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学术争鸣
客观认识乳腺癌术前MRI的诊断价值——COMICE研究结果解读
彭卫军 蒋朝霞 刘佩芳 欧阳汉 汪登斌

DOI:10.3969/j.issn.1674-8034.2010.03.002.


本刊编辑部   彭卫军    蒋朝霞    刘佩芳    欧阳汉    汪登斌   


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中图分类号:R445.2; R737.9 
文献标识码:A
DOI: 10.3969/j.issn.1674-8034.2010.03.002
DOI:10.3969/j.issn.1674-8034.2010.03.002.

       COMICE研究结果提示,将MRI加入术前常规评估,并未显著降低原发性乳腺癌患者的再手术率。相关论文发表于《柳叶刀》杂志(Lancet 2010; 375(9714): 563-571)。

       COMICE研究纳入在英国45家医疗单位、年龄≥18岁、经活检证实为原发性乳腺癌且计划接受广泛性局部切除术的患者。随机分为两组,一组给予术前常规评估[临床+影像学(包括乳腺X线摄影和超声检查)+病理学(细针穿刺或活检)](807例),另一组常规联合MRI评估(816例)。主要终点事件为:6个月内行进一步广泛性局部切除或乳房切除术、或根据病理结果在首次手术中可免于行乳房切除术的患者比例。结果提示,MRI评估组和非MRI评估组再手术患者分别为153例和156例,患者再手术率并无显著差异(19% vs 19%,OR 0.96,95% CI 0.75~1.24,P=0.77)。

       MRI在乳腺癌术前评估的价值是否被低估了?如何客观看待COMICE研究的结果?乳腺MRI的优势何在?乳腺MRI可否降低患者的再手术率及死亡率?哪些病人更适合做乳腺MRI检查?带着这些问题,本刊编辑部特邀国内4位在乳腺MRI方面颇有建树的影像学专家对COMICE研究进行了详细解读,以期能够帮助MRI医师更深入地了解MRI在乳腺癌术前诊断、分期、随访及预后评估中的价值。

MRI在乳腺癌术前评估的价值是否被低估?

       乳腺癌的分期对于采取正确的治疗措施起着重要的作用,大量相关研究表明,MRI对乳腺癌的分期比其他常规方法更准确。确认肿瘤浸润范围,发现可能存在的多中心或双侧病灶,对于决定到底行保乳手术还是乳房切除手术至关重要。常规钼靶及B超往往低估肿瘤的范围,对多中心及多部位病灶显示不全,对乳腺X线摄影发现的局灶性异常病变行MRI检查的同时,可能还会在乳腺的其他部位发现另外的强化灶。新诊断乳腺癌病人进行MRI检查能够使16%~37%临床隐匿、传统影像学分期检查所未能发现的多中心病变和多灶病变得以发现,使其中11%~18%的病人的治疗方案发生改变。因此,对于想保留乳房的乳腺癌病人,建议在做肿块切除术前行MRI检查。尽管如此,是否能将MRI作为保乳手术前评估的常规检查仍存在争议。临床医生认为传统影像学方法评估的保乳手术,配合术后放疗已经达到了很好的局部控制效果,而MRI检查由于发现了更多的传统影像检查所不能发现的多中心病变和多灶病变,使原来能保乳治疗的病人转做全乳切除术,以及进行了许多假阳性病灶的活检。因此需要有说服力的前瞻性临床研究证据表明MRI检查能够使病人带来生活质量的改善。

       2001年,Turnbull等开展了旨在研究磁共振检查能否使乳腺癌患者获益的COMICE研究。COMICE是一项45家英国医疗中心参与的,包括1623名乳腺癌患者的前瞻性随机对照试验,用以对比MRI加上传统的三联法(临床体检,乳腺X线检查和B超检查,细针穿刺或空芯针活检)与单用三联法,在再次手术率上的差异。该研究严格按照随机原则进行,大部分患者得到了随防,结果是令人信服的。该研究还探讨了两组患者医疗费用之间的差异,认为MRI检查组医疗费用高于未使用MRI的检查组,虽然两者之间无显著性差异,但是从提高生活质量的角度来说,MRI检查并未给乳腺癌患者带来更大的收益。目前我国尚未开展类似的多中心研究,但是,鉴于中英两国乳腺癌流行病学特征以及医疗体系的差异,COMICE的结果对我国乳腺MRI检查临床应用的指导意义还有待进一步的研究。另外,COMICE的研究目标为再次手术率,而两组之间在远期生存率之间的差异仍未可知。随着乳腺MRI在我国的蓬勃发展,有必要开展类似COMICE这样设计严密的前瞻性临床试验研究,来进一步揭示MRI在我国乳腺癌患者分期中的临床价值。

       COMICE研究结果显示两组患者的再次手术率分别为18.8%和19.3%,无显著性差异,因此,研究者认为MRI检查对于降低再次手术率无明显帮助。该结果与最近的一项回顾性研究结果相似,后者发现:对于早期乳腺癌和导管原位癌,术前MRI检查与没有进行术前MRI检查的两组病人的8年局部无复发率和总体生存无统计学差异。但需要指出的是,在COMICE研究中,55例(7%)MRI检查患者改变了治疗方案,其中50例是由于MRI检查发现了其他病灶。Houssami等最近发表的一项meta分析总结了19篇文献报道的数据,MRI检查在16%的乳腺癌病人发现了已知病变外新的可疑病变,MRI总体的阳性预测值为66%。由于这些可疑多灶/多中心病变的发现,使8.1%的病人放弃了保乳治疗转为全乳切除术。因此,如果应用得当,MRI检查对病变范围的准确判断有助于外科医生获得阴性的手术切缘和减少由于切缘阳性造成的二次或三次手术的机会。

       尽管COMICE的结果显示MRI检查对乳腺癌的再次手术率无影响,但是仅仅因为一项研究的结果,就推翻MRI检查在术前分期中的价值是不可取的。另外MRI检查组患者费用较未使用MRI的检查组并无显著性提高,因此对于已确诊乳腺癌的患者,使用MRI确认肿瘤浸润范围,发现可能存在的隐匿性病灶,仍是判断病情、制订手术方案和术后辅助治疗方案极为重要的参照指标,尤其是那些想保留乳房的患者。因此,我们有理由相信MRI仍会在乳腺癌术前分期的临床应用中起到积极作用。

如何看待COMICE研究结果?

       COMICE研究结果显示,术前行和未行MRI检查的患者再次手术率分别为18.8%和19.3%,MRI检查并未明显降低乳腺癌患者的再次手术率,而且在经济效益、医疗资源利用以及患者生活质量方面,乳腺MRI检查均未显示明显的益处。

       目前在我国对乳腺癌患者术前MRI检查价值的评估尚无如此大规模、多中心的随机对照研究结果。笔者结合COMICE研究结果和我国实际情况以及实际工作体会就以下几个问题进行了探讨。

一、关于COMICE研究中患者的年龄构成

       该研究中50岁以下的患者占23%(374/1623),50岁及以上的患者占77%(1249/1623)。正如我们所知,在乳腺影像学检查方法中,X线检查对乳腺癌诊断的准确性直接受乳腺实质类型的影响,对于脂肪型和少量腺体型乳腺,X线诊断准确性明显高于致密型和多量腺体型乳腺,相反乳腺MRI检查对年轻患者致密型乳腺较X线检查具有明显的优势,而在COMICE研究中绝经后患者占大多数,该年龄组并非乳腺MRI检查特别受益人群。此外,根据相关流行病统计资料,世界不同地区之间乳腺癌患者年龄与发病率的关系也有着显著差异,45岁以后,中国、埃及、新加坡等国家的乳腺癌患者发病率随年龄增长开始缓慢下降,而欧美等国家的乳腺癌患者发病率却随着年龄增长持续上升,在我国近年来乳腺癌发病年龄与欧美国家相比呈年轻化趋势,因此,对于乳腺癌患者术前MRI检查的作用,我国和欧美国家之间可能存在不同之处。

二、关于COMICE研究中MRI对病变检出或范围高估导致过度的全乳切除

       其一,该研究结果显示术前行MRI检查的816例患者中50例因MRI发现了其他病灶而改变了临床处理方式,由肿瘤局部扩大切除术改为全乳切除,其中35例病理证实MRI诊断正确,而15例进行了过度的全乳房切除。这一结果表明了70%的患者受益于术前乳腺MRI检查,临床上得到了及时和正确的治疗。因COMICE研究历时6年,研究早期可能由于MR引导下活检装置尚未应用于临床,而如今这一技术已得到较广泛应用,如能对另30%患者MRI上发现的可疑病变(临床、X线和超声检查均阴性)都进行MR引导下活检,可以避免一部分不必要的全乳切除。近年来随着医学的发展、综合治疗水平的提高和乳腺癌患者对生活质量的要求,乳腺癌保乳手术以其兼顾乳腺癌疗效和患者生活质量的优势已成为早期乳腺癌的首选术式。但对保乳手术而言,必须严格掌握适应证,其中乳腺内无多灶或多中心病变就是保乳手术的一个重要前提。在乳腺影像学检查方法中,关于动态增强MRI、X线和超声三种影像学检查方法对多灶、多中心性乳腺癌诊断准确性的研究,已有文献报道其准确性分别是85%~100%、13%~66%和38%~79%。由于MRI对乳腺癌诊断具有的高敏感性即高阴性预期值,对一个阴性乳腺MRI检查结果,一般具有较大把握排除乳腺癌,但对于高敏感性相应带来的假阳性结果,我们认为如能行MR引导下组织病理学检查,可以避免不必要的过度治疗,如医疗机构配备有MR活检装置和经验丰富的医生,其诊断结果可以作为临床选择和实施治疗方案的依据,MRI检查可为保乳手术起到保驾护航的作用。

       其二,该研究结果还显示MRI对病变大小和范围的高估导致了过度的全乳房切除。这一结果与已有的MRI对乳腺癌局部分期的大多数研究报道尚存在分歧。相关研究和我们的临床实践表明,MRI对乳腺癌特别是对浸润性较强的乳腺癌(如浸润性小叶癌)范围的评估与组织病理学结果最为接近,优于其他影像学检查方法。如对X线上仅表现为钙化的导管原位癌(DCIS)或伴广泛导管内癌成分的浸润性癌,X线上很难依靠钙化准确评估病变范围,即使联合超声检查或进行术前穿刺活检,也难以保证局部切除范围充足,而出现手术切缘反复阳性或保乳手术失败或术后复发等问题,对此,MRI则有助于对病变范围的准确评估。

       另外,COMICE研究结果表明,术前乳腺MRI检查发现了13例对侧乳腺癌并及时进行了手术切除,这一结果也体现了术前MRI检查的作用。已有研究表明,随着MRI在乳腺癌术前分期中应用的增多,在病侧乳腺检查的同时,对侧乳腺癌MRI检出率为4%~9%。MRI双侧乳腺成像可及时发现对侧乳腺病变,使患者有可能在一次手术中使双乳病变均可得到治疗,既可早期发现对侧临床隐匿性乳腺癌改善预后又能节省医疗资源、减轻患者负担。

三、关于COMICE研究选取的观察终点及其他局限性

       该研究选取的观察终点为术后6个月内再次行局部扩大切除术、或行全乳房切除、或初次手术时进行了过度的全乳房切除术患者所占的比例,结果显示术前行和未行MRI检查的患者再次手术率大致相等,分别为18.8%和19.3%,MRI检查并未明显降低乳腺癌患者的再次手术率。乳腺癌临床治疗疗效中很重要的一方面是对远期疗效的评估,包括同侧乳腺肿瘤复发率、对侧乳腺癌发生率、患者的生活质量和长期生存率(总生存率、无瘤生存率和无远处转移生存率)等。笔者认为,该研究以再次手术率作为观察终点尚有不完善之处。Fischer等进行的一项关于对乳腺癌患者术前行MRI检查价值评估的回顾性研究结果表明,术前MRI检查对保乳手术患者可降低复发率。该研究对术前行MRI检查(n=121)与未行MRI检查(n=225)两组乳腺癌患者进行了随访,两组患者平均随访时间分别为40.3个月和41.0个月,结果显示保乳术前行MRI检查和未行MRI检查患者的术后复发率分别为1.2%和6.8%,对侧乳腺癌发生率分别为1.7%和4%,其差异均具有统计学意义。

       此外,COMICE研究涉及了45个医疗中心和多个学科包括外科、影像和病理,在某些方面存在着一定的局限性,如外科医生是否对影像结果有良好的认知程度、MRI发现的病变与手术局部切除范围是否有较好的对应性、不同医疗中心对肿瘤切缘的标准是否一致,另外在历时6年的研究期间技术设备、相关知识和诊断水平不断发展等因素都会对研究结果产生影响。

       总之,由于MRI成像技术具有良好的软组织分辨率和无射线辐射特点,对乳腺检查具有独到的优势,并且在某些方面起着X线和超声检查不能替代的作用,其在临床应用上已得到了一定的认可,近年来我国开展乳腺MRI检查的临床和研究工作亦越来越多。尽管如此,仍然存在许多需要解决的问题,目前是否应将MRI作为保乳手术前的常规检查尚存在争议,但就现有的研究结果,我们认为尚不能否定乳腺癌患者术前MRI检查的作用。为了使乳腺MRI检查技术在临床得到更好的合理应用,既能最大限度地发挥其特有的优势,又能避免由于不正确或不恰当的使用给患者和临床医生带来困惑,节省医疗资源,在配备有完善的影像设备如MR引导下活检装置和经验丰富的多学科医生的前提下,在我国尚需进行长期、多中心、设计更科学合理和规范的大宗病例研究,以总结出适合我国国情的具有最佳效-价比的乳腺MRI检查适应证。

乳腺癌术前MRI检查:岂能因噎废食?

       COMICE研究结果认为,在乳腺癌的常规三方面评估(临床、X线和超声、穿刺病理)基础上外加MRI检查后患者的再手术率为19%(153/816),而仅用常规三方面评估法的再手术率也为19%(156/807),据此得出MRI检查并不能减少再手术率的结论。

       从COMICE所提供的两组再手术率情况来分析,将MRI加入到术前常规评估,患者并没有获益,但是MR组因为MR的介入产生了以下结果:39例患者准确的进行了乳房切除术,13例患者对侧乳腺进行了手术,并有27例患者在MR发现病变基础上进行了穿刺,当然也有16例患者因过度评估进行了不必要的乳房切除术。以上结果可知,至少有6%[(39+13)/816]的患者因为MR的介入获得了好处,当然对于如何看待16例患者的过度评估,仍有一些临床争议;同时研究结果没有公布非MR组的详细情况,所以无法比较MR组病人到底获益多少。

       临床上对早期可切除乳腺癌病人的主要治疗目标是保乳及防止术后复发,MR加入术前常规检查不能降低再手术率,这与保乳术后局部复发和再手术的原因是多方面的有关,如果仅仅依靠一项检查的应用来降低再手术率,也就是让术前MR检查来降低术后复发率,这显然是不合理的,当然更不能从这个角度出发而放弃该项检查。

       MR检查根据其成像原理,有断面成像的特点,可以多平面、多角度、细致地观察乳腺内部及病变情况,在致密型乳腺肿瘤的检测、乳腺癌的分期、多灶及多中心病灶的检查方面有其不可替代的优势,现阶段乳腺癌术前评估主要是评估保乳的可行性,多项研究已证实MR对病灶范围的确定和发现多灶及多中心乳腺癌精确度明显高于常规X线及超声检查,所以术前评估已经在很大程度上依赖于术前MR检查;另外,中国人的乳腺癌发病年龄近年来有年轻化趋势,乳腺腺体致密型比例增高,乳腺X线钼靶经常难以发现病变,所以MR在评估这部分病人上亦有明显的优势。

       自从1985年增强MR引入乳腺癌诊断以后,随着MR技术的提高,文献报道其发现乳腺癌的总体敏感性较高,达85%~100%,在浸润性导管癌其敏感性甚至达100%,但是它的特异性变化比较大,自37%~100%不等,所以MR的总体特点是敏感性高,特异性相对较低。如何合理的发挥其优势,并与其他影像学检查结合使用,一直以来研究较多,争议也较多。目前来说,乳腺X线钼靶及超声由于其经济、简便易行,对大部分人群来说仍为首先考虑的筛查手段,对于临床可触及肿物的患者,亦为必做的检查,乳腺X线钼靶对脂肪型乳腺及恶性钙化的检查有其独特的优势,可以认为是首选检查;超声亦用于实时定位引导下穿刺;MR检查对于高危人群致密型乳腺,目前已有文献认为可以考虑优选使用,并且MR检查趋向于广泛应用于术前乳腺癌分期、多灶及多中心癌灶的发现、健侧乳腺癌灶的发现、疗效评估及监测术后肿瘤复发,但是MR禁忌证患者,仍需依靠乳腺X线钼靶及超声。

COMICE研究带给我们哪些启发?

       乳腺MRI应用于临床研究和实践已有20余年。当前,随着MRI新技术的开发和应用,又因其具有良好的软组织分辨率、多方位成像、无电离辐射等优点,乳腺MRI在临床上的应用越来越广泛。长期以来,乳腺MRI的价值一直是学术界争论的焦点,从乳腺MRI的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值等开始,一直延伸到乳腺MRI在筛查早期乳腺癌方面的价值和乳腺癌手术前进行MRI检查的意义等领域,但其焦点集中在乳腺MRI能否象乳腺X线摄影检查那样能降低乳腺癌患者的死亡率。为了试图解决争论和回答疑问,以欧美发达国家研究者为主,学术界已进行了许多临床试验研究,但是多数为观察性临床研究,即便是前瞻性研究,也是单中心性的。因此,开始于2001年、由Turnbull领衔的英国COMICE研究一直被人们寄予厚望,它是一项完整意义上的多中心(45家医疗机构参加)、开放标签、随机分组的前瞻性研究,其主要目的是研究新诊断的相对早期的乳腺癌术前MRI评估是否能降低近期(6个月内)再次手术率,然而,其结果显示术前MRI在此方面无价值。

       Houssami和Hayes曾对文献进行总结分析,其结果显示,对新诊断的早期乳腺癌病例进行术前乳腺MRI评估能发现其他手段未检出的额外病灶,从而增加多灶性、多中心性乳腺癌的诊断(10%~30%),并能检出对侧乳腺中的乳腺癌(3.1%),基于MRI的结果改变手术方案的病例占20%~30%,尽管少数研究认为增加了保乳手术的比率,通常,大多数则由原来的保乳手术改变为改良根治术。但是,多数研究的结果未能证明可以将这种高敏感性(检出率很高)转换成真正使患者获得更好的治疗效果和预后。

       因此,我们仍然需要进行大量的前瞻性循证医学(EBM)研究。循证医学是指采用当前最先进的技术采集信息,并通过最科学的分析归纳出结论(证据),最后将其用于临床决策、服务于患者。由此看来,COMICE研究显然具有一定的局限性。正如Morris对COMICE研究结果进行评述时所说:首先,参加医疗机构多且水平参差不齐,有些可能是检查技术和阅片水平较差的单位,不能做到最先进、最科学,这将影响研究的整体价值。其次,手术采用较宽的切缘,降低了MRI的价值;最后,入选患者人群70%以上为绝经后妇女,不具有代表性,尤其不能代表我国乳腺癌患者,我国1/5患者在40岁以下。此外,研究时间跨度过大,技术革新带来的优势无法显现,譬如乳腺MRI技术已有显著进展,空间分辨率显著提高,功能性信息较前丰富(DWI等),当前的MRI技术应该有别于10年前,诊断性信息亦应有差异。因此,近3年的MRI评估与前半段研究可能存在不同。

       COMICE研究只是针对新近诊断的早期乳腺癌术前MRI评估能否降低6个月内再次手术的问题,因此,当前的资料并不能否定常规采用术前MRI对乳腺癌的诊断价值。在借鉴COMICE研究结果的同时,需进一步加强放射科医生与外科医生共同读片、共同制订手术方案的机制,可能会增强对MR图像信息的利用。

       我国作为人口众多的发展中国家,所有医疗行为均必须考虑效-价比问题。当前,美国放射医师学院(American College of Radiologists,ACR)、美国癌症协会(American Society of Cancer,ASC)、欧洲的乳腺影像协会(European Society of Breast Imaging,ESB)均不提倡对新近诊断的早期乳腺癌患者进行常规术前MRI检查,但他们认为可用于对侧乳腺的筛查。我们应该千方百计地追求效-价比的最大化。因此,鉴于目前的研究状况,笔者认为,必须进行设计严格、执行科学、水平优良的乳腺癌术前MRI多中心、前瞻性研究,研究必须针对具体问题和患者群,譬如浸润性小叶癌(ILC)与导管癌可能存在差异。已有研究证明,ILC病例术前MRI能减少再次手术率,不增加乳腺切除术。对于新近诊断的乳腺癌,术前MRI可用于:

       (1)具有家族史或BRCA1、2基因携带者;

       (2)评估对侧乳腺状况;

       (3)较大乳腺癌(大于3 cm)的局部分期,包括评价腋下、内乳区淋巴结等;

       (4)隐匿性乳腺癌的检出,已知腋下淋巴结出现腺癌转移,需评估双侧乳腺;

       (5)在我国,致密性乳腺较常见,已有研究证明致密性乳腺乳腺癌发病率高、局部复发率高、远处转移率高,已被周围纤体遮蔽而影响检出。因此,年轻(<40岁)的乳腺癌患者,且为致密性乳腺时,术前MRI的评估价值应得到重视。

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