自20世纪80年代磁共振对比剂Gd-DTPA应用于临床以来，含其他元素、肝细胞特异性的MR对比剂等已相继问世并部分已应用于临床。了解肝脏MR对比剂种类及其成分、作用机制、临床应用方法及副反应等，对临床工作、科研等均具有重要意义。

       根据MRI对比剂在肝脏内的选择性生物分布特点，分为四大类：(1)分布于细胞外间隙或间质间隙MR对比剂；(2)分布于网状内皮细胞系统或巨噬细胞-单核细胞吞噬细胞系统MR对比剂；(3)肝细胞选择性吸收的MR对比剂；(4)血管内或血池性MR对比剂。按照所作用的靶物不同，特异性MR对比剂可分成肝胆特异性、网状内皮细胞特异性、肿瘤特异性及血池性等。根据MRI对比剂化学结构及所含金属元素不同可分为含钆类、含铁类、含锰类以及金属卟啉化合物对比剂^[1,2,3]。

1　细胞外间隙分布的MR对比剂：非特异性含钆对比剂(钆螯合物)

       目前应用于临床的含钆磁共振对比剂（简称钆对比剂，Gadolinium based contrast agent, GBCA）。按照其配体结构不同分为大环类和线性类两类。又可以分为离子型和非离子型，离子型和非离子型在增强效能及临床应用的副反应方面无显著差别。离子型螯合物比非离子型螯合物稳定，大环类螯合物比线性螯合物稳定^[2,3]。

       GBCA特点为分子量小，具有亲水性，在肝脏分布无特异性，分布于血管和组织间隙，不能进入细胞内。静脉注射后迅速分布到全身血管系统，随即弥散到血管外细胞间隙。主要通过其顺磁作用缩短组织T1时间，使对比剂分布区域T1WI信号升高而起到阳性增强作用^[4,5,6,7]，主要反映组织血液供应状态。因此要求使用各种MR快速扫描序列进行肝脏多期多时相MR扫描，动态观察肝内病灶强化方式的演变过程。目前有关该类对比剂扫描延迟时间的准确把握以及快速扫描序列技术的改进等为临床关注的热点。

       GBCA不足及展望：含钆对比剂的使用可能导致肾功能不全患者出现肾源性系统纤维化(nephrogenic systemic fibrosis, NSF)。FDA指出应该首先对患者肾功能不全程度做出评估并以此来决定对比剂的使用量。一般对于严重肾功能不全的患者应当禁止使用对比剂检查；对于中度肾功能不全患者应该低剂量使用或慎用。随着含钆对比剂与NSF发病相关性的报道，降低含钆类MR对比剂剂量颇受关注。剂量与注射流率、场强高低的相关性等、能否通过提高注射流率达到最大浓度而降低剂量等、相继诞生的不同快速扫描序列对对比剂的剂量如何影响？不同注射流率及生理盐水冲洗量的多少对各期强化峰值、达峰时间及强化噪声比的影响如何等，均有待进一步研究。

2　肝细胞特异性对比剂

       包括肝细胞特异性含钆类及含锰类对比剂。

2.1　肝细胞特异性含钆类对比剂

       肝细胞特异性含钆对比剂主要包括Gd-BOPTA（莫迪司, MultiHance）和Gd-EOB-DTPA（普美显, Promovist）。

       Gd-BOPTA由苄氧基修饰DTPA制得。Gd-EOB-DTPA是在Gd-DTPA分子结构上添加脂溶性EOB (ethoxybenzy1)基形成。两者经肾脏排泄与经胆管排泄率不同，Gd-EOB-DTPA经胆管排泄率约为41.6%～51.2%，Gd-BOPTA胆管排泄率约为0.6%～4.0%，其余经肾脏排泄。肝细胞特异性期最佳成像时间：Gd-BOPTA为注射对比剂后40 min，Gd-EOB-DTPA为注射对比剂后20 min，对肝功能正常无肝硬化者Gd-EOB-DTPA肝细胞特异性期成像时间可缩短至注射对比剂后10min。Gd-BOPTA、Gd-EOB-DTPA推荐剂量分别为：0.05 mmol/kg、0.025 mmol/kg ^[8]。

       不足及展望：Gd-EOB-DTPA推荐剂量动脉期成像、动脉及静脉血管成像与非特异性含钆对比剂存在的差异？目前Gd-EOB-DTPA推荐扫描方案为：在增强扫描完成动态期扫描后，再进行常规T2WI平扫及DWI、MRS等扫描，平扫及注射对比剂后不同时间段ADC值、MRS峰值等是否存在差异或差异是否有统计学意义等均需进一步进行多中心、大宗病例的研究。对特殊类型病变如肝腺瘤的强化方式、机制等尚需深入研究。

2.2　肝细胞特异性含锰类对比剂

       Mn-DPDP（泰乃影, Teslascan）属于肝细胞胆汁分泌的对比剂。锰与2个5巯基维生素B6蔟形成配合体，参与维生素B6的代谢，分解出的锰在肝内聚合成大分子，因此产生MRI高T1弛豫。临床应用剂量5~25 mmol/kg，推荐剂量5 mmol/kg，成人总量为30~50 ml。

       Mn-DPDP可用于肝细胞源性病变与非肝细胞源性病变的鉴别，Mn-DPDP能使肝实质显著强化，无肝细胞功能的病灶不能摄取Mn-DPDP而保持原有信号，病灶与背景肝对比增加，提高肝脏病变的检出率^[12]。肝癌的分化程度与Mn-DPDP的强化程度有一定相关性，分化良好者，仍保留正常肝细胞的部分功能，可摄取一定量的Mn而出现强化^[13]。胆系梗阻会影响Mn-DPDP的排泄，可导致肝实质持续强化。

       Mn-DPDP不足：部分高分化肝癌能摄取，不宜团注，在体内不稳定，不良反应发生率较高。游离的锰易引起肝内胆管炎。

3　网状内皮细胞系统靶向性对比剂：含铁类对比剂

       含铁类对比剂主要指直径40~400 nm的超顺磁性氧化铁（superparamagnetic iron oxide, SPIO）颗粒，其核心为Fe3O4和Fe2O3，外被葡聚糖或碳氧葡聚糖，如：AMI-25（菲立磁, Ferumoxides），SHU555A （内二显, Resovist），AMI-227 (Ferumoxtran)等。AMI-25是葡聚糖包被的氧化铁颗粒，平均粒径80 nm，核心氧化铁晶体粒径20nm。SHU555A为二氧化碳葡聚糖包被的氧化铁颗粒，平均粒径60 nm，其副作用较AMI-25更小，已有临床应用于肝脏增强及灌注的研究报道^{[7,8,9,10,11,12,13]}。AMI-227为超微粒SPIO (USPIO)，颗粒直径仅有17~20 nm，能在血液中循环相当长的时间（半衰期200分钟）不被网状内皮细胞清除，USPIO又被称为血管内MR对比剂。分子量较大的SPIO在体内注射后将被RES细胞（如巨噬细胞）吞噬摄取，短期内不会进入铁代谢途径。

       此类对比剂主要影响T2弛豫时间，MR增强扫描序列应选择对磁场不均匀性比较敏感的T2加权SE序列、T2^*加权GRE序列、EPI等。由于SPIO作用时间较长，从提高信噪比的角度，宜选用不屏气序列。正常内皮细胞和Kupffer吞噬细胞摄取对比剂后，降低T2加权像上信号强度，产生"黑肝"效应；不含吞噬细胞或吞噬细胞功能异常的病变组织维持原有的信号。

       含铁类对比剂现状：在国内临床上曾试用SPIO一段时间，但在国内肝脏疾病诊断方面效果不如国外文献报道理想。其主要原因为国内肝癌大部分有肝硬化背景，此类患者肝内铁沉积影响强化效果；另外部分肝癌病灶内少量Kupffer细胞残留以及价格昂贵等因素限制了其在临床应用，目前国内大多仅限于实验进行分子影像学标记方面的研究。

4　金属卟啉化合物对比剂

       卟啉参与组成血红蛋白及细胞色素链，钆(Gd)、锰（Mn）等可与卟啉类结合成为金属卟啉化合物。金属卟啉化合物对比剂又称为"坏死亲和性对比剂"(necrosis avid contrast agents, NACAs)^[14]。研究者认为NACAs通过残存的血供进入坏死组织。坏死组织自身溶解导致细胞膜完整性受损，有利于NACAs与坏死组织碎片如变性蛋白等作用，产生集聚效应，导致局部弛豫率增加使坏死组织持续增强。

       近年来，金属卟啉化合物具有坏死亲和性及作为NACAs逐渐得到认可。由于其具有坏死或非活性组织亲和特性，肿瘤中心坏死区及肿瘤纤维性包膜强化，可为诊断提供更多信息^[14]。在动物肝肿瘤经射频消融治疗后应用Gd-MP进行MR成像，发现可以明确区别肿瘤坏死与存活部分，表明NACAs在监测肝脏肿瘤治疗过程及预测疗效方面可能具有一定的价值^[15]。但其光敏毒性和染色等副作用限制了其应用。

5　血池性对比剂

       指相对分子质量大于20 000或进入血液后可逆性与血浆蛋白结合，能较长时间（大于1 h）保留在血管内德对比剂。其特点为能较准确反映组织器官血流灌注水平，能早期发现血管通透性的异常，其长时间停留在血管内可明显提高MRA图像质量；可用于评价器官的血容量。其缺点为体内潴留时间长。

6　内源性对比剂

       已有学者进行了肝磁共振BOLD成像的初步研究。其原理为根据体内自身物质：顺磁性物质脱氧血红蛋白，氧合血红蛋白为抗磁性物质，根据体内这两种物质的变化，氧合血红蛋白含量增加时，脱氧血红蛋白的顺磁性大于氧合血红蛋白，产生缩短T2^*作用，检测到相对高信号。其用于肝脏存在问题为：因MRI采集时间长，容易受呼吸运动伪影的影响，数据处理复杂，可重复性受多种因素的影响。

7　超极化C-13MR对比剂

       超极化C-13 MR对比剂化学名为：Hyperpolarized sodium 1-[13C]pyruvate，为丙酮酸盐复合物，参与三羧酸循环、ATP代谢。13C MRS可用于对代谢物进行定量分析并通过测量代谢产物的空间分布判断代谢酶活性。2010RSNA将此对比剂作为专题进行了讨论，2010RSNA初步介绍了活体研究的优点及局限性，对已获得的实验数据进行评价，并对其将来应用于临床的价值进行了评估，其用于肝脏MR成像具有广阔前景，在不久的将来将会广泛应用于基础研究及临床。

8　肝脏MR磁共振对比剂研究

8.1　临床研究方面

       应对使用各种对比剂的临床效果和效价比作进一步评价。随着3.0 T及以上高场强全身MR设备的出现及各种快速扫描序列的发展，越来越要求使用各种MR快速扫描序列进行肝脏多期多时相MR扫描，准确动态评价肝内病灶强化方式的演变过程。对比剂扫描延迟时间的准确把握以及快速扫描序列技术的改进等。

       对比剂剂量与注射流率、场强高低的相关性等、不同快速扫描序列对对比剂的剂量的影响，不同注射流率及生理盐水冲洗量的多少对各期强化峰值、达峰时间及强化噪声比的影响等，肾源性系统纤维化等方面均有待进一步进行多中心研究。

       近期在国内上市的Gd-EOB-DTPA方面尚需结合国内情况进行深入研究：如推荐剂量血管成像与非特异性含钆对比剂是否存在差异，平扫及注射对比剂后不同时间段ADC值、MRS峰值等是否存在差异或差异是否有统计学意义等均需进一步进行多中心、大宗病例的研究，此类对特殊类型病变如肝腺瘤的强化方式、机制等尚需深入研究。

8.2　基础研究方面

       深入研究对比剂生物分布特性和毒性至关重要。MR对比剂要求能进入细胞胞浆后并稳定、均匀分布于细胞胞浆内，在细胞分裂增殖时MR对比剂可以被传到子代细胞内；对细胞的活性与增殖、凋亡与代谢以及性能与表达等各方面的影响应尽可能小。

       MR对比剂基础研究主要集中在免疫成像、受体成像、基因成像等方面。磁共振免疫成像利用抗人肿瘤的单克隆抗体作为载体，将顺磁性物质（SPIO）等标记到单抗上，通过抗体与抗原的结合，选择性改变肿瘤MR信号。目前存在主要问题为敏感性低。

       磁共振受体成像指通过顺磁性标记的配体，在受体介导下产生特异性浓聚，达到选择性强化成像的目的，根据信号的变化可了解受体的分布、受体密度和功能变化。目前存在问题为标记的SPIO等的热稳定性及毒性较大。

       磁共振基因成像主要应用在以下几方面：了解基因转导是否成功，定位靶组织基因分布，评估基因表达水平等。目前存在问题为缺乏理想的顺磁性示踪剂。

8.3　肝脏靶向磁共振对比剂的研究方面

       提高肝脏磁共振对比剂组织特异性、增强其弛豫效能、降低总体用药量等为肝脏疾病诊治的内在要求及肝脏靶向磁共振对比剂的研究方向。

8.3.1　提升对比剂弛豫效能方面

       富勒烯金属包合物的高产率合成与高效提取使这方面的研究向前迈进了一大步。将La系金属如钆形成内嵌金属富勒烯后，作为对比剂表现出了许多优点，如弛豫效能明显高于目前临床用钆螯合物，且由于Gd³⁺被全碳笼保护而不与外界发生化学反应，避免了裸露Gd³⁺的毒性。弛豫效能明显提高（约为Gd-DTPA的20倍），动物实验证实其能被网状内皮系统吞噬^{[16,17,18,19]}。

8.3.2　肝脏分子靶向特异性磁共振对比剂研究方面

       肝脏特异分子如肝细胞和网状内皮系统的吞噬细胞，是肝特异性对比剂的有效靶点。为了在靶区获得理想的信号，分子成像需要对比剂在靶部位的聚集。根据肿瘤组织病理生理的特点，通过被动靶向和主动靶向两种实现途径。被动靶向由包载有对比剂的纳米粒达到；主动靶向通过配受体结合反应实现。

       脂质体是目前最成熟的纳米制剂之一，作为药物载体用于治疗肝脏网状内皮系统疾病及炎症，可以快速从血液中清除而聚集至网状内皮系统或直接达到肝细胞。粒径较大时主要通过吞噬作用，粒径在40~100 nm则直接被肝细胞摄取。

       主动靶向分子显影对比剂以肝脏表面表达的特异分子及受体为靶点，通过配受体结合反应，实现对比剂定向到达肝脏肿瘤靶组织的目的^{[20,21,22,23]}。主动靶向对比剂的关键是选择合适的靶点，制备具有MRI信号增强功能的合适配体。肿瘤细胞表面过表达受体按功能分两类：代谢性受体和营养性受体。代谢性受体为受体酪氨酸激酶超家族，如表皮生长因子受体（EGFR）、叶酸受体(FR)以及各种激素类受体等。营养性受体有低密度脂蛋白受体(LDLR)、转铁蛋白受体(TfR)、葡萄糖受体（GR）等。将以上受体的配体或配体类似物直接与钆螯合物连接，或间接连接于对比剂载体的表面，可制得具有肝脏肿瘤选择性的钆类MRI对比剂。

9　肝脏MR对比剂前景展望

       肝脏磁共振对比剂的广泛应用及新型对比剂的不断开发和研究，为肝脏病变的早期诊断、特异性成像及基础研究方面提供了广阔的前景。设计出组织特异性强、弛豫效能高、组织相容性好、无细胞毒性的肝脏磁共振对比剂是研究者及临床工作者共同努力的方向。将其他成像介质如荧光探针与对比剂、或将各种抗肿瘤药物或干扰基因与对比剂等构建于同一体系中，进行多功能成像，以提高肝脏疾病检测灵敏度，或使其具备诊断治疗双重效能，将是肝脏MRI对比剂进一步的研究方向。