乳腺癌是全球常见的癌症类型之一^[1]。研究表明MRI技术对乳腺癌的的诊断及评估具有重要作用。这种非侵入式的检查用于原发及复发性乳腺癌的准确诊断，尤其是当乳腺X线摄影及乳腺超声的检查结果不确定或者存在争议时^[2,3]。目前，MRI检出的多数恶性肿瘤直径小于10 mm^[4]，但常规方法鉴别其良恶性仍是个难题，研究出更先进的MRI技术用于观察乳腺病灶特征的替代方法是必不可少的^[5]。为此，笔者应用3.0 T磁共振拟采用DCE-MRI和DWI联合检查来研究小于10 mm直径的乳腺小肿块性病变，观察其对乳腺良恶性病变的诊断敏感性和特异性。

1　材料和方法

1.1　研究对象

       本研究从PACS系统中连续性回顾分析上海交通大学附属第一人民医院2010年10月至2011年12月期间乳腺MRI检查中包括DWI及DCE序列的病例。患者均为女性，年龄范围26~78岁，平均年龄48.3岁。轴向扫描中乳腺病灶长轴的最大长度为10 mm。研究MRI诊断结果中BI-RADS分类为3类（可能良性），4类（拟似恶性）以及5类（高度拟似恶性）的病灶，不包括6类（已经活检证实的恶性肿瘤）。均经病理学证实，并结合病理对病灶特征进行分析。纳入研究的患者不能有任何MRI检查禁忌症如植入磁性器件等，以及没有接受过任何新辅助化疗。此外，过去进行过组织活检但没有确切病理结果的患者也被排除在研究之外。对于造影剂是否安全还没有证实的如孕妇和哺乳期妇女以及严重肾功能衰竭的患者也是排除病例的一部分。此项研究共纳入62个病例共62个病灶。

1.2　MRI检查方案

       纳入研究的患者在GE Signa HDxt 3T MRI检查仪上采用专用四通道双侧乳房线圈进行检查。患者为俯卧位。MR检查序列包括横轴位T1W脂肪抑制序列（TR/TE 780 ms/10 ms；回波链长度3；FOV 30 cm；矩阵320×192，层厚5 mm，层距1 mm），横轴位快速反转恢复序列（STIR） T2W (TR/TE/TI 3 300 ms/35 ms/100 ms；回波链长度为12；FOV 30 cm；矩阵320×192，层厚5 mm；层距1.5 mm)。

       DCE-MRI检查使用VI B RANT成像；TR/TE=6.2 ms/3 ms，翻转角＝10°和FOV=36 cm，矩阵288×288，层厚2 mm，5个造影剂注射后时间采集点为90 s、180 s、270 s、360 s和450 s。20 s延迟后注入对比剂GD-DTPA (GE)，剂量为0.1 mmol/kg体重，经肘前静脉注入，注射速度2 ml/s，之后注入20 ml生理盐水冲洗。

       DWI使用扩散加权平面回波成像（EPI）序列，以及抑脂和并行成像（TR/TE 4 000~5 200 ms/66.5~79.5 ms）；4 NEX；矩阵128×128 ，FOV 36 cm；层厚5 mm，间距为1.5 mm；b值0和800 s/mm²。

1.3　MRI图像分析

       所获得的MR图像由三位具有乳腺MRI工作经验的放射科医师进行评估。评估之前三位医生都被隐瞒病理学结果。评价结果采用一致意见，当意见不一致时，共同观察分析后达成一致或采纳多数意见。在分析DWI成像之前，每个病灶都在DCE-MRI上被定位，并且使用后处理工作站（ADW 4.3）中软件Functool在给定的时间空间点将信号强度变化高亮标出，从而选择感兴趣区域（ROI），以生成一个动态曲线（时间信号强度曲线）。一个最小范围的覆盖了DCE-MRI中最高信号强度的圆形感兴趣区域（ROI）被选中，并生成一个动态曲线。然后对比分析DWI序列和动态增强序列上可观察到的每个高信号区。ADC伪彩图反映ADC值的分布情况。ROI被放置在DWI上显示为高信号区域的位置。伪彩图分布于蓝色到红色之间，蓝色代表低速水扩散区，红色代表高速水扩散区。相同的ROI区也被放置在对侧正常乳腺组织，以及病变同侧乳房中远离病变组织的区域以作为对比。某些情况下两者结合使用。ROI区面积介于3~7 mm³。在病灶不均匀的情况下，使用形态学图像作为参考，囊性或坏死区被排除在外，以避免错误的ADC值的测量。乳腺病变及正常实质组织的ADC值使用下列公式计算（可以通过后处理工作站直接获得）：

       ADC= (InSo-lnS)/b

       上式中，So是当b=0时测得的信号强度，S是b=800时测得的信号强度。

       DCE-MRI中，根据强化高峰后延迟情况将时间-信号强度曲线模式分为3种类型^[6]：

       1型：信号强度随时间延长逐渐增加（渐进强化）。相对于强化峰值在注药前3 min内信号强度增加量超过10%（持续型）。

       2型：注药前3 min信号强度达到最高峰，然后呈一条平线（平台型）。

       3型：注药前3 min信号强度达到最高峰，然后迅速下降（流出型）。

       相应MR图像及测量分析参见图1,图2,图3。

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图1  55岁女性，左乳典型导管上皮增生，结合动力学曲线和ADC呈阴性表现，正确地判断为良性。1A、1B：DWI(ADC值1.97×10^-3 mm²/s)和ADC伪彩图，左乳肿块扩散受限不显著。1C、1D：横轴位MR动态增强显示左乳均匀强化边缘光滑的肿块，时间信号强度曲线呈I型。
图2  75岁女性，左乳导管内癌1级。2A、2B：DWI显示左乳高信号区(ADC值0.779×10^-3 mm²/s)和ADC伪彩图为蓝色，提示病变扩散受限。2C、2D：横轴位MR动态增强显示左乳病变呈圆形肿块，时间信号强度曲线呈II型。
图3  48岁女性，右乳浸润性导管癌，结合动力学曲线和ADC呈阳性表现，正确地判断为恶性。3A、3B：DWI (ADC值0.897×10^-3 mm²/s)和ADC伪彩图，显示左乳高信号扩散受限区。3C、3D：横轴位MR动态增强显示左乳病变呈圆形肿块，时间信号强度曲线呈II型
Fig. 1  Case of typical ductal hyperplasia in a 55 year-old woman. The mass of left breast was correctly classified as benign according to combined imaging protocol because both kinetic analysis and ADC were negative. 1A and 1B: DWI reveals a region of high signal intensity and ADC map orange colour (ADC=1.97×10^-3 mm²/s) within the mass. 1C and 1D: Axial dynamic MRI showing a round smoothly marginated lesion with homogeneous enhancement in the left breast. Time-signal intensity curve shows a Type 1 curve (persistent pattern).
Fig. 2  Case of low-grade DCIS in a 75 year-old woman. 2A and 2B: DWI reveals a region of high signal intensity and ADC map blue colour in the left breast (ADC=0.779×10^-3 mm²/s) within the mass. 2C and 2D: Axial dynamic MRI showing lesion with round mass morphology in the left breast. Time-signal intensity curve shows a Type 2 curve (plateau pattern).
Fig. 3  Case of invasive ductal carcinoma in a 48 year-old woman. The mass of right breast was correctly classified as malignant according to combined imaging protocol because both kinetic analysis and ADC were positive. 3A and 3B: DWI reveals a region of high signal intensity and ADC map green colour (ADC=0.897×10^-3 mm²/s) within the mass. 3C and 3D: Axial dynamic MRI showing round lesion in the right breast with slightly spiculated margins and mass shows slightly heterogeneous enhancement. Time-signal intensity curve shows a Type 3 curve (washout pattern).

1.4　统计学分析

       使用MATLAB 7.8.0 (R2009a)软件进行统计学分析。良恶性乳腺病变的ADC值之间的比较用Mann-Whitney检验（非正态分布）。利用受试者工作特性曲线（ROC）分析得出良恶性病变ADC值的分界值。乳腺病变的ADC值等于或小于给定的分界值考虑为恶性，ADC值超过给定的分界值考虑为良性。ADC和动力学曲线类型之间进行Mann-Whitney检验和相关性检验，提示差异具有统计学意义。单独及结合起来计算了DWI和DCE-MRI的敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)、阴性预测值（NPV）和准确性。

2　结果

2.1　病理组织学分析

       62个病例中恶性肿瘤为33例（53.2%）：21例浸润性导管癌（IDCS），7例导管原位癌（DCIS），3例浸润性小叶癌（ILCs），低分化癌和腺样囊性癌各1例。62个病例中良性病变为29例(46.8%)：9例纤维腺瘤，7例纤维囊性改变，1例典型导管上皮增生，1例非典型导管上皮增生，2例导管内乳头状瘤，2例局限纤维化，2例管状腺瘤，1例分叶状肿瘤，1例放射状瘢痕，1例血管瘤，1例汗腺样化生，1例慢性脓肿。良性病变的大小范围约4.0~10.0 mm （平均约7.99±1.90 mm），恶性病变的范围约5.0~10.0 mm（平均约8.63±1.64 mm）。

2.2　ADC值测量和定位

       本研究对62例目标病变的ADC值分别进行了定位和测量。33例恶性病变的ADC值平均为(0.94±0.25)×10^-3 mm²/s[范围（0.20~1.43）×10^-3 mm²/s) ，29例良性病变的ADC值平均为(1.40±0.35)×10^-3 mm²/s [范围（0.590~1.980）×10^-3 mm²/s]。如图4所示，恶性病变ADC值明显低于良性病变的ADC值(P =0.01325)。

       ROC分析是为了得到良恶性病变的ADC值的诊断界限点。乳腺病变的ADC值等于或小于给定的界限值考虑为恶性，ADC值大于界限值考虑为良性病变。曲线下面积表示将病灶正确归类为良性或恶性的可能性。图5为ADC值的ROC曲线。

       ROC分析显示（图6），曲线下面积为0.791，ADC值临床界限值是1.11×10^-3 mm²/s。此ADC界值下，DWI诊断的敏感性为78.8%，特异性为75.9%，阳性预测值为78.8%，阴性预测值为75.9%，准确性为77.4%。

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图4  平均ADC箱式图（良性／恶性）。
图5  平均ADC值的ROC曲线。
图6  ADC值的ROC曲线
Fig. 4  Box plot for mean ADC (Benign/Malignant).
Fig. 5  ROC curve for Mean ADC.
Fig. 6  ROC curve for ADC values.

2.3　动力学分析

       分析动力学曲线（时间信号强度曲线）发现：I型曲线中18.5％的病灶为恶性，II型曲线中81.8％为恶性，III型曲线中83.3％为恶性。

       结果表明，恶性病变常表现为II型和III型曲线。因此，DCE-MRI检查的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确性分别为84.8%、75.9%、80%、82％和81%。

       依据DWI获得的ADC值和DCE-MRI获得的时间信号强度曲线类型联合诊断乳腺恶性病变的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确性，分别为100.0%、75.9%、82.5%、100.0％和88.7%。DCE-MRI和DWI联合诊断的结果为真阳性33例及真阴性22例。

       ADC值和动力学曲线类型之间的比较运用Mann-Whitney检验，P<0.001，差异具有统计学意义。

       ADC值和动力学曲线类型之间进行相关性分析，P<0.05，二者具有显著相关性。

3　讨论

       传统乳腺MRI的评估依赖于病变的形态学和增强动力学的研究。这种研究方式揭示了肿瘤物理学特性、血管分布以及血管通透性。传统的MRI检查方法对于乳腺病灶具有高度敏感性，但特异性却一般，一个Meta分析报告称考虑到MR增强模式和病变的形态学变化，乳腺MRI在乳腺病变检测方面具有90％的敏感性和72％的特异性^[7]。笔者对DCE-MRI和DWI进行联合运用，目的在于评估对乳腺肿块性良恶性病变的鉴别价值。

       鉴于MRI检出的多数恶性肿瘤直径小于10 mm^[4]，所以，笔者把研究重点放到对小肿块性病变的观察。病变太小，对于确定强化病灶，测量动力学曲线，并利用信噪比较低的DWI测量ADC值来说，均有一定难度。因此，笔者特别强调方法。在分析DWI成像之前，每个病灶都在DCE-MRI上利用软件(Functool)在给定的时间空间点将信号强度变化高亮标出，选择感兴趣区域（ROI），以生成一个时间信号强度曲线。然后对比分析DWI序列和动态增强序列上可观察到的每个高信号区，进行ADC值测量。

       DWI反映了如灌注和扩散等组织特性，这种特性受细胞结构、水肿、纤维化和组织坏死等^[8,9]的影响。已有研究证明，DWI在良恶性乳腺肿瘤的鉴别方面具有重要意义^[8,10,11]。笔者的研究同样也证实恶性病变的ADC值比良性病变显著降低。研究得出良恶性病变之间的ADC临界值为1.11×10^-3 mm²/s，敏感性为78.8%，特异性为75.9%。

       有些病变并不符合这种ADC值的规律。观察发现21例浸润性导管癌中的3例以及3例浸润性小叶癌的ADC值表现为高扩散性。这可能是由于这些肿瘤中可导致浸润性导管癌扩散增强的细胞数或肿瘤坏死较少^[8,10]。其它需要考虑的可以影响ADC值的因素是肿瘤微环境的空间异质性和特殊肿瘤的各种亚型。

       良性病变中，2例纤维囊性改变及慢性脓肿病灶表现为扩散受限。以往研究报告称DCE-MRI较难诊断纤维囊性改变是由于ADC值较低，这些研究认为病变的致密纤维化和硬化的性质，再加上高细胞密度和炎症可能会导致扩散受限，因而ADC值较^[8,11]低。慢性脓肿可能是由于脓肿的炎症反应导致较低的ADC值。

       乳腺病变的强化程度可以通过评估增强动力学曲线定性说明，这个曲线描绘了在注射造影后乳腺实质信号强度随着时间的变化情况。这些曲线可以显示增强的初始斜率，从基线值到高峰，以及随后的趋势。三种增强模式可以根据时间-信号强度曲线的类型分为I型、II型和III型曲线。

       本研究发现，病变表现为I型曲线中的18%、II型曲线中的82％以及III型曲线中的83％左右的证实为恶性。I型强化模式通常为良性病变（83%良性，9％恶性）^[12]。I型曲线诊断良性病变的敏感性约为52%，特异性为71%^[13]。然而，一个多中心研究发现，45％表现为I型曲线的病变后来被证实为恶性^[14]。本研究I型曲线中恶性病例比例较大可能是由于笔者的研究样本量偏小。II型动力学曲线诊断恶性病变的敏感性为42.6%，特异性为75%^[13]。III型动力学曲线很少为良性病变（诊断恶性病变的敏感性20.5%，特异性90.4%）^[13]。Schnall等人^[14]的研究表明76％表现为III型动力学曲线的病变为恶性。同以往研究结果相似^[15]，本研究也发现II型和III型曲线更应该考虑为恶性指征。

       优势及不足。回顾性研究的设计使得分析已收集的数据较为便利，从而使得本研究可以按照时间模式管理。此外，使用了高场强3.0 T磁共振成像扫描仪分析长轴直径小于10 mm的小肿块。3.0 T MRI仪器扫描时将b值定为50和850 s/mm²时可以获得最佳的ADC值和最优的DWI的成像质量，这为良恶性病变的鉴别提供了一个高精确度。因此，本研究使用b值为0和800 s/mm²是非常合理的。选择不同大小ROI时ADC值之间具有显著性差异(P<0.05)。因此本研究在MRI序列中覆盖信号强度最高的区域里尽量使用最小ROI。但是样本量过小使得本研究结果的适应性受限。同时，在覆盖信号强度最高的区域里选择ROI位置时的任意性会导致在计算ADC值时出现观察者内部及之前的偏倚。由于计算ADC值和定位ROI是在所得到的最好的实际横轴位图像上进行的，笔者期待着以后可以在三个正交平面上观察病灶。今后研究大样本DCE-MRI及DWI检查对较小乳腺肿块的诊断价值还是很有必要的。