脑肿瘤是中枢神经系统常见疾病，由于肿瘤膨胀性或浸润性生长，在颅内一旦占据一定空间时，不论其性质是良性还是恶性，都势必使颅内压升高，压迫脑组织，导致中枢神经损害，甚至危及患者生命。目前临床上通过常规磁共振成像术前肿瘤定位，进行外科手术切除已成为脑肿瘤首选治疗手段，但常规磁共振成像仅能显示肿瘤一般信息（位置、大小、数目等），而肿瘤对大脑功能（如运动、语言、记忆等）造成的影响如何，却难以实现。由于血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI）能从脑功能角度评价肿瘤对患者的影响，并能参与临床制定治疗方案，因此用该技术定位功能区尤为重要^[1]。

1　BOLD-fMRI基本原理

       功能磁共振成像从广义上来讲包括BOLD-fMRI、扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、灌注加权成像（perfusion-weighted imaging,PWI）及磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy imaging, MRSI）等，而通常所说的则是狭义上的功能磁共振成像，即指BOLD-fMRI。该技术基于血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent, BLOD）效应而产生，该效应是由Ogawa等^[2]于1990年首次发现，他们注意到当含氧血红蛋白含量减少时，磁共振信号在血管内外均降低，于是提出这种效应可能是由血液的磁场性质变化引起的。在各种不同的生理刺激（如肢体运动、语言、光线）下，相应的脑皮层功能区被激活，局部脑血流量明显增加，但此时脑组织对氧的摄取量增加却不明显，由此导致含氧血红蛋白浓度上升而脱氧血红蛋白浓度相对下降。脱氧血红蛋白具有明显顺磁性，而含氧血红蛋白则具有抗磁性，因此脱氧血红蛋白相当于一种内源性对比剂，可用来反映神经血管耦连时神经活动的血流动力学变化^[2,3,4]。脱氧血红蛋白相对浓度的降低引起磁化敏感效应的下降，这一过程使BOLD信号轻微上升，并通过高灵敏度T2^*成像技术获取，从而间接、非侵入性的反映了功能性的脑部活动^[5]。

2　临床应用

       脑肿瘤目前最有效的治疗手段为外科切除。最大程度切除肿瘤，并使脑功能区免受手术损害是外科手术治疗肿瘤的首要目的，而位于功能区的肿瘤常使邻近脑沟回受压移位或浸润肿瘤周边正常脑组织，还可造成功能区重塑或重组，此时仅仅基于经典解剖学标识定位脑功能区就变得不完全可靠了。由于BOLD-fMRI重点观察的即是脑皮层的功能变化，此时行BOLD-fMRI检查可准确定位皮质功能区，显示病灶与邻近功能区关系及功能区的变化情况，有助于制定手术计划，减少术后并发症。目前BOLD-fMRI在脑肿瘤诊治中的应用主要体现在三个方面：①肿瘤切除术前脑功能区定位；②术中与神经导航结合指导切除脑肿瘤；③术后疗效评价及预后监测。

2.1　术前脑功能区的定位

       由于手术需要尽可能保护脑功能区的完整性，因此在肿瘤手术过程中，正确辨认脑功能区至关重要。术前BOLD-fMRI不仅能够提供更完整的脑功能及解剖影像，更为重要的是可以参与改进手术计划，降低患者手术的痛苦。Petrella等^[6]利用BOLD-fMRI对脑肿瘤患者进行术前评估，使患者的治疗计划均不同程度得以改进，降低了手术风险性。目前，能够进行术前BOLD-fMRI定位的皮层功能区主要包括运动区、语言区；此外，记忆区及视觉区等的研究也取得了一定进展。

2.1.1　运动功能区定位

       目前临床普遍采用术中神经学及电生理学手段进行功能区定位，如躯体感觉诱发电位(somatosensory evoked potentials, SSEPs)、术中皮层电刺激（electrocortical stimulation, ECS）等，由于这些手段的直观性及准确性一直被作为辨认脑功能区的"金标准"，然而，由于皮层对于刺激的敏感性会受到麻醉深度和肿瘤占位效应的影响，刺激引发病理性后放电或癫痫可限制进一步刺激的进行，不能轻易确定白质损伤的程度^[7]，并且使手术野过大，手术时间延长，手术安全性降低，其弊端也相当明显。

       鉴于运动功能区在解剖结构上相对其他功能区位置相对固定^[8]，并且该功能区成像较易通过患者配合实现，因此该功能区最早成为研究热点。一般通过功能区对应器官进行一定的规律运动实现该运动区的激活（activation），如手指进行对指运动或握拳运动激活手部运动区，足部／腿部进行屈伸运动则激活足部／腿部运动区等。当肿瘤累及某个运动区并出现一定的临床症状，如肢体无力或麻痹等，进行常规磁共振成像仅能明确脑解剖结构的变化，此外，对于某些位于脑深部的功能区，如足部／腿部运动区来说，采用电生理学刺激定位困难更大^[9]，此时若采用BOLD-fMRI显示激活的功能区，在术前对该区是否受到肿瘤累及做出准确判断，并进一步制定治疗方案。Mueller、Yetkin等^{[10, 11]}对脑肿瘤手术的患者进行研究，将BOLD-fMRI功能区激活图与术中皮层电刺激结果进行对比发现，当肿瘤距离皮层感觉运动区1 cm内时，两种方法的一致性为67%，当距离扩大至2 cm内时，一致性则为100%，并且他们推断若肿瘤距离皮层感觉运动区边缘2 cm以上时，术后不会发生运动功能减退。段鸿洲等^[12]通过对比患者手术前后Karnofsky评分验证了BOLD-fMRI术前评价的重要意义以及对手术指导的积极作用。

2.1.2　语言功能区定位

       语言功能区在解剖位置上与运动区相比变异较大，仅依照常规形态学评价肿瘤的影响并不够准确，目前临床上评价语言功能的"金标准"为韦达测验（Wada test），但该方法同样具有创伤性而在临床应用上受到制约，因此进行BOLD-fMRI则显得更加必要。已有研究表明二者在判断语言优势方面具有良好的一致性^{[13, 14]}。对于语言功能区来说，尽管其可激活范围较广泛，但临床最为关心的则是语言产生和理解能力是否受肿瘤影响，如Wernicke区及Broca区等^[8]。语言区激活的方法或称为任务（task）种类较多，如听觉反应命名任务、句意理解任务及完成语句任务等，此外还有一类任务不需患者进行动作，即安静语言任务（silent language tasks），如听到词语后进行指定的联想，其优点是产生头动伪影较少，便于数据分析，但激活区域相对较小。无论采用何种方法，在得到语言区激活图像之后便能直观了解肿瘤对该区的影响情况。Kapsalakis等^[15]将一组功能区胶质瘤患者的BOLD-fMRI功能区激活图与术中皮层刺激结果进行对比，两种方法显示运动区及语言区的一致性均较高。季倩等^[16]对脑肿瘤患者行术前BOLD-fMRI语言区定位，证明该技术能有效提示功能区受肿瘤影响情况，从而改进患者的手术计划。Tomczak等^[17]对41名脑肿瘤患者进行术前BOLD-fMRI，评价其识别运动及语言皮层中枢的能力，并用于指导手术计划制定，术后患者皮层运动及语言功能区均得到很好保护，因此认为BOLD-fMRI有助于精确设计手术计划，并建议成为脑肿瘤患者术前的常规检查。

       这些研究均说明，术前行BOLD-fMRI检查可无创的显示肿瘤与邻近皮层功能区之间关系以及功能区受到的不良影响，有助于医师制定和改善手术计划，提高手术治愈率并改善预后。

2.2　与术中神经导航系统结合指导切除脑肿瘤

       神经导航（neuronavigation，NN）技术与术中磁共振成像(intraoperative MRI，iMRI)的出现使保护皮层功能与肿瘤切除最大化得以同时实现。神经导航技术对脑组织结构进行导航定位，如同给术者提供了大脑的"全球定位系统"；术中磁共振提供了精确的皮层功能区域图，并能及时更新脑组织结构的变化情况。将二者联合应用，使术者能够制定最佳的手术入路进行精准的病灶切除，同时避开重要皮层功能区，保护脑功能免于受损。

2.2.1　神经导航技术

       该技术又称影像导向外科技术，通常是将患者术前影像学资料与其术时的实际解剖通过高性能计算机紧密地连接起来，在神经导航序列影像和患者脑结构之间建立对应的动态关系，进行手术定位导航^[18]，它的三维空间定位和实时导航功能可以不断向术者反馈脑结构的动态变化信息，是定向技术、神经影像技术、微创手术及神经影像技术的有机结合。

       神经导航技术的优点很多，如制定最安全的术前方案，准确定位脑组织的解剖结构，实时显示手术入路及周围毗邻结构，显示病灶切除范围等。其精确度甚至可以达到毫米级^[7]。但若涉及到脑皮层功能区的定位，该技术的局限性也较为明显，如在肿瘤切除过程中因脑组织结构发生位置或体积上的变化，依据术前影像进行的脑结构定位会与实际位置发生偏移，即称之为脑漂移或影像漂移(brain shift)。因有脑漂移现象的存在，尤其是需要了解肿瘤残留情况时，利用术前磁共振影像进行相关已失去价值，此时神经导航定位的精度将大受影响^[19]，若术中能够通过BOLD-fMRI对脑皮层功能区进行定位，不但能够更新脑结构的解剖影像，更重要的是能够对脑皮层功能区进行重新评价，明确肿瘤残余情况，使术者明确手术范围，在操作过程中尽量避开重要脑区，避免脑功能的损伤，降低术后神经功能障碍发生率。Petrovich等^[20]研究认为，对于肿瘤位于中央沟附近的患者，BOLD-fMRI定位主要皮层运动区要比采用术中躯体感觉诱发电位(SSEPs)测量更加可靠。

2.2.2　术中磁共振成像

       iMRI技术起步相对较晚，它使神经外科医师在手术过程中不间断获取脑组织结构动态变化信息，因而近年来发展迅速。该技术最大的优点是弥补了以往神经导航系统使用术前影像无法解决脑漂移（brain shift）问题的不足。由于主动屏蔽超导磁体(active shielding superconducting magnets)的应用，不仅使手术能够在较高场强下进行，而且提高了解剖图像质量，更为重要的是允许多种脑功能成像，如BOLD-fMRI、DTI、MRS等参与到术中影像评估当中^[21,22,23]。

       根据磁场强度的不同可将iMRI分为两大类：一类为低场强，0.5 T以下，一类为高场强，1.5~3.0 T. BOLD-fMRI通常是在高场强MRI中进行的，正如前文所说，在克服了脑漂移产生的影响后，进行BOLD-fMRI检查能充分的明确皮层功能区的实际位置以及是否受到手术操作或残余肿瘤的影响（浸润或重塑等）。若想了解白质纤维束受影响情况，则可将DTI图像融合进iMRI中，使术中信息更为全面。吴劲松等^[24]将58名位于或临近运动中枢的脑肿瘤患者随机分成2组，其中实验组30名患者进行BOLD-fMRI导航，对照组28名进行常规导航，结果显示在肿瘤完全切除率、术后肢体恢复以及运动功能缺失状况方面，实验组均明显优于对照组。以上研究表明，应用BOLD-fMRI联合神经导航手术治疗脑肿瘤，在精确定位肿瘤位置、明确脑功能区受影响情况以及提高脑肿瘤全切率、改善术后生存质量上具有明显优势。但由于iMRI设备昂贵，与传统设备不易兼容等原因，目前临床实际工作中还未广泛应用。

2.3　术后－肿瘤疗效评价和预后监测

       肿瘤切除后行常规磁共振检查只能得到脑部结构的变化信息，并且由于组织出血、水肿等原因，判定肿瘤残留或复发情况较困难，术后行BOLD-fMRI检查则可弥补这一缺陷，它不仅可以明确同侧功能区变化及对侧功能区代偿情况，还可为以后功能区恢复情况提供客观评价，监测肿瘤复发对功能区的再影响。Xie等^[25]根据患者术前得到的运动皮层区激活图制定手术方案，最大程度地切除胶质瘤的同时避开脑功能区，术后患者的KPS评分均有明显的提高。但由于BOLD-fMRI不能显示神经元之间的纤维连接，皮层激活区与皮下神经通路之间的联系无法显示，肿瘤对神经纤维束的影响情况（如挤压、浸润、截断等）也不易观察，而DTI在这些方面优势较为明显，若将BOLD-fMRI与DTI技术联合应用进行优势互补，则可将二者的效用进一步提高。

3　BOLD-fMRI技术的优势与不足

       如前所述，BOLD-fMRI为临床提供了一种安全、无创且相对廉价的方法，对于神经外科医师了解肿瘤及脑功能信息，制定及完善治疗方案，降低手术风险，减少患者手术痛苦以及评价预后等方面均可起到非常重要的作用，可充分兼顾肿瘤切除和脑功能的保护。因此，该技术受重视程度与日俱增。然而，我们也应认识到BOLD-fMRI的不足之处，由于BOLD信号由三部分组成：真正的神经元活动，敏感性伪影以及神经血管解偶联效应^[5]，其中后两者都能产生非真实的信号，有可能对最终结果造成不良影响，此外在结果的可重复性方面还有待提高（如为确定皮层运动区时，采用不同的运动范式得到的皮层激活图范围不尽相同），这提示了在实际应用当中，联合应用多种磁共振功能成像技术（如DTI、PWI、MRS等），同时综合临床诊断才能使结论更加可靠。诊断技术的多元化、综合化是今后的趋势所在，这对提高脑肿瘤诊断正确率、制定个性化诊疗方案以及改善患者预后和生存质量都起着至关重要的作用。