胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)放化疗的效果，常通过MRI测量治疗前后瘤体的大小变化来评价。对于脑肿瘤，传统线性测量方法是把肿瘤假想成一个椭圆形的病灶，通过测量肿瘤最大横截面积，即肿瘤最长径和最大垂直径之乘积，来评估肿瘤的大小，并以其变化作为早期评价治疗效果的标准^[1]。但GBM多数形状不规则，与假定的椭圆形不一致，且肿瘤内易有囊性坏死区，从而增加了测量误差。近年来，随着MRI成像设备及肿瘤治疗手段的不断发展，使得准确评价肿瘤的疗效具有更大的临床意义，故肿瘤的精确测量已成为人们关注的焦点。而容积测量软件得发展，使肿瘤的容积测量成为可能。早期的研究表明，容积测量更具有可重复性，在测量肿瘤大小和评价疗效方面更为可靠^{[2,3,4,5,6,7]}。本研究旨在比较线性测量和容积测量在评价GBM治疗效果方面的价值。

1　材料与方法

1.1　受试对象和成像方法

       本研究纳入30例(男21例，女9例，发病年龄21~65岁，平均51岁)经病理证实的GBM患者。每个患者均有可测量的强化肿瘤病灶(肿瘤强化灶直径>1 cm)。每位患者均行3.0 T MR(TimTrio, Siemens Medical Solutions)扫描。30例患者共进行了112次MRI检查，每次扫描采用相同的参数，包括增强前和增强后轴位T1WI，参数如下：TR 600 ms，TE 12 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，共23层，矩阵384×512。增强扫描前以0.1 mmol/kg，Gd-DTPA注射速率为5 ml/s。

1.2　测量和配对方法

       采用商业软件Alice测量增强后T1WI上肿瘤的容积和最大横截面积，测量结果由两位有经验的神经放射专家进行评估并一致认可。本试验的所有受试者均采用双盲方法进行测量。

       肿瘤最大横截面积是用Alice软件计算肿瘤最大层面上的最长径和最大垂直径之乘积。做容积分析时，由一位神经放射医师用Alice软件勾画出各个层面的肿瘤强化病灶。勾画病灶时不包括囊变区以及不强化的出血灶，但出血灶若有强化则被包括进去。然后由另一位经验丰富的神经放射医师核对勾画的肿瘤强化灶后，由软件自动计算肿瘤的容积。对于多个肿瘤病灶患者，我们采用多个肿瘤的容积或最大横截面积之和进行分析。

       在获得所有扫描的容积数据后，根据肿瘤缓解情况把MRI扫描进行配对。若患者进行了两次以上的扫描，第一组应是两个时间点间肿瘤容积减少最显著的，第二组则是肿瘤减少次显著的，然后依此类推。对肿瘤容积增加的患者，先将容积增加较少的配对，然后是增加显著的，依此类推。最终将112次MRI扫描共配成56对。

1.3　肿瘤缓解的评价

       根据肿瘤缓解情况将其分为4类：完全缓解(complete response，CR)，部分缓解(partial response，PR)，疾病稳定(stable disease，SD)，疾病进展(progressive disease，PD)。线性测量方法反应标准为^[1]：CR：MRI连续扫描原有肿瘤病灶消失；PR：肿瘤双径乘积减少≥50%；PD：肿瘤双径乘积增加≥25%；SD：其他情况。对于容积测量方法，根据James标准^[8]，肿瘤容积增加≥40%为PD，肿瘤缩小≥65%为PR，肿瘤病灶完全消失为CR，其他情况则为SD。两种评价标准的差异见表1。

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表1  线性测量和容积测量法评价肿瘤缓解的分类标准
Tab 1  Definition of response categories for different measurement methods

1.4　数据分析

       采用Wilcoxon秩和检验比较两种测量方法间的差异，用卡方检验比较两种方法评价肿瘤缓解的结果。所有数据均以±s表示，用SPSS 11.5软件包对参数做统计分析。对于两种方法评价肿瘤缓解结果不一致的病例，由三位神经放射医师仔细研究其MRI图像中的肿瘤变化，判断哪种方法更为准确，并达成一致认识。

2　结果

       112次MRI扫描的线性测量和容积测量结果分别为1238±689 mm²和11613±5268 mm³。线性和容积测量方法所测得的肿瘤大小间有明显相关性(r=0.83，P<0.001)(图1)。当比较56对间的肿瘤大小变化的百分比时，相关性稍有降低(r=0.78，P<0.001)。根据肿瘤大小变化的百分比，按传统的肿瘤缓解标准而分为CR、PR、SD，PD四类，两种方法间45对相同，一致性为80%(表2)，两者之间无显著性差异(χ²=1.32，P=0.88)。进一步对两种方法评价不一致的11对进行分析时，发现8例容积方法较为准确(图2)，3例线性方法较为准确。

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图1  112例次MRI图像的线性测量与容积测量法所得结果散点图
Fig 1  Plot of linear versus volumetric method for 112 MR images of 30 patients.

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图2  男性，60岁，GBM复发患者。高分辨T1WI，抗血管生成治疗前(A)及治疗96天后(B)增强T1WI。每次均测量强化的病灶的最大横截面积和容积。容积分析时增强的肿瘤用黑色勾画。线性法测量肿瘤缩小55%，为疾病稳定(SD)。而容积法测量(包括所有的增强病灶)肿瘤缩小24%，归为部分缓解(PR)，能较好地评价肿瘤的实际变化
Fig 2  Post-contrast T1WI of a 60-year-old male with recurrent glioblastoma, prior to initiation of anti-angiogenic therapy (A) and 96 days later (B). Linear measurement was shown per definition. The enhancing tumor was also outlined in black per typical volumetric analysis. If linear measurement was used to estimate tumor changes, the lesion has shrunk to 55% of its original size, and would be classified as stable disease. Using volumetric measurements (including all enhancing tissue), the lesion decreased to 24% of its original size, and would be classified as partial response, which should do better in evaluating true tumor changes.

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表2  线性测量和容积测量法对56对肿瘤缓解的分类情况
Tab 2  Response category as determined by linear and volumetric methods for 56 pairs

3　讨论

       Macdonald标准^[1]在临床试验和临床实践中广泛的应用于肿瘤的疗效评价，尤其是GBM二期试验中。基于单一径线测量的实性肿瘤缓解标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)也被用于简化肿瘤缓解评价标准^[9]。随着成像技术的发展和新型抗癌药物的不断涌现，出现了多种不同的肿瘤疗效评价标准^[10]，容积测量方法以其可预见的优势成为关注的焦点。本研究比较了线性和容积测量方法，结果表明两者有很好的相关性，且在评价肿瘤缓解情况时无明显差异，说明两种技术具有可比性。故在临床应用中，当容积测量不现实时，线性测量不失为一种简单可行的方法。

       尽管线性和容积测量结果及百分比变化间均显示有较好的相关性，在采用两种方法评价治疗反应时，有20%的患者不一致。进一步分析这些不一致的病例发现，11对有8对(73%)在评价疗效时容积方法比线性法更准确，这些病例多数是肿瘤形状很不规则，或者肿瘤内有囊变或出血灶。然而仅有3对(27%)在评价疗效时线性法比容积方法更准确。这些结果是可以预期的，因为理论上三维测量可以更准确地评估肿瘤的大小。特别在复发GBM中，不规则肿瘤或肿瘤中有囊变区很常见。在这种情况下，线性测量把肿瘤假定为椭圆形会导致测量结果不够准确。而用容积方法测量不规则肿瘤的大小时，可以根据肿瘤实际形状进行勾画，并把囊变区域去掉，从而更准确。其次，肿瘤大小一旦发生变化，容积的百分数变化远远大于横截面积的变化。因此，用容积方法评价肿瘤疗效更为敏感，从而有利于临床在早期更好的制定治疗方案。如图2所示，1例GBM复发患者，增强扫描显示肿瘤内的囊变区，治疗后肿瘤体积明显缩小而囊变区增大。容积方法能很好地反映这些变化，依据评价标准将其归为PR；而线性测量方法却由于肿瘤囊变和肿瘤的形状不规则，不能准确的反映其变化，将其归为SD。越来越多的研究证实，同为线性测量的RECIST标准也存在相似的问题，不能适用于所有类型的肿瘤^[11,12,13]。故在条件许可的情况下，容积测量应该是评价各种表现的GBM更可靠的方法。近年来，随着功能磁共振成像技术的发展，磁共振扩散加权成像、灌注加权成像以及磁共振波谱等技术也逐渐被用于监测和评价肿瘤治疗效果^[14]，但肿瘤大小的变化仍是目前最常用最简单的指标。

       本研究的一个局限性是测量的均是增强后强化病灶的大小。对于行立体定向放射治疗的患者，放射性坏死的强化类似于肿瘤的强化，常规MRI上难以和复发的肿瘤相鉴别^[15,16]。而且，不强化的肿瘤往往没有被测量。虽然测量强化后的病灶是最适用的标准，但这些测量结果并不能完全代表实际的肿瘤大小，特别是经过抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治疗后的病例，改变了肿瘤的强化，可能不能用于判断预后。但是在更好的方法出现以前，测量强化病灶仍将是最适用的标准。另外，本研究采用的软件能较好地自动勾画一些病灶，如均匀强化的结节，但对于强化不明显的散在分布的弥漫性病灶效果不好，需要手工勾画肿瘤的轮廓。对于一些邻近肿瘤的强化灶，如硬脑膜、脉络丛、血管等正常解剖结构，需要认真的从肿瘤中排除，否则容易造成测量误差。本研究中，所有的测量都经过两位经验丰富的神经放射医师核对完善，使其尽量准确，从而最大限度减小了阅片人间的误差。今后，自动或半自动勾画工具的进一步发展和完善，将会简化和标准化肿瘤容积的测量。

       综上所述，我们的研究结果表明线性测量方法与容积测量方法具有可比性。在肿瘤形状不规则或有囊变坏死及出血等情况下，容积测量方法能更准确的评价肿瘤大小及其变化，在临床肿瘤试验中可能会成为一个有效评价肿瘤缓解的方法。