1　背景

       乳腺癌是全球范围内威胁妇女生命健康的第一位恶性肿瘤。应用有效的方法在无症状的人群中发现可治愈的早期乳腺癌是一直以来乳腺癌防治工作的核心。影像学方法在早期发现乳腺癌方面显著优于临床体检已经成为普遍共识。上个世纪80年代在欧美开展的多项基于人群的乳腺X线摄影筛查项目的实施使自90年代起乳腺癌的死亡率显著降低达30%^[1]，因此使乳腺X线摄影筛查成为惟一被证实降低乳腺癌死亡率的影像检查方法。基于临床研究的证据美国癌症协会（America Cancer Society, ACS）推荐40岁及以上妇女进行每年一次的乳腺X线摄影进行乳癌筛查。

       2009年11月美国预防服务工作组（The United Stated Preventive Services Task Force, USPSTP）推出一新乳腺癌筛查指南，建议从50岁开始至74岁妇女每两年进行一次乳腺X线摄影^[2]。此指南在筛查开始和结束时间以及间隔上明显不同于既往ACS的指南，由此引起美国学术界的争论和对乳腺癌筛查方案合理性的广泛关注。在此背景下，美国放射学院(America College of Radiology, ACR)及乳腺影像学会(Society of Breast Imaging, SBI)的专家们在临床偱证以及共识的基础上于2010年发表文章更新了乳腺癌影像学筛查的临床实践指南^[3]，就各种影像检查技术及不同危险性人群的乳腺癌筛查提出了建议。本文以磁共振影像为核心，就该指南的内容及相关偱证资料、理论知识予以介绍，以期对我国开展乳腺癌筛查提供参考。

2　指南内容提要

2.1　乳腺X线摄影

       乳腺X线摄影筛查被推荐作为普通危险性人群妇女的筛查手段：自40岁起每年进行一次。另外，对于危险性升高的妇女人群，推荐筛查开始年龄提前至30岁起每年进行一次乳腺X线摄影。这里高危人群主要指基因检测证实的BRCA1或BRCA2基因突变携带者及其一级亲属（不需检测证实），有乳腺癌家族史（父系或母系）终生危险性≥20％者，或胸部接受过放射治疗者。

2.2　乳腺超声

       乳腺超声被推荐作为乳腺X线摄影的补充筛查方法，用于X线摄影乳腺组织致密的妇女；另外，对于高危妇女的MRI筛查，当由于一些原因不能进行MRI检查时，超声被推荐作为替代的筛查方法。

2.3　乳腺MRI

       乳腺MRI筛查主要被推荐用于基因检测或遗传学评估为高危人群的筛查，作为乳腺X线筛查的补充手段。这包括：①基因检测证实BRCA基因突变携带者：自30岁起每年检查1次：②BRCA基因突变携带者的一级亲属：自30岁起每年检查1次；③基于乳腺癌家族史终生危险性超过20％者：自30岁起每年检查1次。

       此外，对于确认具有高危因素的妇女，也推荐辅以MRI筛查：这包括10~30岁期间接受过胸部放疗史者：自放疗后第8年开始，但不早于25岁；新诊断乳腺癌患者，对侧乳腺X线和超声检查正常，进行MRI检查作为对侧乳腺癌的筛查；基于乳腺癌或卵巢癌个人史、活检证实的不典型导管增生(atypical ductal hyperplasia, ADH)或小叶瘤变（lobular neoplasia）病史，终生危险性在15%～20％者可以考虑乳腺MRI筛查。

3　指南解读

3.1　MRI应用于乳腺癌筛查的循证医学证据

       乳腺X线摄影，作为一种被证实能降低乳腺癌死亡率的筛查方法，一直以来被广为应用。然而其并非是完美的筛查方法，对于腺体致密的妇女，X线的敏感性降低，对早期检出浸润性小叶癌的能力不足，对多灶癌的发现能力有限。对于具有乳腺癌遗传易感基因的妇女，由于乳腺癌发病年龄提前，腺体相对致密，肿瘤生长速度快，病理分级相对高，具有较短的无症状期，使乳腺X线摄影的筛查效率大为降低。这些局限性使近些年来对乳腺X线以外的其他影像方法的筛查价值受到重视。特别是对于乳腺癌高危险性人群，由于较高的发病率和癌检出率而备受关注。

       大量研究证实乳腺MRI对于浸润性乳腺癌的敏感性非常高，对浸润性小叶癌、多灶癌及多中心癌优于传统影像方法乳腺X线摄影和超声。来自美国、加拿大、英国、德国等多个前瞻性非随机对照试验研究证实乳腺MRI在高危人群进行乳腺癌的筛查的敏感性优于传统乳腺影像检查方法。在Warner等对BRCA基因突变人群的研究中，乳腺MRI、临床体检、乳腺X线摄影和乳腺超声的敏感性分别为77%，9%，45％和33%。Berg^[4]总结了9个MRI在乳腺癌高危人群筛查的研究，4485个高危个体共筛查出192个乳腺癌，检出率为42.9‰，其中乳腺X线摄影联合乳腺MRI应用使总敏感性达到92%，而单独应用乳腺X线摄影的敏感性仅为36%^[5]。Kriege等^[6]的研究发现，MRI在基因突变携带者及具有家族史的高危人群中筛查所检出的乳腺癌的分期较X线发现的乳腺癌更早，43％的浸润性癌小于10 mm，21％的浸润性癌淋巴结阳性，而X线筛查所发现的乳腺癌13%～14%小于10 mm，52%～56％淋巴结阳性。乳腺MRI在高危人群中对乳腺癌检查的特异性与乳腺X线摄影相当，在90%～97%。在这些临床研究证据的基础上，2007年ACS^[7]建议对于乳腺癌高危妇女的影像学筛查，在每年X线摄影的基础上加入乳腺MRI检查。目前美国高危人群的筛查已经在乳腺MRI应用中占相当比例。但目前还没有证据表明乳腺MRI筛查降低了乳腺癌的死亡率。

3.2　乳腺MRI筛查应用应限定在高危人群

       乳腺MRI的高敏感性伴随而来的是较高的假阳性率。高危险性人群妇女进行乳腺MRI筛查较在一般危险性人群中更容易获益，因此乳腺MRI筛查的研究主要在高危人群中进行，该指南在筛查方面应用的建议也仅限于高危人群。

3.2.1　何为乳腺癌高危因素？

       乳腺癌的危险性由三方面因素确定^[7]：

       (1)家族史：乳腺癌具有家族聚集性。有5%～10％的乳腺癌与高外显率遗传基因异常有关。但并非所有亲属患乳腺癌者均被认为有家族史。近亲属，包括母系和父系的一级（父母，姐妹，女儿）和二级（祖父母，姨、叔舅），有2个或以上者患乳腺癌/卵巢癌，或50岁以前（绝经前）患乳腺癌者，或1个及以上亲属患2种不同的癌症，或男性乳腺癌者，被视为具有家族史，提示有高外显率乳腺癌相关的遗传基因异常。Li-Fraumeni综合征是一个遗传相关的肿瘤综合征，也是少数乳腺癌的原因。

       (2)基因检测：BRAC1基因及BRAC2基因突变是目前被确定的与乳腺癌／卵巢癌发病相关的基因。BRAC1基因突变携带者40岁发生乳腺癌的危险性为19%，终生发生乳腺癌的危险性高达85%；BRAC1和BRCA2基因突变的妇女在70岁发生乳腺癌的比率分别为65％和45%^[8]。该基因突变在欧美妇女的发生率为1/500~1/1000，在犹太妇女的发生率高达1/50。由于其是常染色体显性遗传因子，因此基因检测阳性的个体，其一级亲属携带该突变基因的概率为50%。

       (3)提示高危险性的临床因素：①胸部放疗史：10~30岁期间接受过胸部放疗者乳房接受的辐射使乳腺癌的危险性升高。②乳腺活检为高危良性病变：乳房活检组织学诊断为小叶原位癌（lobular carcinoma in situ, LCIS）和不典型小叶增生（atypical lobular hhyperplasia, ALH）者终生乳腺癌危险性为10%～20%，而不典型导管增生（atypical ductal hyperplasia, ADH）发生浸润性乳腺癌的危险性升高4~5倍。③乳腺癌个人史：患乳腺癌的妇女在诊断后的10年里其对侧发生乳腺癌的概率是5%～10%，明显高于普通人群。④乳腺密度：是乳腺癌的独立危险因子。致密型腺体发生乳腺癌的危险性升高4~6倍。⑤其他：年龄，初潮年龄早于12岁，绝经年龄推迟等因素与乳腺癌危险性增高相关。

3.2.2　如何评估个体的危险性？

       指南中对乳腺MRI筛查的建议基于危险性高于20％的高危人群。乳腺癌发生危险性的评估需考虑到以上各方面的因素，是非常复杂的过程。尽管可使用危险性评估模型来计算，如Gail模型, Claus模型，BRCAPRO模型，BOADICEA模型及Tyrer-Cuzick模型等，但这些评估模型采纳的危险性因素不同，并且各有不同的适用人群，对于个体而言，使用不同的评估模型会得到不同的危险性结果。因而ACS建议由专业医生进行乳腺癌遗传危险性的评估。而对于放射诊断医生，了解受检者的乳腺癌危险因素的情况，无疑会有助于对图像的分析和判断。

3.2.3　乳腺MRI不能替代乳腺X线摄影筛查

       指南中对乳腺癌筛查的影像学方法的选择依据乳腺癌发生的危险性，推荐对于高危险性人群在每年乳腺X线摄影筛查基础上增加乳腺MRI筛查，并且筛查开始的时间提前到30岁起，而对于危险性在15%～20％之间的妇女，指南并未推荐也未反对增加MRI进行筛查。一方面由于乳腺MRI不能发现所有的乳腺癌，特别是一部分DCIS仅能被乳腺X线摄影所检查。另一方面，乳腺MRI筛查由于其难以避免的假阳性率，对阳性发现需要进一步MRI引导的活检，使其费用更加昂贵。花费与收益的合理性是主张在高危险性人群，如BRCA基因突变携带者中应用乳腺MRI筛查的主要原因。

3.3　普通危险性人群的乳腺癌筛查

       在所有乳腺癌中，有70%～80％发生在没有任何高危因素的妇女中。本指南中专家论证了对普通危险性的妇女人群筛查应开始的时间和结束的时间，与USPSTF的指南里推荐的对普通人群从50岁至74岁起进行每2年一次的筛查建议不同，坚持筛查应当从40岁起每年进行一次乳腺X线摄影检查，终止年龄应当依据检查者的年龄和预期寿命在5～7年以上，并且结合是否有接受乳腺活检和乳腺癌相关治疗的意愿而定。而对于某些特定人群应当提前开始而不必考虑40岁的起始时间点的限制，这主要包括确诊乳腺癌的妇女、具有卵巢癌个人史的妇女、乳腺活检后为组织学高危病变如LCIS，ADH，ALH以及接受过胸部放射治疗者。

3.4　乳腺超声在筛查中的价值

       乳腺超声因其在乳腺肿块的定性诊断和鉴别肿块的囊实性、引导穿刺活检方面的价值而广为应用，近年来其在乳腺癌筛查，即无症状妇女的乳腺癌检出方面的应用研究，主要集中在腺体致密、有家族史或个人史的高危人群中进行。Berg^[9]总结了超声进行的筛查研究，0.36％的乳腺癌仅能被超声所发现，这其中90％发生在致密或不均匀致密的腺体中，有94％是浸润癌，超声对DCIS的发现能力不足。ACRIN的一项多中心前瞻性临床试验研究结果发现，超声筛查增加了4.2‰的癌症检出率，能够发现其他检查方法所不能发现的乳腺癌，这主要是小的浸润癌，大多数为淋巴结阴性^[10]。超声作为乳腺X线摄影筛查的辅助筛查方法而在欧美逐渐受到重视。有研究发现，乳腺超声对乳腺癌的检出率优于乳腺X线摄影而低于乳腺MRI，乳腺超声筛查并不比乳腺X线摄影与MRI联合进行乳腺癌筛查增加检查率和使患者获益^[11]。应用超声进行乳腺癌筛查具有费用低的优势，但主要挑战在于其受操作者经验的依赖性强，并且具有相对高的假阳性。因而，指南中超声在筛查中推荐主要用于腺体致密的妇女，或高危个体进行MRI筛查却不能够耐受乳腺MRI检查过程的情况。

4　认识与思考

4.1　正确理解指南所针对的适应人群

       指南中影像学筛查的相关数据和建议和是针对临床隐匿的乳腺癌的检出，即对于临床触诊阴性的妇女的乳腺癌筛查。对于可触及到的乳腺肿块，影像学检查更重要的意义在于促使活检的进行和发现临床隐匿的乳腺癌灶。

4.2　乳腺MRI筛查的开展需建立在较高的临床应用水平之上

       MRI对早期乳腺癌的检出有赖于高质量的乳腺MRI扫描技术及准确的阅片分析。应当注意到有关乳腺MRI与传统影像学比较的偱征证据均来自于美国和欧洲较大的医疗机构或大学，阅片者的经验需要有学习曲线的过程，并且MRI对早期乳腺癌的高敏感性有赖于MRI引导的穿刺活检来证实那些仅被MRI发现的可疑病变（见图1），是相当复杂和花费高的过程。因此，如果一个医疗机构的乳腺MRI检查不能够进行质量控制和实施MRI引导的穿刺活检，需要慎重开展MRI在此方面的引用，否则不仅增加与MRI检查或活检相关的花费，还会因为不能求证的阳性发现增加受检者的焦虑或精神负担。

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图1  66岁女性，家族史强阳性，筛查。图1A：乳腺X线摄影（MLO位）阴性；图1B：双乳增强MRI发现左乳8 mm大小不规则形小结节，可疑恶性；图1C：乳腺超声发现相应位置对应低回声小结节，遂超声引导穿刺活检该结节，病理报告为良性；图1D：1月后乳腺MRI复查该结节仍存在，提示超声活检处并非乳腺MRI所发现的结节；图1E：病灶行MRI引导真空辅助旋切活检（注：信号缺失处为穿刺针及气体伪影），病理结果：导管原位癌。（本病例及图像来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心放射科乳腺影像部）
Fig 1  Sixty-six years old woman, strong family history, MRI screening. Fig 1A. Negative on mammogram (MLO view). Fig 1B. An 8 mm irregular mass detected by bilateral contrast enhanced MRI which is suspected for malignancy. Fig 1C. A hyperechoic mass on US detected, probably correlated with MRI detected mass. Subsequent US guided biopsy was performed with histological benign disease reported. Fig 1D. Follow up breast MRI a month later revealed the mass still existed. Fig 1E. MRI guided vacuum assisted core biopsy performed. (Note signal void indicate artifacts due to needle and air during procedure). Histology: ductal carcinoma in situ. (Statement with Acknowledge (Case and images derived from Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Radiology, Breast Imaging section).

4.3　高危人群的评估具有种族特异性

       高危人群的评估模型的建立是基于美国妇女，包括白人、非裔美国人及犹太人等的乳腺癌危险因素的人群分布特征，并不适用于中国妇女的乳腺癌危险性评估。我国妇女的乳腺癌危险因子的流行病学特征，特别是BRCA基因突变的人群分布特征尚有待完善，相应的危险性评估模型有待进一步研究。

4.4　努力探索适合中国妇女的乳腺癌筛查方案

       我国妇女的乳腺癌的发病率虽低于欧美，但逐年快速上升，乳腺癌筛查已经愈来愈受到社会各方面的重视。我国乳腺癌的发病平均年龄早于欧美国家，加之中国妇女乳房相对较小而且致密度高，这些特点提示国外乳腺癌筛查的经验和研究结果不能完全拿来应用于国人^[12]。在我国经济发展不平衡、医疗卫生资源有限的情况下，探索适合我国国情的乳腺癌影像学筛查方法及筛查方案以及高危人群的评估已势在必行并且迫在眉睫。本文所介绍的指南内容在学术领域值得从事乳腺癌筛查的专业人员学习和借鉴，期待对今后的临床研究与实践有所启示。