主要关注脑室周围和皮层下深部白质高信号与认知功能障碍的关系。LAMPE等^[11]利用T1WI和FLAIR对702名健康老年人白质高信号位置与认知功能关系的研究发现，脑室周围和深部白质高信号对认知功能的影响明显不同，即脑室周围白质高信号影响CSVD患者的多个认知域，主要与其执行功能和处理速度下降有关，而深部白质高信号影响的认知范围较小，主要与其运动速度下降有关。这可能是由于脑室周围白质具有长连接，能够连接皮层与皮层下和其他远距离脑区，且该区域对缺血缺氧更加敏感，所以脑室周围白质高信号与特定认知功能表现较差的相关性更强。相关研究还发现，CSVD患者白质高信号体积越大，其认知功能受损越严重^{[11, 12]}。但也有研究发现白质高信号体积与认知功能评分不相关^[13]。这可能与数据分析方法不同和研究入组人群存在异质性有关。此外，应用T1WI和FLAIR的纵向研究表明，脑白质高信号体积可随时间而增加，且与受试者记忆和执行功能下降密切相关^[14]。这种结果应该容易理解。但有研究却发现脑白质高信号体积也可能随着时间推移而减小^[15]，其机制可能是：新出现的脑白质高信号可能代表脑组织水肿，随着水肿消退其体积便减小；或是入组人群在随访中较好控制血管危险因素使其减小。这些进展与消退还需更多的研究来验证，具体机制也需进一步探索。总之，常规结构MRI在探索CSVD患者脑白质高信号病灶与其认知功能障碍的关系中具有重要价值，但其不能完全反映CSVD相关脑白质损伤，应结合其他高级MRI技术对CSVD进行综合分析。

       三维T1WI比常规T1WI具有更高的空间分辨率，能够更加精确地获得皮层及皮层下脑组织体积、厚度和表面积等形态学指标以评估患者脑萎缩。脑萎缩与认知功能减退有关，其中海马萎缩与记忆功能下降关系最为密切^[16]。海马萎缩是阿尔茨海默病早期的特征性脑影像表现，但越来越多的研究指出CSVD也会导致海马萎缩，且与认知功能障碍有关^{[17, 18]}。海马是由几个不同亚区组成的复杂区域，应用三维T1WI可以较准确地分割出海马亚区并评估其体积。其中海马的安蒙角（cornu ammonis, CA）1对缺血缺氧极为敏感，该亚区萎缩可能在CSVD引起相关认知功能减退中发挥了重要作用。基于三维T1WI的CSVD研究发现，患者存在CA1、CA4和齿状回等多个海马亚区体积减小，并与其认知功能特别是记忆功能减退相关^{[19, 20]}。此外，LI等^[21]还观察到伴有轻度认知功能障碍的CSVD和阿尔茨海默病患者表现出不同的海马亚区萎缩模式。这些研究结果提示海马亚区萎缩在理解CSVD相关认知损伤发病机制和早期鉴别中具有重要价值。但也有研究并未发现CSVD患者存在CA1萎缩^[21]。因此，未来需要对CSVD患者海马亚区进行大样本深入研究，以进一步明确其形态结构变化及其与认知功能障碍的关系。

2.1.2 提供微观结构信息的MRI

       DTI技术能够通过无创获得部分各向异性（fractional anisotropy, FA）和平均扩散率（mean diffusivity, MD）等指标来评估脑白质纤维微结构的完整性。TULADHAR等^[22]进一步利用DTI技术探究444名CSVD患者脑白质纤维束微观结构完整性与其认知功能的关系，发现其胼胝体束和扣带束异常的MD和FA值与言语记忆和精神运动速度表现的相关性最高，而额叶白质束异常的MD和FA值与精神运动速度表现的相关性最高。另外一项基于纤维束示踪空间统计的研究也指出，CSVD患者胼胝体束、丘脑束的FA值、MD值与总体认知功能显著相关^[23]。最近运用纤维自动量化技术的研究发现，CSVD患者组双侧丘脑前辐射、左额枕下束的MD值与记忆功能呈负相关，而右侧下额枕束和右下纵束的MD值分别与总体认知和情景记忆功能呈负相关^[24]。这些发现提示CSVD患者特定的脑白质纤维束微观结构破坏可能引起特定的认知功能障碍，特别是胼胝体束和丘脑束的微结构破坏。不过，以上研究结果不能完全用CSVD患者脑白质病变进行解释，于是研究者们开始聚焦于正常表观白质（常规MRI图像未见白质异常信号，但存在微观损伤的脑白质区）。一项关于正常表观白质区的DTI研究显示，CSVD患者该区域的纤维束DTI指标存在异常，提示其脑白质病灶周围的白质区也存在潜在损伤，但并未发现其与认知功能评分有关^[25]。此外，人们近年来开始利用DTI技术构建结构脑网络来探索CSVD相关认知功能障碍发生、发展的神经机制，研究显示，CSVD可导致患者结构脑网络连接广泛中断以及网络拓扑属性异常改变，进而影响其认知功能^{[26, 27]}。DU等^[28]基于DTI技术对伴有轻度认知功能障碍的CSVD患者进行研究发现，随着认知表现变差，其结构脑网络呈现为从外围到枢纽节点的连接中断模式，并且与其执行、注意和记忆功能下降显著相关，这为明确CSVD相关认知功能障碍的发病机制提供了新思路。总而言之，DTI技术能够发现更多常规MRI技术无法检测到的CSVD相关脑白质纤维损伤，有助于进一步理解CSVD相关认知功能障碍的神经机制。但DTI技术也存在一定不足，比如较小纤维显示不佳、成像方法和图像分析可影响其定量结果，所以未来应致力于改进、完善其成像和图像分析方法。

       沿血管周围间隙扩散张量成像分析（DTI analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）是一种无须使用对比剂就可以较好评估类淋巴系统活性的MRI技术，近年来该技术引起了CSVD研究者们的极大关注。一项基于DTI-ALPS的研究发现，CSVD患者DTI-ALPS指数明显降低，且与总体认知评分显著相关^[29]。TIAN等^[30]对2 219名CSVD患者进行DTI-ALPS分析还发现，患者降低的DTI-ALPS指数与CSVD的发生和严重程度密切相关。这可能提示脑类淋巴系统受损可能参与了CSVD相关认知功能障碍的发生与发展。KE等^[31]证实了这一观点，发现CSVD患者的DTI-ALPS指数与其WMH体积和总体认知功能评分呈负相关，并介导了WMH体积和情节记忆之间的关系。此外，一项对伴轻度认知功能障碍CSVD患者的DTI-ALPS研究表明，结构网络效率介导了患者受损的类淋巴系统功能和认知功能障碍之间的联系^[32]。综上，类淋巴系统功能障碍可能是CSVD相关认知功能障碍的潜在病理机制，并且DTI-ALPS指数有望成为其新兴的MRI标志物。

2.2 功能MRI

       功能MRI是基于神经血管耦合的无创影像学检查技术，可以利用rs-fMRI、3D-ASL和DCE-MRI等技术获得人脑功能活动、灌注等信息，以便分析人脑不同的高级认知功能。目前，功能MRI的各项技术已广泛应用于CSVD相关认知功能障碍的研究中。

2.2.1 rs-fMRI

       rs-fMRI是一种简单、易被患者接受的MRI技术，能够检测静息态自发脑功能活动，其主要分析方法包括低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）指标分析、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）指标分析、功能连接（functional connectivity, FC）分析、独立成分分析以及功能脑网络分析等。

       ALFF、ReHo指标分析通常用于探究人脑局部功能活动。相关研究表明，CSVD患者存在多个脑区ALFF、ReHo值的异常改变，其中主要涉及默认模式网络和额叶的关键区域，且与其执行、注意和记忆功能减退有关^{[33, 34, 35]}，提示CSVD相关认知功能障碍与默认模式网络和额叶-皮层下环路受损密切相关。不过这些关键区域的功能活动改变在各研究报道间存在不一致，还需深入探讨。此外，不同频段范围内的脑功能活动反映了不同的生理功能，但在CSVD相关认知功能损害研究中涉及尚少，有待进一步探究。

       FC、独立成分分析和功能脑网络分析可用于研究人脑不同体素间、脑区间和脑网络间的功能关系，这为了解CSVD相关认知障碍的神经机制提供了有效途径。基于FC、独立成分分析和功能脑网络分析的相关报道表明，CSVD相关认知功能障碍是由大脑网络内和网络间FC紊乱所致，特别是默认模式、额顶控制和显著性网络^{[36, 37]}。SCHULZ等^[37]指出，在疾病早期，CSVD患者部分脑区的FC增强可能代偿了疾病的损伤，但随着疾病进展，患者FC中断加重以及大脑代偿机制逐渐崩溃，其认知减退也不断进展。此外，研究者们进一步利用图论进行脑网络分析发现，CSVD导致患者认知功能障碍可能与白质高信号病灶引起的功能网络拓扑属性（特别是某些重要脑区的节点效率）有关^{[38, 39]}。这表明FC和功能脑网络分析在探究CSVD相关认知损害的发病机制中具有重要意义。不过，有研究发现与结构网络分析相比，功能网络分析结果的可重复性相对较差，这也许是与其样本量较小有关^[40]。因此，需要大样本研究进一步验证功能网络分析结果的可重复性。

2.2.2 3D-ASL

       3D-ASL是一种无须使用对比剂就可以通过测量脑血流量（cerebral blood flow, CBF）来评估脑灌注的MRI技术。近十年来，3D-ASL技术在CSVD相关认知功能损伤研究中的应用越来越多。SCHUFF等^[41]利用3D-ASL技术探究皮层下血管性痴呆患者的脑灌注情况，结果显示患者额叶和顶叶皮层的CBF值明显下降，且与其白质高信号体积呈正相关。最近一项研究获得相似结果，发现不论是在痴呆早期还是晚期阶段，CSVD患者均表现出CBF下降，并且与其白质损伤和认知功能减退有关^[42]。此外，有学者进一步基于3D-ASL技术对伴或不伴认知功能障碍CSVD患者的CBF改变模式进行了研究，发现前者存在广泛的CBF下降，其中额叶、海马和丘脑等区域的血流灌注异常与认知功能障碍程度有关^[43]。这为CBF异常可能是CSVD相关认知缺陷的潜在机制提供了进一步证据，也提示3D-ASL技术可以作为临床评估CSVD患者脑血流灌注异常改变的有效工具。不过，CSVD患者脑血流灌注减低与其白质高信号等脑损伤出现的先后顺序和具体关系尚未阐明，需要纵向研究进一步探索。

2.2.3 DCE-MRI

       DCE-MRI是迄今为止最常用于检测血脑屏障完整性的功能MRI技术，主要应用于脑肿瘤等血脑屏障渗漏较大的疾病。近年来，基于Patlak药代动力学模型的DCE-MRI也开始用于探索CSVD患者血脑屏障的微渗漏。LI等^[44]利用DCE-MRI技术评估了102名CSVD患者的血脑屏障通透性，发现其较高的血脑屏障通透性与较高的白质病变负荷和认知能力下降有关。有研究进一步观察到，CSVD患者正常表观白质的血脑屏障通透性也明显增加^{[45, 46]}。这提示血脑屏障的破坏可能与CSVD相关认知功能障碍的发病有关，并且可能先于白质病变出现。WANG等^[47]分析比较了伴或不伴认知功能障碍CSVD患者的血脑屏障通透性以及白质高信号负荷和体积，发现认知功能障碍组血脑屏障通透性明显增加，且与总体认知和语言功能降低显著相关；但两组间白质高信号负荷和体积没有显著差异。这可能有助于解释具有类似白质高信号负荷的患者认知表现的异质性。一项纵向研究提供了进一步证据，即基线血脑屏障通透性越高的CSVD患者，其认知功能两年后衰退越严重，特别是在执行功能方面^[48]。这些结果进一步表明了血脑屏障破坏在CSVD相关认知功能损害发生发展中的关键作用。但CSVD患者血脑屏障渗漏非常微小，并且目前DCE-MRI技术在CSVD中的应用还处于摸索阶段，使得该技术在临床中的实用性较差。此外，也有研究未观察到CSVD患者血脑屏障渗漏的明显增加^[49]。因此，未来需要不断优化DCE-MRI技术及其后处理方法以便提高其检测CSVD患者血脑屏障渗漏的准确性和可靠性。

2.3 多参数MRI的联合应用与CSVD相关认知功能障碍

       尽管研究者们已经对CSVD相关认知功能障碍的脑结构和功能改变进行了较深入的探讨，但基于单一参数的MRI研究对于全面了解其神经机制是有限的，尚不能揭示脑结构和功能在疾病中的相互作用及其对认知功能的影响。因此，近年来研究者们开始联合多参数MRI对CSVD进行更加综合、全面的探索。WONG等^[50]采用动态磁敏感增强、DCE-MRI和常规结构MRI技术对CSVD患者进行研究，发现其血脑屏障损伤和低灌注出现在白质病变区和正常表观白质中，且二者显著相关。血脑屏障和CBF都受到神经血管单元的调节，WONG等的研究结果可能提示CSVD患者神经血管单元存在早期损伤。一项基于体素形态学和FC分析的研究结果显示，CSVD患者丘脑和内侧前额叶皮层与其他多个脑区间FC值明显降低且与其认知表现相关，同时这些脑区也存在明显萎缩^[51]。CHEN等^[52]联合DTI和rs-fMRI研究分析发现，CSVD患者后扣带回和丘脑间异常的功能和结构连接是其处理速度较慢的独立风险因素，且后扣带回与内侧额回和海马间异常的功能和结构连接与其记忆功能较差有关。这些发现从不同角度凸显了丘脑和后扣带回异常改变在CSVD患者认知功能障碍发生中的重要性。最近一项基于DTI和常规MRI技术的CSVD研究还发现，相比单一的常规MRI指标，多参数MRI指标能更好地预测患者认知功能表现^[53]。总之，多参数MRI的联合应用有助于进一步明确CSVD相关认知功能障碍的发病机制，并可能为其早期诊断提供更可靠的影像学标志物。但这在CSVD相关认知功能障碍中的探索目前相对较少，未来联合应用多参数MRI技术深入研究是很有必要的。

3 机器学习与CSVD相关认知功能障碍

       目前CSVD相关认知功能障碍的MRI研究成果主要来源于组水平分析，较难实现临床转化。机器学习与MRI技术的联合应用或许能够筛选出可以用于临床个体化评估和预测的多参数MRI指标，其主要分析步骤包括获取和预处理MRI图像数据、从MRI图像数据中提取和选择多参数MRI指标、利用指标构建机器学习模型以及进行模型评估。常用的机器学习算法主要包括支持向量机、决策树、神经网络和深度学习等，近年来在CSVD相关认知功能障碍MRI研究领域中的应用越来越多。

       CSVD影像学标志物在临床上主要依靠影像医生进行肉眼识别，这不仅费时、费力还缺乏准确性，而机器学习为其自动分析和诊断提供了有效手段。目前，机器学习可用于识别、分割和定量伴有认知功能障碍CSVD患者的脑病灶。研究者们基于机器学习已经逐渐开发出一些针对脑白质高信号、脑萎缩等CSVD常规MRI标志物的自动识别和定量工具，并且利用深度学习和神经网络算法进一步优化了这些工具^{[54, 55, 56]}。与其他算法相比，深度学习和神经网络在CSVD 影像学标志物的识别和诊断中具有更好的表现，其在临床中已经可以一定程度上辅助医生快速识别病灶和评估疾病严重程度^[57]。这表明机器学习在识别CSVD患者的常规MRI标志物中具有重要价值，为进一步研究CSVD相关损伤与其认知功能障碍的关系提供了更加客观、准确的途径。但机器学习算法还不够完善，需进一步改进和优化以便提高其诊断的准确率和临床适用性。

       此外，机器学习技术还可利用多参数MRI指标预测CSVD患者的认知结局。一项基于DTI和机器学习的研究发现，脑白质MD指标可以预测伴有轻度认知功能障碍CSVD患者的执行功能减退^[58]。另一项研究也获得相似结果，认为脑白质DTI指标的变化可能是CSVD引起认知功能障碍的潜在机制，特别是左下额枕束和右下纵束的异常改变，这些指标可能成为预测CSVD相关认知功能障碍的影像学标志物^[24]。最近一项基于DTI和常规MRI技术的CSVD研究还指出，多参数MRI指标比单一参数MRI指标能更好地预测患者认知功能下降^[54]。但CSVD相关大数据获取难度较大且机器学习技术尚处于早期发展阶段，所以目前基于机器学习的CSVD研究还比较缺乏。不过随着人工智能相关算法的不断发展和大数据时代的到来，机器学习将会在预测CSVD相关认知功能结局中发挥更大潜力。

4 总结与展望

       综上所述，CSVD相关认知功能障碍的发病机制尚未完全阐明，早期诊断困难，多参数MRI能够较好地评估CSVD患者的脑结构、功能、灌注情况以及与其认知功能障碍的关系，且联合机器学习综合分析可能对其发病机制的认识、早期诊断和预后评估提供更有价值的帮助。但目前大多数研究局限于小样本、单一中心，且存在横断面设计的限制，这些因素限制了研究结果的泛化性和一致性。因此，未来需要联合多参数MRI和机器学习技术开展多中心、大样本、前瞻性的研究，以期为探索CSVD相关认知功能障碍的发病机制提供更多影像学依据，并为其早期诊断和预后评估提供全面、可靠的影像学生物标志物。